Znaczenie angiogenezy w patogenezie cukrzycy typu 2 i jej powikłań

Zaburzenia angiogenezy w przebiegu cukrzycy typu 2 mogą mieć istotny wpływ na pogorszenie stanu zdrowia pacjentów. Proces nowotworzenia naczyń krwionośnych odgrywa ważną rolę w powstawaniu późnych powikłań tego schorzenia [4]. Istotnym czynnikiem odpowiedzialnym za rozwój tych powikłań jest zarówno degradacja już istniejących, jak i zaburzenia tworzenia nowych naczyń krwionośnych. Zmiany te dotyczą zarówno najmniejszych naczyń krwionośnych, jak i tych dużych [23].

Przejawem tego działania jest między innymi:  upośledzenie gojenia się ran,

 rozwój retinopatii, nefropatii i neuropatii cukrzycowej,  rozwój kardiomiopatii cukrzycowej,

a przede wszystkim

 rozwój i pogorszenie przebiegu miażdżycy u tych pacjentów [106].

Mechanizm zaburzeń angiogenezy u osób cierpiących na cukrzycę typu 2 nie został jak dotąd w pełni wyjaśniony. Wykazano, że zarówno u pacjentów chorujących na cukrzycę typu 2, jak i u pacjentów z miażdżycą obserwuje się zmiany stężenia czynników proangiogennych we krwi, zwykle ich wzrost. Przy czym efekt wywierany przez te czynniki proangiognne u osób chorujących na cukrzycę typu 2

może być różny. Przyczyną odmiennego działania czynników stymulujących angiogenezę u cukrzyków jest z pewnością współwystępowanie dodatkowych bodźców związanych z patogenezą cukrzycy [23].

Zaburzenia towarzyszące cukrzycy takie jak hiperglikemia, hipoksja, czy stres oksydacyjny prowadzą do zwiększenia ekspresji genu dla VEGF, który wpływa bezpośrednio na komórki śródbłonka naczyń, powoduje zwiększenie ich przepuszczalności i indukuje proliferację.

Wydaje się, że najistotniejszym czynnikiem modyfikującym stężenia i aktywność czynników proangiogennych u cukrzyków jest hiperglikemia [107]. Wykazano, że wysoki poziom glukozy przyczynia się do uszkodzenia komórek śródbłonka, odgrywających kluczową rolę w procesie angiogenezy [23, 108]. Stwierdzono, że w przebiegu cukrzycy typu 2 dochodzi do upośledzenia uwalniania komórek progenitorowych śródbłonka ze szpiku kostnego i zaburzenia funkcji tych komórek. Zaobserwowano, że zmniejszenie liczby krążących komórek progenitorowych jest proporcjonalne do poziomu hemoglobiny glikowanej [106].

W przypadku krótkotrwałej stymulacji bodźcem, czyli w sytuacji wystąpienia ostrej hiperglikemii, możemy zaobserwować u pacjentów zahamowanie angiogenezy, rozumianej jako arteriogeneza, czyli proces powstawania lub remodelingu dużych naczyń krwionośnych. Z kolei w przypadku długotrwałej stymulacji, czyli przewlekłej hiperglikemii, obserwujemy u pacjentów nasilenie angiogenezy, ale tym razem rozumianej jako tworzenie kapilar w ścianach naczyń tętniczych [5].

W pierwszym omawianym przypadku, czyli na skutek zmniejszenia arteriogenezy, dochodzi do zahamowania wytwarzania naczyń obocznych w odpowiedzi na niedokrwienie, na przykład w obrębie krążenia wieńcowego lub w obrębie kończyn dolnych.

Z kolei w drugim przypadku, nasilenie angiogenezy w ścianach tętnic na skutek przewlekłej hiperglikemii, może prowadzić we wczesnej fazie miażdżycy do zmniejszenia lub zwiększenia migracji komórek zapalnych do ściany naczynia, czego konsekwencją może być nasilenie bądź remisja miażdżycy. Natomiast w późnej fazie procesu miażdżycowego nasilenie angiogenezy, skutkujące wrastaniem naczyń w blaszkę miażdżycową, może prowadzić do jej destabilizacji, a w konsekwencji

