Zdjęcia krawędzi powleczonej MT2.5 wykonane pod mikroskopem: SEM (a) oraz

Tabela 30. Porównanie wyników pomiaru grubości filmu na minitabletkach MT2.5 i MT2.0 oraz na peletkach P0.7

Urządzenie

Grubość filmu [µm]

MT2.5 MT2.0 P0.7

powierzchnia

górna/dolna krawędzie powierzchnia

Camsizer XT 143,9±1 99,1±1,1 165,3±0,9 128,6±4,7 85,6±0,5

Leica software QWin 153,2±7,7 133,7±18 169,4±13,1 136,9±15 83,3±12,1

Phenom G2 pro 169,8±9,8 133,1±16,7 167,8±12,2 132,6±6,5 89,2±11,1

OPTA-TECH X2000 168,0±12,2 131,0±8,0 162,0±7,0 130,0±5,5 86,0±8,2

108 Zdjęcia wykonane przy zastosowaniu dwóch różnych mikroskopów potwierdziły wyniki analizy grubości filmu otrzymane przy użyciu programu Leica QWin. Porównując pomiary wykonane przy zastosowaniu aparatu Camsizer XT oraz mikroskopów, najbardziej widoczna jest różnica pomiędzy wynikami grubości filmu na krawędziach MT2.5 (niemal 25%).

Tabela 31 zawiera wyniki analizy wariancji. Wykazano, że dla rdzeni MT2.0 oraz P0.7 brak jest istotnych statystycznie różnic w zależności od wykorzystanej metody pomiaru grubości filmu, w przeciwieństwie do MT2.5, gdzie różnice były statystycznie istotne.

Tabela 31. Analiza wariancji dla wykonanych pomiarów grubości filmu

Grubość filmu SS MS F p

MT2.5 powierzchnia górna/dolna 2725,1 908,4 20,6 0,000003

MT2.5 krawędzie 4897,2 1632,4 15,1 0,000023

MT2.0 powierzchnia górna/dolna 206,6 68,9 3,0 0,054

MT2.0 krawędzie 223,6 74,5 1,6 0,223

P0.7 powierzchnia 129,1 43,0 1,2 0,335

SS – suma kwadratów; MS – średnie kwadraty; F – współczynnik Fishera; p – prawdopodobieństwo

Analiza nieparametryczna Kruskal-Wallis z testem post-hoc RIR-Turkey wykazała, że pomiary grubości filmu na MT2.5 wykonane przy użyciu Camsizer XT były różne od otrzymanych przy pomocy:

programu Leica QWin (p=0,011), mikroskopu Phenom G2 pro (p=0,014) i mikroskopu stereoskopowego (p=0,0449).

7.4. Jednolitość grubości - analiza spektrofotometryczna

Minitabletki powlekano w aparacie GPCG1 przy zastosowaniu dwóch różnych dystrybutorów powietrza: klasycznego (CW) oraz wirowego (SW) opisanych w części III.9.4. Aparat GPCG1 (Glatt).

Obecność tartrazyny w hypromelozowej otoczce minitabletek powlekanych w aparacie GPCG1 badano spektrofotometrycznie. Opis wykorzystanej metody znajduje się w części III.11.4.4. Analiza spektrofotometryczna. Znając gęstość polimeru (1,27 g/cm³) i powierzchnię minitabletek (Tabela 11), na podstawie zawartości barwnika w utworzonym filmie, określono średnią grubość otoczki na każdej ze 100 minitabletek oraz obliczono współczynnik zmienności CV(mc). Wyniki zawiera Tabela 32.

