Terapia konwencjonalna i biologiczna

Z powodu braku leczenia przyczynowego, leczenie NChZJ stanowi duŜe wyzwanie dla współczesnej medycyny. Leczenie chorób zapalnych jelit ma na celu szybkie opanowanie aktywnego procesu zapalnego i przez to indukcję remisji choroby, a następnie jak najdłuŜsze jej podtrzymanie. Jednocześnie zapobiega się wystąpieniom powikłań oraz utrzymanie jak najlepszej jakości Ŝycia pacjentów.

Do leków podstawowych stosowanych w WZJG oraz ChLC naleŜą (10, 18, 20): • pochodne kwasu 5-aminosalicylowego (5-ASA): sulfasalazyna, mesalazyna, • glikokortykosteroidy: budezonid, hydrokortyzon, metyloprednizolon

• leki immunosupresyjne: azatiopryna (AZA), 6-merkaptopuryna (6MP), metotreksat (MTX),

• antybiotyki i chemioterapeutyki,

• leki biologiczne (zarejestrowane w Polsce): infliksimab (IFX), adalimumab (ADA). Sposób zachowawczego leczenia WZJG uzaleŜniony jest od rozległości i cięŜkości przebiegu. Pacjentom z lekkim rzutem WZJG i zmianami ograniczonymi do dystalnego odcinka jelita grubego nie zaleca się ograniczeń w normalnym trybie Ŝycia. W takich

przypadkach stosuje się aminosalicylany podawane doustnie oraz doodbytniczo.

W przypadku WZJG ze średniocięŜkim i cięŜkim rzutem pacjenci wymagają leczenia szpitalnego. Przy utrzymujących się objawach choroby o średniej aktywności zalecane jest włączenie systemowo GKS oraz analogów puryn.

W przypadku braku efektu terapeutycznego leczenia immunosupresyjnego moŜna stosować leczenie biologiczne (28).

Podstawą leczenia cięŜkiego rzutu WZJG jest intensywne leczenie zachowawcze obejmujące uzupełnienie niedoborów oraz stosowanie glikokortyosteroidów i antybiotyków o szerokim spektrum działania.

U niektórych chorych, zwłaszcza znacznie wyniszczonych, istnieją wskazania do Ŝywienia pozajelitowego.

Ustalenie dokładnych wytycznych leczenia ChLC jest trudne ze względu na róŜnorodne postacie kliniczne choroby. Na kompleksowe postępowanie zachowawcze składają się: uzupełnianie niedoborów, właściwe odŜywianie oraz leczenie przeciwzapalne, immunosupresyjne, biologiczne i objawowe.

Leczenie biologiczne to zastosowanie substancji lub cząsteczek, które: • mają własne zastosowanie przeciwzapalne

• neutralizują mediatory stanu zapalnego.

Leki otrzymywane z Ŝywego materiału ludzkiego, roślinnego, zwierzęcego lub mikroorganizmów oddziałują ze specyficznymi częściami układu immunologicznego i są stosowane do leczenia i zapobiegania chorobom zapalnym, indukowanym przez układ immunologiczny. Synonimy to preparaty biologiczne lub leki modyfikujące odpowiedź biologiczną.

Intensywne badania przyniosły w ostatnich latach przełom w terapii NChZJ, a w szczególności przypadków trudnych i opornych na leczenie klasyczne. Rozwój technik immunogenetycznych pozwolił zidentyfikować czynniki odpowiedzialne za przewlekły proces zapalny, a takŜe umoŜliwił poznanie mechanizmów decydujących o jego błędnej regulacji.

Dotychczas najlepiej zbadanym lekiem biologicznym jest infliksimab – chimeryczno ludzko-mysie przeciwciało monoklonalne przeciwko rozpuszczalnemu i błonowemu TNF-α. W ostatnim czasie potwierdzono skuteczność leczenia biologicznego infliksimabem (IFX) w przypadku braku odpowiedzi na leczenie glikortykosteroidami i lekami immunosupresyjnymi (10, 28). Prawdopodobnie kompleks infliksimab-TNF-α powoduje apoptozę komórek zapalnych w błonie śluzowej poprzez aktywację układu dopełniacza.

W trakcie terapii infliksimabem dochodzi do szybkiej redukcji objawów i pozwala to na zaprzestanie steroidoterapii. Leczenie ChLC infliksimabem skutkuje szybkim gojeniem się przetok okołoodbytniczych (35, 36). Uzyskano równieŜ dobre efekty terapeutyczne w leczeniu tym lekiem cięŜkich rzutów WZJG opornych na leczenie standardowe (37).