do zwiększenia ryzyka choroby niedokrwiennej serca, incydentów sercowo-naczyniowych, czy udaru. Wzmożona angiogeneza w obrębie blaszki miażdżycowej stanowi jedną z kluczowych przyczyn niezwykle niekorzystnego przebiegu procesu miażdżycowego u chorych na cukrzycę. Może ona powodować nasilenie migracji leukocytów, erytrocytów i płytek do ściany naczynia, co związane jest ze znaczną progresją miażdżycy. Ponadto może zwiększać nasilenie miejscowego procesu zapalnego toczącego się w obrębie naczynia. Na skutek angiogenezy dochodzi do przyspieszenia tworzenie się nekrotycznego jądra lipidowego, a także do zmniejszenia funkcji ochronnej tzw. czapeczki włóknistej. Wzmożenie procesów angiogenezy w ścianie zmienionego miażdżycowo naczynia oznacza także ryzyko krwawienia do blaszki miażdżycowej. W konsekwencji tych zaburzeń naczyniotworzenie obejmujące blaszkę miażdżycową może być bezpośrednią przyczyną jej pękania i w następstwie powodem zamknięcia naczynia [109].

Czynniki proangiogenne realizują swe funkcje za pośrednictwem odpowiednich receptorów, zlokalizowanych między innymi na powierzchni komórek śródbłonka. Efekty stymulacji receptorów przez czynniki proangiogenne w warunkach fizjologicznych i w przebiegu cukrzycy mogą być odmienne.

W warunkach fizjologicznych czynnik proangiogenny łącząc się z odpowiednim receptorem wywołuje odpowiedź w postaci aktywacji szlaku angiogenezy.

Natomiast u osób chorujących na cukrzycę typu 2 pojawiają się dodatkowe bodźce charakterystyczne dla przebiegu tej choroby. Należy tu wymienić między innymi obecność zaawansowanych produktów końcowych glikacji białek (AEG – Advanced Glycation End Products), czy wolnych rodników (ROS – Reactive Oxygen Species) [4, 5, 23, 106]. Czynniki te modyfikują w sposób ciągły szlak angiogenezy na poziomie postreceptorowym. Efektem tej niespecyficznej stymulacji, mimo wzrostu stężenia czynników proangiogennych, jest wzrost oporności na ich działanie. W konsekwencji u chorych na cukrzycę typu 2 nawet zwiększone stężenie czynników proangiogennych może wywoływać efekty mniejsze niż w warunkach fizjologicznych. Skutkiem tych zmian jest przede wszystkim zmniejszenie aktywacji Akt-1 (serynowo-treoninowa kinaza białkowa) i eNOS, które są głównymi efektorami szlaków sygnałowych VEGF [5, 106, 110] (Ryc. 2).

Warto podkreślić, że w omawianym procesie u chorych na cukrzycę typu 2 występuje pozorna sprzeczność dotyczącą modulacji angiogenezy. Polega ona na tym, że krótkotrwale działający bodziec, jakim jest ostra hiperglikemia, nie jest wystarczająco silny by przełamać oporność na działanie czynników proangiogennych. W konsekwencji dochodzi więc do zahamowania angiogenezy-arteriogenezy. Natomiast w przypadku długotrwałego działania bodźca, czyli na skutek przewlekłej hiperglikemii, następuje przełamanie oporności i nasilenie angiogenezy w ścianach naczyń [5, 106] (Ryc.3).

AGE – zaawansowane produkty końcowe glikacji (Advanced Glycation End products); ROS – reaktywne formy tlenu (Reactive Oxygen Species); ERK – kinaza regulowana zewnątrzkomórkowo (Extracellular Signal-Regulated Kinases); p38 – białko p38 (protein38);

Akt – serynowo-treoninowa kinaza białkowa

Ryc. 2. Odmienny przebieg angiogenezy w warunkach fizjologicznych i w przebiegu cukrzycy typu 2 [5 w modyfikacji własnej]

ERK – kinaza regulowana zewnątrzkomórkowo (Extracellular Signal-Regulated Kinases); p38 – białko p38 (protein38); Akt – serynowo-treoninowa kinaza białkowa

Ryc. 3. Modyfikacja procesu angiogenezy pod wpływem bodźców towarzyszących przebiegowi cukrzycy typu 2 [5 w modyfikacji własnej]