109 Tabela 32. Wyniki pomiaru metodą spektrofotometryczną grubości filmu minitabletek powlekanych

przy użyciu dystrybutorów CW i SW (PPW 7,2 m/s lub 8,6 m/s)

Powyższe wyniki przedstawiają wpływ zastosowanego podczas powlekania dystrybutora (SW lub CW) oraz dwóch prędkości powietrza wlotowego (7,2 lub 8,6 m/s) na jednolitość otrzymanej otoczki. Dzięki analizie spektrofotometrycznej możliwe było określenie średniej grubości filmu powleczonych minitabletek, która we wszystkich seriach wynosiła ok. 20 µm (17,9 µm - 21,9 µm), co zostało również potwierdzone analizą mikroskopową (Rycina 61). Współczynnik zmienności powleczonych rdzeni wynosił od 3% do 19%. Najniższe wartości CV(mc) stwierdzono po powlekaniu MT2.5 z dystrybutorem SW, natomiast najwyższe dla MT3.0 powlekanych w CW przy PPW 7,2 m/s.

Warto zauważyć, że powlekanie minitabletek (bez względu na ich wielkość) z zastosowaniem dystrybutora SW pozwoliło na uzyskanie otoczki o najniższych współczynnikach zmienności, w porównaniu z CW. Niższe prędkości powietrza wlotowego, testowane przy użyciu dystrybutora CW powodowały wysoką zmienność grubości filmu. Dodatkowo, w ostatniej kolumnie przedstawiono przewidywane wartości CV(mc)T=2.0 powlekania MT2.5 oraz MT3.0, zakładając zgodnie z równaniem (21), że czas powlekania byłby taki sam, jak w przypadku MT2.0. Współczynnik zmienności zmniejszył się proporcjonalnie do 1/T0,5.

110 Rycina 61. Zdjęcie mikroskopowe przekroju minitabletki MT2.5 powlekanej przy PPW 8,6 m/s

(dystrybutor CW)

W sposób eksperymentalny potwierdzono możliwość stosowania do powlekania MT2.0 dystrybutora CW oraz prędkości powietrza wlotowego 8,6 m/s, otrzymując jednolity film (CV(mc)= 6,15%). Wcześniej stworzona symulacja komputerowa (rozdział IV.4. Symulacje komputerowe metodą CFD) potwierdziła możliwość powlekania MT2.0 przy PPW 8,6 m/s, jednak wskazywała potencjalne problemy związane z gromadzeniem się rdzeni w przystawce Wurstera. Zastosowanie tej samej PPW dla większych rdzeni (MT2.5 oraz MT3.0) jest niewystarczające i skutkuje dużo niższą jednolitością otoczki, przy czym dla MT3.0 CV(mc) zwiększa się do 12,45%.

Zastosowanie wyższej PPW, które sugerowała symulacja, w przypadku większych rdzeni niesie ryzyko powstawania uszkodzeń mechanicznych (ścieranie, kruszenie). Wprowadzenie dystrybutora wirowego (SW) umożliwiło powlekanie wszystkich rodzajów minitabletek przy tej samej PPW (8,6 m/s), skutkując otrzymaniem jednolitej otoczki. Rycina 62 przedstawia zdjęcia powleczonych MT2.5, gdzie zastosowano dwa dystrybutory: CW i PPW 7,2 m/s (a) oraz SW i PPW 8,6 m/s (b).

Różnice w jakości minitabletek powlekanych przy różnych prędkościach powietrza wlotowego oraz dystrybutorach są zauważalne. Jaśniejsze minitabletki (zaznaczone okręgami), mają cieńszą warstwę filmu, co świadczy o nieregularnym lub krótkotrwałym przebywaniu rdzeni w strefie powlekania.

111 a)

Rycina 62. Wygląd MT2.5 powlekanych z dystrybutorem CW przy PPW 7,2 m/s (a) oraz z dystrybutorem SW przy PPW 8,6 m/s (b)

7.5. Barwa

Jednolitość otoczki na minitabletkach powlekanych mieszaniną hypromelozy w aparacie GPCG1 badano również oceniając kolor otoczki. Minitabletki skanowano, a analizę przeprowadzono przy pomocy programu stworzonego na Wydziale Farmaceutycznym Uniwersytetu w Ljubljanie, opierającego się na palecie barw zgodnych ze skalą hue. Opis metodyki znajduje się w części III.11.5. Barwa. Rycina 63 przedstawia przykładowy skan powleczonych MT3.0, wykonany podczas analizy.

