Zespół Kearns–Sayre’a

14. Zespół Kearns–Sayre’a.

Zespół Kearns-Sayre’a (KSS) jest przykładem cytopatii mitochondrialnej. W 1958 roku Kearns i Sayre jako pierwsi opisali specyficzne, wielosystemowe nieprawidłowości składające się z triady zaburzeń: zwyrodnienia barwnikowego siatkówki, przewlekłej, postępującej oftalmoplegii zewnętrznej z opadaniem powiek

oraz bloku przedsionkowo-komorowego serca [91]. Dzieci z KSS po urodzeniu nie odbiegają zwykle od norm morfologiczno-ruchowych. Nie ma preferencji płciowej w występowaniu tego zespołu, a rozwój we wczesnym dzieciństwie przebiega prawidłowo. Objawy choroby zazwyczaj pojawiają się przed 20 rokiem życia, najczęściej w okresie dojrzewania, nasilając się wraz z wiekiem.

14.1 Objawy okulistyczne

Tak jak w innych mitochondriopatiach przebiegających z zajęciem układu mięśniowego, charakterystyczną manifestacją oczną w KSS jest postępująca, oftalmoplegia zewnętrzna (PEO). Jest to grupa objawów klinicznych, charakteryzujących się osłabieniem ruchomości oczu, związanych z powolnym, postępującym zmęczeniem mięśni okoruchowych. Także opadanie powiek towarzyszy zwykle PEO i jest zazwyczaj pierwszym sygnałem rozpoznania KSS. Dolegliwości oczne zaczynają się najczęściej po 5 roku życia [81]. To osłabienie mięśniowe obejmuje w równym stopniu wszystkie mięśnie zewnętrzne oka, występując ze szczególną ekspresją u dzieci w wieku szkolnym. Obserwuje się

charakterystyczne nadmierne używanie mięśni czoła dla lepszego otwarcia powiek. Siatkówka, a w szczególności jej nabłonek barwnikowy, jest wrażliwa na defekty mtDNA prowadzące do zaburzeń oddychania komórkowego. Zwyrodnienie barwnikowe siatkówki z obrazem „soli i pieprzu” jest kolejnym charakterystycznym objawem dla KSS (92-94).

14.2 Objawy neurologiczne

Ośrodkowy układ nerwowy (OUN) jako tkanka o dużym zapotrzebowaniu energetycznym jest również często objęty procesem chorobowym w przebiegu KSS. Gospodarka energetyczna mózgu, będąc w dużym stopniu uzależniona od metabolizmu tlenowego, jest szczególnie podatna na zaburzenia zachodzące w mitochondriach [95]. Uszkodzenia mtDNA w KSS, których efektem jest zaburzenie procesu fosforylacji tlenowej, prowadzą do wielu zaburzeń neurologicznych. Najbardziej rozpowszechnionym jest upośledzenie funkcji poznawczych, począwszy od stopnia lekkiego aż do ciężkiej niepełnosprawności intelektualnej [96]. Także typowymi objawami są: hipotonia, ataksja, mioklonie i dystonia ruchowa [97,98]. Utrata słuchu pochodzenia sensorycznego jest istotnym i podlegającym leczeniu objawem [99]. Może rozwinąć się również oczopląs i otępienie. W obrębie substancji

białej kory mózgowej, zwojów podstawy i pnia mózgu może dochodzić do zwyrodnienia gąbczastego [100]. Te zmiany patologiczne mogą obejmować jądra mózgu, m.in. jądro okoruchowe. Zaburzenia w obrębie rdzenia przedłużonego mogą

być przyczyną zaburzeń oddychania i tendencji do epizodów śpiączki u pacjentów z KSS. Upośledzenie funkcji metabolicznych mózgu występuje nawet u pacjentów bez ewidentnych zmian w układzie nerwowym. Obrazy uzyskiwane przy zastosowaniu rezonansu magnetycznego ujawniają rozległe zaburzenia, które mogą być

odpowiedzialne za różnego rodzaju objawy neurologiczne [101]. Często spotyka się

zmiany zanikowe w obrębie mózgu i móżdżku oraz zwapnienia [102]. Wykazano, że w KSS nieprawidłowości w MR OUN pogłębiają się wraz z postępem objawów neurologicznych.

14.3 Objawy kardiologiczne

Zaburzenia kardiologiczne dominują zwykle w późniejszych etapach klinicznej manifestacji KSS [103]. Serce jest narządem niezwykle energochłonnym i mitochondria dostarczające energii do ciągłej pracy zajmują około 1/3 objętości cytoplazmy kardiomiocytów. Ich uszkodzenie prowadzi bezpośrednio do deficytu energii, a tym samym do niewydolności mięśnia sercowego. Kliniczna manifestacja chorób serca pojawia się u więcej niż połowy (57%) pacjentów z KSS [81]. Na te objawy składają się napadowe omdlenia, zastoinowa niewydolność serca i zawał [104]. Pacjenci z KSS, którzy mają zaburzenia przewodnictwa komorowego wykazują

także nieprzewidywalny i przyśpieszony postęp choroby w kierunku pełnego bloku przedsionkowo-komorowego [105,106]. Także typową kardiologiczną

nieprawidłowością w KSS jest zaburzenie przewodnictwa w zakresie podwęzłowego odcinka pęczka Hisa i jego odnóg [107].