Niestety, około 20-30% chorych nie odpowiada pozytywnie na leczenie infliksimabem (38, 39). Z uwagi na bezpieczeństwo terapii anty TNF-α, która nadal budzi pewne wątpliwości, losy pacjentów leczonych infliksimabem śledzi rejestr TREAT (40).

Obecnie obowiązuje leczenie farmakologiczne NChZJ według schematu „step-up” tzn.:

• rozpoczęcie terapii od leku „najłagodniejszego”,

• leczenie coraz bardziej agresywne u osób nie odpowiadających na leczenie,

• stopniowe zwiększanie dawek do poziomu limitowanego wystąpieniem działań niepoŜądanych.

Coraz jednak częściej pojawiają się doniesienia o skuteczności i celowości leczenia w trybie „top-down”, tj. wczesne wdraŜanie leczenia agresywnego z uŜyciem leków biologicznych.

WdraŜając terapię biologiczną naleŜy uwzględnić przeciwwskazania do leczenia biologicznego. Leków biologicznych nie naleŜy podawać pacjentom (50):

• u których moŜe wystąpić nadwraŜliwość – uczulenie na leki (adalimumab, infliksimab) lub któregokolwiek ze składników preparatu,

• z gruźlicą i/lub innymi cięŜkimi zakaŜeniami, • z umiarkowaną lub cięŜką niewydolnością serca, • z zapaleniem nerwu wzrokowego,

• ze zdiagnozowanym stwardnieniem rozsianym, • z przebytymi chłoniakami.

Infliksimab Adalimumab lub

Ryc. 2 Indukcja remisji ChLC: „step-up” (59)

brak poprawy lub nietolerancja

metotreksat

brak poprawy lub nietolerancja

azatiopryna lub 6-merkaptopuryna

brak poprawy lub nietolerancja

steroidoterapia systemowa (doustna lub doŜylna)

brak poprawy lub nietolerancja

Budezonid (steroid o działaniu miejscowym; sulfalazyna

Ryc. 3 Leczenie WZJG – rzut łagodny i umiarkowany (59)

Ryc. 4 Leczenie WZJG – rzut cięŜki (59) Rzut łagodny

sulfalazyna: miejscowo i ogólnie

Rzut umiarkowany sulfalazyna ogólnie

mesalazyna ogólnie i miejscowo

Brak poprawy/ nietolerancja

Sterodioterapia systemowa: prednisolon

remisja

Leki podtrzymujące – sulfalazyna lub mesalazyna

Rzut cięŜki - metyloprednizolon

Brak poprawy/ nietolerancja

cyklosporyna infliksimab

Brak poprawy/ nietolerancja

Ryc. 5 Steroidoterapia systemowa (59)

Młodym męŜczyznom planującym potomstwo zaleca się stosowanie raczej preparatów mesalazyny ze względu na odwracalne upośledzenie ruchomości plemników po sulfasalazynie, co wiąŜe się ze zmniejszeniem płodności (66).

NChZJ u kobiet w ciąŜy stanowią istotny problem kliniczny. Podstawową zasadą farmakoterapii NChZJ w ciąŜy jest bezwzględna konieczność utrzymania leczenia podtrzymującego remisję, poniewaŜ kaŜde zaostrzenie choroby wiąŜe się z duŜo większym ryzykiem dla przebiegu ciąŜy niŜ farmakoterapia (61). Większość leków stosowanych w terapii NChZJ uwaŜana jest za bezpieczną w okresie ciąŜy.

Aktualny stan wiedzy rozwiewa obawy wynikające ze stosowania leków biologicznych (infliksimab, adalimumab) podczas ciąŜy, mimo ograniczonych danych. NaleŜy jednak sądzić, Ŝe leki biologiczne nie prezentują działania teratogennego i nie zwiększają ryzyka poronień oraz martwych płodów (63).

Terapia biologiczna zajmuje aktualnie istotne miejsce w algorytmach leczenia NChZJ, jednakŜe jej powszechne zastosowanie jest ograniczone przez:

• konieczność podawania pozajelitowego, • względy ekonomiczne,

• wysoką immunogenność preparatów.

Niezadowalające efekty terapii konwencjonalnej prowadzą do zintensyfikowania badań nad alternatywnymi metodami leczenia NChZJ, gdzie pierwszoplanowa rolę nadal odgrywa poszukiwanie leczenia przyczynowego.

Steroidooporność steroidozaleŜność Leczenie immunosupresyjne Azatiopryna/ 6 merkaptopuryna Brak poprawy/nietolerancja infliksimab