112 Rycina 63. Skanowany obraz minitabletek MT3.0 powlekanych przy PPW 7,2 m/s

Wartości hue mieszczące się w zakresie 21-40°H odpowiadają kolorom od pomarańczowego do brązowego [90]. Rycina 64 przedstawia medianę wartości °H oraz ich rozkład dla powleczonych minitabletek.

Rycina 64. Analiza barwy w skali hue minitabletek powlekanych w GPCG1

Zakresy kwartyli są większe w przypadku powlekania z dystrybutorem CW, co jest szczególnie widoczne dla MT2.5 powlekanych przy PPW 7,2 m/s, gdzie rozpiętość wartości jest dużo większa niż w pozostałych przypadkach. Większa ilość odstających wyników jest również widoczna w przypadku MT3.0, bez względu na zastosowany dystrybutor. Może być to tłumaczone ograniczonym ruchem minitabletek, spowodowanym zbyt niską prędkością powietrza wlotowego lub wysokością przystawki Wurstera (25 mm), która prawdopodobnie jest niewystarczająca dla regularnej cyrkulacji większych minitabletek. Najmniejsze odchylenia barwy wykazano dla minitabletek powlekanych przy PPW 8,6 m/s z dystrybutorem SW.

113 Sprawdzono również występowanie korelacji pomiędzy pomiarami grubości filmu metodą spektrofotometryczną oraz analizą barwy w skali hue. W tym celu wykorzystano wartości pomiędzy kwartylami (IQR) podzielone przez medianę hue (Tabela 33). Wyniki, zaprezentowane również w formie graficznej (Rycina 65) wskazują na wysoką korelację (R² = 0,986).

Tabela 33. Analiza wariancji grubości filmu i barwy minitabletek powlekanych w aparacie GPCG1 z zastosowaniem dystrybutorów CW lub SW oraz PPW 7,2 m/s lub 8,6 m/s

Rdzenie Dystrybutor/ PPW RSD UV-VIS [%] RSD Hue [%] IQR / Mediana Hue [%]

Rycina 65. Korelacja pomiędzy wynikami analizy UV-Vis i barwy w skali hue

MT2.0/CW/7,2

114

7.6. Wytrzymałość na zgniatanie

Badano twardość minitabletek niepowleczonych i powleczonych hypromelozą (20 µm) w aparacie GPCG1. Opis metodyki znajduje się w części III.11.6. Twardość. Przy pomocy analizatora tekstury sprawdzono twardość 100 jednostek z każdej serii. Wyniki zawiera Tabela 34.

Tabela 34. Twardość minitabletek niepowlekanych i powlekanych w aparacie GPCG1

Rdzenie Dystrybutor/PPW [m/s]

Twardość minitabletek. Minitabletki o tej samej średnicy mają zbliżoną średnią twardość, bez względu na rodzaj dystrybutora i prędkość powietrza wlotowego. Tak jak w przypadku badania spektrofotometrycznego grubości filmu (Tabela 32), różnice widoczne są dopiero po porównaniu wartości odchyleń. Największe różnice występują dla minitabletek powlekanych przy najniższej PPW z dystrybutorem CW, natomiast najmniejsze (mniej niż 10%) stwierdzono dla rdzeni powleczonych przy użyciu dystrybutora SW.

Można zauważyć również pewną korelację wyników (R²= 0,83) pomiędzy wartościami odchyleń standardowych grubości filmu i twardości (Rycina 66), jednak nie jest ona tak wysoka, jak w przypadku korelacji UV-Vis/hue (Rycina 65).

115 Rycina 66. Korelacja wartości odchyleń standardowych grubości filmu i twardości powlekanych

minitabletek

MT2.0 CW/7,2

MT2.0 CW/8,6

MT2.5 CW/7,2

MT2.5 CW/8,6

MT3.0 CW/7,2

MT3.0 CW/8,6

MT2.0 SW/8,6 MT2.5 SW/8,6

MT3.0 SW/8,6

y = 1,540x - 7,326 R² = 0,830

0 5 10 15 20 25

5 7 9 11 13 15 17 19

RSD twardość[%]

RSD UV-Vis [%]

116

V. DYSKUSJA

Pomimo obecności na rynku preparatów w postaci minitabletek (Tabela 2), brak jest danych literaturowych oraz rekomendacji dotyczących ich produkcji. Niezbędne jest zbadanie procesów zachodzących podczas tabletkowania i powlekania minitabletek, by optymalizować warunki produkcyjne z uwzględnieniem ewentualnych różnic występujących w procesach w porównaniu do obserwowanych dla tabletek i peletek.

