Czwartorzędowe sole amoniowe, ze względu na swoje ciekawe i użyteczne właściwości, mają bardzo szerokie zastosowanie. Niektóre czwartorzędowe sole amoniowe, szczególnie te o dłuższych łańcuchach, np. chlorek cetalkonium (83, Rysunek 56) wykazują działanie przeciwbakteryjne.210 Wykorzystywane są one jako środki odkażające i antyseptyczne w preparatach do dezynfekcji. Niektóre z nich mają również działanie przeciwgrzybiczne i przeciwwirusowe, gdyż mogą one niszczyć błonę komórkową lub otoczkę wirusową.211
Ze względu na obecność w strukturze atomu azotu o ładunku dodatnim, czwartorzędowe sole amoniowe są skutecznymi środkami antyelektrostatycznymi i wykorzystywane są w przemyśle włókienniczym. Znalazły one głównie zastosowanie
76
w produktach do zmiękczania tkanin. Związki te stanowią czwartorzędowe sole amoniowe, do których poprzez wiązania estrowe przyłączone są kwasy tłuszczowe. Należą one do większej grupy związków, zwanej surfaktantami. Ulegają one degradacji w wyniku reakcji hydrolizy.212 Dzięki swoim właściwościom bakteriostatycznym, związki te znalazły również zastosowanie w przemyśle kosmetycznym. Po raz pierwszy firma Henkel213
zastosowała, jako dodatki w szamponach i odżywkach do włosów, czwartorzędowe sole amoniowe takie jak np. chlorek cetylotrimetyloamoniowy (84, Rysunek 56) czy chlorek 2-hydroksyetylo-(2-hydroksyheksadecylo)-dimetyloamoniowy (85, Rysunek 56).
Rysunek 56. Przykłady czwartorzędowych soli amoniowych posiadających zastosowanie w przemyśle kosmetycznym.
W syntezie organicznej czwartorzędowe sole amoniowe mają duże znaczenie. Stosowane są one głównie jako katalizatory przeniesienia międzyfazowego (PTC), które umożliwiają zajście i przyspieszają reakcje prowadzone na granicy faz. Dodatek soli amoniowych w reakcji prowadzonej w układach wodno-organicznych powoduje transport reagentów z jednej fazy do drugiej, prowadząc do wytworzenia produktu reakcji. Stosowanie czwartorzędowych soli amoniowych jako katalizatorów przeniesienia międzyfazowego jest ograniczone warunkami reakcji, gdyż mogą one ulegać degradacji oraz reakcjom eliminacji w silnie zasadowych warunkach, nawet w temperaturze poniżej 70 °C.214
Czwartorzędowe sole amoniowe są wykorzystywane również w syntezie organicznej jako medium reakcyjne. Stopiona sól amoniowa zapewnia całkowicie zjonizowane środowisko reakcyjne, relatywnie wolne od jonów solwatujących i asocjujących, które przy zastosowaniu innego rozpuszczalnika mogłyby wpływać na szybkość reakcji.214 Dodatkowo niewątpliwą zaletą jest proces oczyszczania i rozdziału niejonowego produktu organicznego od jonowego medium reakcyjnego, który jest niezwykle łatwy.
77
Najciekawszym zastosowaniem czwartorzędowych soli amoniowych są ciecze jonowe, których presuksorem były właśnie czwartorzędowe halogenki amoniowe. Ciecze jonowe (ang. Ionic Liquids, ILs) definiuje się jako związki chemiczne o jonowej budowie, charakteryzujące się temperaturą topnienia poniżej 100 °C.215 Ta specyficzna właściwość cieczy jonowych wynika najczęściej z różnicy rozmiarów między rozbudowanym kationem organicznym, o asymetrycznej strukturze, a niewielkim anionem nieorganicznym bądź organicznym. Właściwość ta utrudnia znacząco tworzenie jednorodnej sieci krystalicznej, co w znaczący sposób obniża temperaturę krzepnięcia związków.216,217 Ciecze jonowe wpisują się w trend „green chemistry”, stosuje się je jako bezpieczniejsze rozpuszczalniki, pozwalają na efektywne wykorzystanie energii oraz stosowane są w reakcjach katalitycznych. Wraz z budową jonową tych związków wiąże się szereg unikatowych właściwości. Do głównych zalet zalicza się między innymi niemalże niemierzalną prężność par, co korzystnie wpływa na bezpieczeństwo przy stosowaniu ich jako rozpuszczalników i eliminuje ich emisję do środowiska.218 Związki te charakteryzują się niską palnością i stosunkowo wysoką stabilnością termiczną.219 Są one dobrymi przewodnikami prądu i znalazły zastosowanie jako elektrolity (86, Rysunek 57).220 Ciecze jonowe znalazły zastosowanie w przetwórstwie biomasy, ze względu na zdolności rozpuszczania biopolimerów, m.in. celulozy (87, Rysunek 57).221 ILs ze względu na zaskakujące właściwości użytkowe stosowane są również jako utrwalacze tkanek miękkich222, detergenty pokarmowe223 czy przyspieszacze wulkanizacji (88, Rysunek 57)224. Ciecze jonowe były również badane pod kątem właściwości ochronnych, znalazły zastosowanie jako efektywne środki ochrony drewna (89, Rysunek 57).225 Doskonale zatem widać, że związki te mają szeroki wachlarz zastosowań, który jest stale powiększany.