14.4 Objawy mięśniowe

Postępujące osłabienie mięśniowe i nietolerancja wysiłku fizycznego występują często u pacjentów z KSS, powodując wiele trudności w codziennym

życiu. Osłabienie mięśniowe dotyczy w szczególności twarzy, gardła, tułowia i ramion, prowadząc do zaburzeń mowy i połykania u wielu pacjentów oraz często do niedożywienia z ww. powodu [108]. Wiele informacji można uzyskać z charakterystycznego wyglądu włókien mięśniowych z wycinka mięśnia pacjentów z KSS. Kiedy produkcja energii w komórkach z zaburzonymi procesami fosforylacji

tlenowej obniży się poniżej pewnego krytycznego poziomu, wówczas pojawia się

kompensacyjna proliferacja wszystkich mitochondriów, włączając także te objęte procesem chorobowym. Dlatego też w zmienionych włóknach mięśniowych znajduje się duża liczba atypowych mitochondriów, barwiących się na czerwono pod wpływem zmodyfikowanego trójchromianu Gomoriego i ze względu na ten charakterystyczny wygląd nazywane są czerwonymi włóknami szmatowatymi [109]. Takie pojedyncze włókna szmatowate można oglądać pod mikroskopem po wykonaniu wycinka/biopsji z mięśnia. Oceniając aktywność enzymatyczną w homogenatach uzyskanych z chorobowo zmienionych mięśni można także wykazać niedobory oksydazy cytochromu c.

14.5 Objawy endokrynologiczne

We wczesnych stadiach choroby mitochondrialnej takiej jak KSS, możliwe jest pierwotne zajęcie jednego tylko układu, często endokrynologicznego. Początkowo nieprawidłowości endokrynne u większości pacjentów są maskowane przez encefalomiopatię. Często też nie stawiamy prawidłowej diagnozy przyczynowej, gdyż

choroba pierwotnie manifestuje się jako endokrynopatia bez towarzyszących zaburzeń funkcji nerwowo-mięśniowych i dodatniego wywiadu rodzinnego. Najczęściej występującymi zaburzeniami endokrynologicznymi w przebiegu KSS wydają się być: cukrzyca, niewydolność nadnerczy oraz niedobór hormonu wzrostu [110-113]. Także tężyczka wywołana hipokalcemią w przebiegu niedoczynności przytarczyc może być pierwszą manifestacją KSS [114]. Najczęściej dotkniętymi patologią gruczołami dokrewnymi w KSS są: przysadka (prowadząc w przebiegu niedoczynności do upośledzenia wzrostu, niewydolności tarczycy i gonad), gruczoł tarczowy (niedoczynność i nadczynność tarczycy, zapalenie typu Hashimoto), przytarczyce (niedoczynność i nadczynność), trzustka (cukrzyca mitochondrialna), nadnercza (niewydolność z hipoaldosteronizmem, hiponatremią i chorobą Addisona) lub gonady (opóźnione dojrzewanie i hipogonadyzm) [115-117]. Objawy niedoczynności przysadki lub tarczycy mogą pokrywać się z dolegliwościami w obrębie mięśni szkieletowych, manifestując się zmęczeniem, ogólnym osłabieniem, spowolnieniem i dystonią mięśniową. Niski wzrost obserwuje się u około 38% chorych z KSS, a cukrzycę u ok. 20% [118].

14.6 Hormon wzrostu a KSS.

Pomimo, że zaburzenie wzrostu jest dość powszechne w encefalopatiach mitochondrialnych, to jednak informacje o skuteczności leczenia hormonem wzrostu są bardzo skąpe. Niedobór GH występuje tylko u niektórych pacjentów. U tych, u których zastosowano terapię rhGH obserwowano początkowe zwiększenie tempa wzrastania tak jak ma to miejsce u niskorosłych pacjentów z niedoborem GH. Jednakże nie obserwowano charakterystycznego catch-up growth u pacjentów z encefalopatią mitochondrialną [119]. Większość pacjentów z KSS prezentuje utratę

masy ciała i przewlekłe zmęczenie, dlatego też leczenie rhGH przyczyniając się do wzrostu syntezy białek, może zmniejszać wyniszczenie występujące skrajnie u niektórych pacjentów, lecz należy zachować ostrożność, aby uniknąć możliwych efektów ubocznych. Niektórym pacjentom można tymczasowo poprawić jakośćżycia, ale u innych, w trakcie tej samej terapii, może wystąpić niewydolność

wielonarządowa. Pacjenci z KSS i z niedoborem wzrostu, mogą być leczeni rhGH, ale muszą podlegać bardzo ścisłemu monitorowaniu nie tylko pod względem efektywności leczenia (poprawa wzrostu), ale także bezpieczeństwa leczenia. W przypadku kiedy tempo wzrastania jest niezadowalające, gdy nasilają się inne wcześniej występujące dolegliwości, albo gdy pojawiają się nowe objawy, wówczas należy zakończyć leczenie rhGH.