Procedury wykorzystywane podczas produkcji minitabletek i tabletek są jednakowe (III.3.3. Tabletkowanie), jednak ze względu na niewielką średnicę matrycy, należy zwrócić szczególną uwagę na otrzymanie masy tabletkowej (proszek lub granulat) o dobrych właściwościach zsypowych (Tabela 10), co umożliwia równomierne wypełnianie matryc i otrzymanie rdzeni spełniających wymagania jednolitości masy i zawartości [47]. Ryzyko braku takiej jednolitości to główny argument przy podejmowaniu decyzji o wytwarzaniu minitabletek, jednak pojawiają się publikacje, które wskazują na możliwość uzyskiwania minitabletek charakteryzujących się dużą jednolitością zawartości. Otrzymano minitabletki (średnica 3 mm) o jednolitej zawartości paracetamolu, charakteryzowanej niską wartością RSD wynoszącą mniej niż 5% [91]. Odpowiednią jakość minitabletek (1 mm oraz 2 mm) uzyskiwano nawet przy 70-90% zawartości substancji leczniczej [92].

W trakcie prowadzonych w ramach pracy badań możliwe było (Tabela 11) otrzymanie minitabletek placebo o wysokiej jednolitości masy - RSD wynosiło mniej niż 1,5%, chociaż zgodnie z wymaganiami FPX dla rdzeni o masie mniejszej niż 80 mg odchylenie może wynosić nawet 10%.

Otrzymanie rdzeni o wysokiej jakości było ważnym etapem optymalizacji procesu powlekania.

Zastosowanie procesu powlekania narzuca wymagania dotyczące jakości rdzeni, które powinny charakteryzować się dobrą wytrzymałością mechaniczną (twardość i ścieralność). Pomimo zastosowania różnego ciśnienia podczas kompresji (Tabela 4) otrzymane wartości współczynnika twardości (Tabela 11) minitabletek i tabletek są zbliżone. Dodatkowo, dane literaturowe wskazują, że współczynnik twardości jest niezależny od kształtu rdzeni dla tabletek, których stosunek wysokości do średnicy wynosi więcej niż 0,2 [69]. Pomimo farmakopealnej granicy ścieralności wynoszącej 1%, nie powinna ona w praktyce przekraczać 0,3%, a najlepiej być bliska 0,1% [93]. Otrzymane minitabletki placebo charakteryzowały się niską ścieralnością i wysoką twardość (Tabela 11), co jest niezwykle istotne na etapie powlekania.

Spektroskopia Ramana najczęściej jest wykorzystywana w połączeniu z mikroskopią do tworzenia map rozmieszczenia substancji leczniczej i pomocniczych w badanej próbce [94].

Potencjał tej metody został wykorzystany do porównania efektów kompresji oraz powlekania minitabletek i tabletek, poprzez tworzenie map spektralnych przekroju rdzeni w miejscu kontaktu z polimerową otoczką (IV.7.1. Analiza Ramana). Naciski w trakcie tabletkowania obu typów rdzeni nie były jednakowe (Tabela 4), co mogło mieć wpływ na jakość powierzchni, stąd istniała obawa,

117 że przy dużym stosunku powierzchni do masy, mogłyby się ujawniać niekorzystne procesy związane z porowatością. Analiza mikroskopowa i spektralna pozwoliła stwierdzić, że nie było różnic we właściwościach struktury powierzchniowej minitabletek i tabletek, istotnych dla procesu powlekania. Powierzchnia kontaktu rdzeń-otoczka w obu przypadkach była jednolita (Rycina 51).