Rysunek 57. Przykłady cieczy jonowych znajdujących zastosowanie jako przewodniki prądu (86), w przetwórstwie biomasy (87), przyspieszacze wulkanizacji (88) oraz jako środki ochrony drewna (89).
78
VII Wyniki i dyskusja
W niniejszej pracy przedstawione zostały ścieżki syntetyczne prowadzące do otrzymania nowych pochodnych 14- i 15-członowych antybiotyków makrolidowych o przebudowanych ramionach sacharydowych. Dla 50 nowych otrzymanych związków wykonane zostały testy aktywności przeciwbakteryjnej oraz przeprowadzona została analiza SAR. W rozprawie tej omówione zostały również reakcje prowadzące do utworzenia innowacyjnej, nietypowej, ketolidowej platformy, przygotowanej pod dalsze przekształcenia chemiczne. Przybliżone zostały również metody syntezy trzech nowych hybrydowych połączeń, zsyntezowanych w wyniku połączenia modyfikowanych antybiotyków makrolidowych wraz z podstawioną, wykazującą przeciwnowotworowe właściwości, kolchiceiną.
Wszystkie nowe otrzymane produkty zostały scharakteryzowane spektroskopowo. Przypisanie sygnałów protonowych i węglowych, zarówno wyjściowego antybiotyku, jak również nowo otrzymanych pochodnych, zostało wykonane w oparciu o szczegółową analizę widm dwuwymiarowych 1H-1H COSY, 1H-13C HSQC, 1H-13C HMBC oraz 1H-1H NOESY. W Tabelach 3 – 12 zostały przedstawione przesunięcia chemiczne 1H oraz 13C dla AZM, AZM-OH oraz AZM-1 – AZM-44.226 W Tabelach 13 – 16 zostały przedstawione przesunięcia chemiczne 1H i 13C dla CLA, CLA-1 – CLA-6226 oraz dla CLA-7 – CLA-14228. W Tabelach 17 i 18 przedstawiono natomiast przesunięcia chemiczne dla kolchiceinowego substratu COL, COL-1 i COL-2 oraz związków hybrydowych AZM-1-COL-1, AZM-1-COL-2 i CLA-12-COL2.227 Ze względu na dużą liczbę danych tabele zostały zamieszczone odpowiednio na stronach: Tabele 3 – 12 - strony 227 – 260; Tabele 13 – 16 - strony 261 – 275; Tabele 17 i 18 - strony 276 – 281. Wszystkie wzory nowych pochodnych, wraz ze wzorami podstawowych antybiotyków, zostały zamieszczone na ostatnich stronach niniejszej rozprawy doktorskiej oraz w załącznikach nr 1 – 3.
Synteza i analiza strukturalna wraz z wynikami aktywności przeciwbakteryjnej oraz ustaleniem modelu dokowania pochodnych w tunelu rybosomalnym, dla związków AZM-1 – AZM-44 oraz CLA-AZM-1 – CLA-6 zostały opublikowane w czasopiśmie ChemMedChem w artykule „Synthesis and Antibacterial Activity of New N-Alkylammonium and Carbonate-Triazole Derivatives within Desosamine of 14- and 15-Membered Lactone Macrolides”.226
79
referencyjnych: erytromycyny, azytromycyny i spiramycyny, oraz struktury tych antybiotyków, wraz z określoną ich konformacją i wewnątrzcząsteczkowymi oddziaływaniami, opublikowane zostały w czasopiśmie European Journal of Medicinal Chemistry w artykule „14- and 15-membered Lactone Macrolides and their Analogues and Hybrids: Structure, Molecular Mechanism of Action and Biological Activity”.94 Publikacja opisująca syntezę i strukturę hybrydowych połączeń 14- i 15- członowych modyfikowanych antybiotyków z kolchiceiny, pod tytułem „Regioselective Functionalization of Colchiceine Tropolone Ring enabling for Production of New Conjugates with Biological Relevant Molecules”, jest obecnie w trakcie recenzji.227
Natomiast publikacja opisująca przekształcenia klarytromycyny i wytworzenie nietypowej platformy do dalszych przekształceń, jest aktualnie w trakcie przygotowania.228
80