Nie odnotowano zauważalnych porów lub nierówności, w które mógłby wnikać polimer podczas powlekania. Kolejnym zastosowaniem spektroskopii Ramana w technologii farmaceutycznej może być monitorowanie zmian grubości filmu na peletkach w trakcie trwania procesu („in-line”), jakie zostało zaprezentowane przez naukowców z Szeged i Dusseldorfu [95]. Ze względu na kształt minitabletek, a szczególnie obecność krawędzi, zastosowanie spektroskopii Ramana podczas powlekania minitabletek mogłoby być jednak utrudnione.

Do badań wybrano dwa polimery z różnych grup, Eudragit E (metakrylany) oraz hypromelozę (pochodne celulozy), które powszechnie wykorzystywane są do maskowania smaku [5]. Eudragit E wraz z pozostałymi składnikami mieszaniny powlekającej tworzy zawiesinę, natomiast w przypadku hypromelozy, jest to roztwór. Dodatek barwników ułatwił prowadzenie pomiarów z wykorzystaniem mikroskopii i metod spektroskopowych.

Podczas projektowania komory z przystawką Wurstera, nie brano pod uwagę możliwości wykorzystania aparatów fluidalnych do powlekania większych rdzeni niż peletki, stąd nie jest to idealne urządzenie do prowadzenia procesu powlekania minitabletek [96]. Płaskie dno utrudnia przemieszczanie się rdzeni do strefy powlekania, dlatego w rogach komory łatwo tworzą się

„martwe strefy”, czyli złogi minitabletek, które nie ulegają powlekaniu. Istnienie takich stref potwierdziła analiza dynamiki ruchu minitabletek prowadzona w aparacie GPCG1 (Tabela 23).

Okazało się, że dodatkowym miejscem utrudniającym proces powlekania jest okienko obserwacyjne, ponieważ na jego dolnej krawędzi gromadzą się minitabletki i do ich usunięcia konieczne było częste ostukiwanie komory podczas powlekania. W trakcie powlekania peletek, ze względu na ich małe wymiary i kulisty kształt, takie problemy nie pojawiają się. Wyraźna jest potrzeba modyfikacji urządzenia, przeznaczonego do powlekania minitabletek i urządzenia obecnie stosowane do powlekania peletek powinny być unowocześniane. Wymiana dystrybutora na wirowy, jaką zaproponowano w pracy (Rycina 31), znacząco poprawiła jednolitość otoczki powleczonych minitabletek, bez względu na ich średnicę (Tabela 24). Wklęsły kształt dystrybutora ułatwiał równomierne przemieszczanie minitabletek do strefy powlekania, zapobiegając w ten sposób powstawaniu martwych stref. Dodatkowo szczeliny dystrybutora, wprowadzały rdzenie w ruch wirowy, wydłużając w ten sposób czas ich przebywania w strefie powlekania (Tabela 25), co spowodowało uzyskanie bardziej jednolitej otoczki, w porównaniu z procesem wykorzystującym klasyczny dystrybutor. Niewielka zmiana, jaką było wprowadzenie innego typu dystrybutora, ułatwiła pracę i polepszyła jednolitość otrzymanych minitabletek, stąd kolejne badania mogłyby się również skupić na możliwości powlekania tabletek w komorze z dystrybutorem wirowym.

118 W trakcie prowadzenia powlekania na rdzenie nanoszona jest warstwa polimeru, co zwiększa wymiary i masę rdzeni, a w konsekwencji wymusza ciągłe zwiększanie prędkości dostarczanego w trakcie procesu powietrza. Dzięki badaniu minimalnej prędkości fluidyzacji (IV.3. Badanie minimalnej prędkości fluidyzacji) możliwe było wyznaczenie dolnej granicy prędkości powietrza wlotowego.

Zgodnie z zaleceniami, prędkość powietrza wlotowego powinna być co najmniej o 50% wyższa niż umf. Ze względu na różnice w budowie aparatów Aircoater i 4M8-Trix konieczne było zastosowanie różnych prędkość powietrza (Tabela 7 oraz Tabela 8). Dobrane eksperymentalnie zakresy prędkości powietrza wlotowego pozwoliły na utrzymanie stabilnej fluidyzacji (przed rozpoczęciem podawania mieszaniny powlekającej), bez zauważalnych cech transportu pneumatycznego, czy też tłokowania złoża na wysokości przystawki Wurstera.

Symulacje komputerowe są coraz częściej wykorzystywane w technologii farmaceutycznej.

Stworzono symulacje opisujące przebieg powlekania peletek w złożu fluidalnym [44] oraz tabletek w bębnach [97], natomiast brakuje publikacji przedstawiających symulacje ruchu lub powlekania minitabletek. Symulacje porównujące przebieg powlekania minitabletek i peletek/tabletek byłyby ostatecznym argumentem przemawiającym za przypisaniem minitabletek (pod względem zachowania podczas powlekania) do grupy małych rdzeni (peletek) lub tabletek i pozwoliłyby wybrać najbardziej odpowiednie dla nich urządzenie do powlekania. W trakcie prowadzonych badań, opisanych w metodyce (III.7. Symulacje komputerowe metodą CFD), skupiono się jednak na innym sposobie wykorzystania symulacji, jakim jest możliwość doboru jednego z parametrów procesu powlekania minitabletek - prędkości powietrza wlotowego. Dzięki symulacjom udało się określić optymalną prędkość powietrza wlotowego, niezbędną do powlekania peletek i minitabletek w aparacie GPCG1 (Tabela 16). Symulacje komputerowe przedstawiające zachowanie minitabletek przy prędkości powietrza wlotowego 8,6 m/s (Rycina 41), znalazły potwierdzenie podczas rzeczywistego procesu powlekania (Tabela 24). Należy zauważyć, że wprowadzenie symulacji komputerowych w trakcie produkcji, szczególnie na etapie przenoszenia skali z laboratoryjnej na przemysłową („scale up”) w znaczny sposób przyspieszyłoby wdrożenie przemysłowe procesu, dodatkowo przynosząc ogromne oszczędności finansowe.

Warto zauważyć, że powlekanie minitabletek (bez względu na ich wielkość) z zastosowaniem dystrybutora SW pozwoliło na uzyskanie otoczki o najniższych współczynnikach zmienności (Tabela 24). Niższe prędkości powietrza wlotowego, testowane przy użyciu dystrybutora CW powodowały wysoką zmienność grubości filmu. Najprawdopodobniej jest to spowodowane większym upakowaniem minitabletek w strefie powlekania oraz zbyt krótkim cyklem (Rycina 49). Zwiększenie rozmiaru minitabletek miało negatywny wpływ na jednolitość otoczki nanoszonej w aparacie GPCG1.

Duże odchylenia w grubości filmu pomiędzy minitabletkami powlekanymi w aparacie z CW mogą być również spowodowane zbyt dużym nagromadzeniem rdzeni w przystawce Wurstera (Tabela 25) lub nawet cofaniem się minitabletek do strefy powlekania, co na wstępie sugerowały symulacje

119 (Tabela 16). Zwiększanie średnicy rdzeni pogarsza jednolitość powlekania (Tabela 32). Należy jednak zaznaczyć, że czas powlekania, niezbędny do osiągnięcia filmu o grubości 20 µm był różny - wynosił 146 min dla najmniejszych rdzeni MT2.0, a 105 min dla MT3.0 (wsad 1000 g). Było to związane z różną powierzchnią całkowitą minitabletek oraz stosowaną, zgodnie z założeniem, stałą prędkością dozowania mieszaniny powlekającej.

W przemyśle farmaceutycznym efekt powlekania opiera się na wizualnej ocenie otoczki oraz sprawdzeniu przyrostu masy, na podstawie którego obliczana jest wydajność, ważny parametr dla oceny procesu. W ten sam sposób, w trakcie badań obliczono wydajność procesów powlekania minitabletek, peletek i tabletek z wykorzystaniem dwóch różnych urządzeń (Tabela 22). Wykazano, że ocena procesu powlekania oparta na wydajności nie jest dobrym źródłem informacji. Bez względu na wielkość rdzeni i typ urządzenia nie wykazano istotnych statystycznie różnic, pomimo że analiza mikroskopowa w przypadku minitabletek (Tabela 26) oraz analiza sitowa dla peletek (Tabela 27) wskazywały istotne różnice pomiędzy aparatem Aircoater i 4M8-Trix. Powlekania minitabletek prowadzone w aparacie 4M8-Trix skutkowały też otrzymaniem otoczki o większej jednolitości (Tabela 26). Analiza sitowa peletek (Tabela 27) również potwierdziła, że lepszym wyborem jest aparat 4M8-Trix.

Zastosowanie metody Taguchi pozwoliło na dobranie najlepszych parametrów powlekania (Tabela 17) po przeprowadzeniu jedynie 9 eksperymentów dla każdego rodzaju rdzeni, z zastosowaniem dwóch różnych urządzeń (IV.5.1. Dobór parametrów w aparatach 4M8-Trix oraz Aircoater). Budowa urządzenia Aircoater umożliwiła zastosowanie łagodniejszych warunków prowadzenia procesu (niższa prędkość powietrza wlotowego), co stwarza możliwość powlekania także rdzeni o wyższej ścieralności. Dodatkowo, w urządzeniu tym powlekano tabletki, co nie było możliwe dla aparatu 4M8-Trix (Rycina 45). W przypadku powlekania minitabletek MT2.5, bez względu na rodzaj urządzenia, wykazano, że największy wpływ na grubość filmu w każdej z analizowanych części minitabletek, miało ciśnienie atomizacji (Tabela 18 oraz Tabela 19). Dla większych rdzeni (T5.0) najbardziej krytyczna okazała się temperatura powietrza wlotowego, a ciśnienie atomizacji wpływało na grubość filmu jedynie na krawędziach (Tabela 20). W przypadku powlekania peletek, pod uwagę brano analizę sitową, której wyniki wskazywały, że największą efektywnością charakteryzował się aparat 4M8-Trix (Tabela 27).

Powlekanie minitabletek otwiera również dyskusję dotyczącą możliwości wykorzystania dotychczas stosowanych metod analizy powleczonych rdzeni oraz poszukiwania alternatywnych metod. Pomiar grubości filmu na tabletkach najczęściej odbywa się przy zastosowaniu metod mikroskopowych. Metoda ta może być wykorzystywana również w przypadku minitabletek (III.11.4.1. Analiza mikroskopowa), jednak przygotowanie przekroju, ze względu na małe rozmiary, jest trudniejsze niż w przypadku tabletek. Do przygotowania preparatów minitabletek konieczne było doświadczenie analityka, a w przypadku peletek, zatapianie w wosku i stosowanie urządzeń

120 umożliwiających wykonywanie przekrojów tj. kriotom (III.11.4.1. Analiza mikroskopowa).

Czasochłonne przygotowanie preparatu z minitabletek utrudnia przeprowadzenie analizy większej liczby jednostek.

Mikroskopia z automatyczną analizą obrazu jest metodą powszechnie stosowaną w badaniach rozwojowych do oceny proszków i granulatów. Podstawą analizy są zdjęcia, przetwarzane w kolejnym kroku przez program komputerowy (ujednolicanie, segmentacja obrazu), który na podstawie obiektu wzorcowego (punktu odniesienia) odnajduje pozostałe, spełniające podane kryteria. Możliwe jest szybkie badanie dużej liczby obiektów, co poza identyfikacją, umożliwia również analizę kształtu, koloru, wielkości [98]. Mikroskopia z automatyczną analizą obrazu w prowadzonych badaniach wykorzystana została do pomiaru wielkości niepowleczonych i powleczonych minitabletek (III.11.4.3. Analiza przy zastosowaniu mikroskopii z automatyczną analizą obrazu), co pozwoliło określić grubość filmu, bez konieczności wykonywania przekrojów. Otrzymane wyniki grubości filmu minitabletek (MT2.0 i MT2.5) oraz peletek (P0.7) porównane z pomiarami bazującymi na klasycznych przekrojach (Tabela 30) potwierdziły przydatność tej techniki do pomiaru grubości filmu.

Niepodważalnym atutem jest krótki czas analizy, możliwość przebadania dużej liczby rdzeni oraz pozostawienie nienaruszonej próbki po zakończeniu badania.

W ramach prowadzenia rutynowej kontroli powleczonych minitabletek warto zwrócić uwagę na metody niewymagające wcześniejszego przygotowania próbek, a pozwalające na jednoczesne zbadanie dużej liczby obiektów. Aparatem spełniającym te wymagania jest Camsizer XT (III.11.4.2. Aparat Camsizer). Przedstawione w pracy badania udowodniły, że Camsizer XT może być stosowany do szybkiej analizy (max. 15 min) wymiarów niepowleczonych i powleczonych minitabletek o średnicy 2 mm (Tabela 29). Dzięki tej metodzie można dokonać pomiaru grubości filmu na krawędziach minitabletek, co jest wskaźnikiem jakości powlekania, ponieważ na nich najtrudniej osadza się polimer (Rycina 54). Problemem jednak okazały się większe rdzenie o średnicy 2,5 mm, ponieważ otrzymane wyniki nie znalazły potwierdzenia w analizie mikroskopowej.

Najprawdopodobniej było to spowodowane zbyt małym zakresem pomiarowym urządzenia.

Należałoby wypróbować aparat nowej generacji - Camsizer X2 (wprowadzony w 2016 roku).

Camsizer X2 charakteryzuje się zdolnością pomiaru cząstek o wielkości 0,8 µm – 8 mm, co najprawdopodobniej pozwoliłoby na analizę nie tylko każdego rodzaju minitabletek, ale również małych tabletek [99].

Analiza barwy jest istotnym aspektem w kontroli jakości powleczonych rdzeni. W trakcie planowania eksperymentów zastanawiano się nad wykorzystaniem spektrofotometrów, powszechnie stosowanych do analizy koloru. Pierwsze próby, wykonane przy użyciu spektrofotometru stacjonarnego (CM5, Konica Minolta) oraz przenośnego (CR400, Konica Minolta) wykazały, że urządzenia nie nadają się do testowania minitabletek. Pomiary zabarwienia niepowleczonych (białe rdzenie) i powleczonych (różowe) minitabletek o średnicy 2,5 mm wykonane z użyciem tych

121 aparatów, cechowały się wysokimi odchyleniami standardowymi (ponad 20%) podczas badania pojedynczych minitabletek oraz całych partii, stąd nie można było uznać wyników za wiarygodne.

Najprawdopodobniej było to spowodowane zbyt dużym oknem pomiarowym spektrofotometru, nieprzystosowanym do analizowania pojedynczej minitabletki (spektrofotometr stacjonarny obejmuje obszar o średnicy minimum 3 mm, przenośny - 8 mm). Podczas analizy większej liczby rdzeni, test był najprawdopodobniej zaburzony cieniami rzucanymi przez stykające się minitabletki.

Ze względu na niezadowalające wyniki wstępnych badań, zrezygnowano z wykorzystania tego typu urządzeń do dalszych badań.

Z powodu braku wiarygodnych wyników rozpoczęto poszukiwania alternatywnych metod analizy barwy i zainteresowano się metodą skanowania, stosowaną na Uniwersytecie w Ljubljanie.

Metoda ta wcześniej była z powodzeniem stosowana dla peletek, a wyniki uzyskane podczas analizy minitabletek (Rycina 64) okazały się również satysfakcjonujące [100]. Wykorzystanie skanera do analizy barwy stałych postaci leku jest pomysłem bardzo prostym i każdy dział kontroli jakości mógłby przeprowadzać takie badania. Program wykorzystany podczas badań, stworzono na Uniwersytecie w Ljubljanie (III.11.5. Barwa). Na rynku dostępnych jest jednak wiele innych programów (w tym bezpłatnych) dedykowanych analizie koloru np. ImageJ, Adobe Photoshop, Image Pro Plus,

W dokumencie Optymalizacja warunków powlekania minitabletek, tabletek i peletek w fazie fluidalnej (Stron 107-0)