Znaczenie polimorfizmu Arg353Gln genu czynnika VII krzepnięcia w etiologii chorób

W ciągu ostatnich lat wykazano, że podwyższone stężenie czynnika VII w surowicy jest czynnikiem ryzyka niedokrwiennych chorób sercowo-naczyniowych. Potwierdzają to m.in. dane uzyskane przez grupę Northwick Park Heart Study wskazujące na podwyższone stężenie czynnika VII jako na marker predykcyjny zawału serca. Zwiększenie aktywności czynnika VII w osoczu o wartość jednego odchylenia standardowego (25% normy) wiązało się ze zwiększeniem ryzyka zawału serca o 62% w ciągu kolejnych 5 lat. Dla porównania wzrost stężenia cholesterolu o jedno odchylenie standardowe zwiększa ryzyko zawału serca o 47% [98].

W badaniu Iacoviello i wsp. analizowano polimorfizm Arg353Gln genu czynnika VII w aspekcie ryzyka wystąpienia zawału serca. Do grupy badanej zakwalifikowano 165 osób powyżej 45 roku życia z obciążonym wywiadem w kierunku wystąpienia zawału serca oraz których krewny I stopnia również przebył zawał serca i/lub udar mózgu przed 65 rokiem życia. Do grupy kontrolnej zakwalifikowano 225 osób powyżej 45 roku życia, u których wykluczono występowanie zawału serca, choroby niedokrwiennej serca, niedokrwiennego udaru mózgu oraz przemijających ataków niedokrwiennych (TIA – transient ischemic

attacks). Również wywiad rodzinny osób z grupy kontrolnej był nieobciążony

występowaniem powyższych chorób. U wszystkich osób oznaczono ponadto aktywność i stężenie czynnika VII w surowicy. Badanie przeprowadzono wśród populacji włoskiej. U nosicieli zmutowanego genotypu homozygotycznego Gln353/Gln353 odnotowano niższe ryzyko wystąpienia zawału serca. Natomiast niezmutowany genotyp homozygotyczny

Arg353/Arg353 wiązał się z najwyższym ryzykiem zawału serca. Częstość występowania

zmutowanego allela Gln353 była niższa u pacjentów w grupie badanej w porównaniu do grupy kontrolnej. Co więcej u nosicieli genotypu Gln353/Gln353 aktywność i stężenie czynnika VII w surowicy były istotnie niższe niż u nosicieli genotypu Arg353/Arg353. U pacjentów z niską aktywnością czynnika VII ryzyko wystąpienia zawału serca było mniejsze niż w przypadku prawidłowej lub podwyższonej aktywności czynnika VII. Niższa częstość występowania zmutowanego allela Gln353 wśród osób z wywiadem rodzinnym obciążonym w kierunku występowania zawału serca oraz niedokrwiennego udaru mózgu sugeruje jego ochronną rolę w rozwoju chorób o etiologii zakrzepowej [69].

Celem pracy Mrozikiewicz i wsp. była ocena wpływu polimorfizmu Arg353Gln genu czynnika VII krzepnięcia na ryzyko wystąpienia powikłań po przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyce wieńcowej (PTCA – percutaneous transluminal coronary angioplasty),

129

kierunkowej tnącej aterektomii (DCA – directional coronary atherectomy) oraz zakładaniu stentów. Istnieją dowody na rolę zewnątrzpochodnego szlaku krzepnięcia, w którego aktywację zaangażowany jest właśnie czynnik VII, w wewnątrznaczyniowym tworzeniu skrzepów po uszkodzeniu ściany naczynia. W oparciu o te doniesienia oraz o dowody na związek allela Gln353 ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia chorób o etiologii zakrzepowej, w tym zawału serca, Mrozikiewicz i wsp. analizowali polimorfizm Arg353Gln w aspekcie powikłań po przezskórnych interwencjach wieńcowych, których podstawowym mechanizmem patofizjologicznym jest formowanie zakrzepów. Do badania przeprowadzonego w populacji niemieckiej włączono 666 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, którzy poddani byli przezskórnej interwencji wieńcowej. Wystąpienie powikłań (zawał serca, zgon, potrzeba rewaskularyzacji) oceniano w przeciągu 30 dni po zabiegu. Powikłania te wystąpiły u 43 pacjentów, przy czym u 42 rozwinęły się w pierwszych 7 dniach po zabiegu. Odnotowano jeden przypadek zgonu. Wśród tych 43 pacjentów 4 osoby były nosicielami genotypu heterozygotycznego Arg353/Gln353, a 39 nosicielami genotypu homozygotycznego Arg353/Arg353. Nie odnotowano występowania zmutowanego genotypu homozygotycznego Gln353/Gln353 w grupie pacjentów z wystąpieniem powikłań. Częstość występowania powikłań wynosiła 2,5% u nosicieli zmutowanego allela Gln353 oraz 7,7% u nosicieli niezmutowanego genotypu homozygotycznego Arg353/Arg353 (p=0,013). Co więcej, zaobserwowano redukcję ryzyka wystąpienia powikłań u nosicieli zmutowanego allela Gln353 w porównaniu do nosicieli niezmutowanego genotypu homozygotycznego

Arg353/Arg353 (odpowiednio: ponowna rewaskularyzacja 1,9% vs. 5,3%, zawał serca 0,6% vs. 2,2%, zgon 0% vs. 0,2%) [107].

Oceniono również aktywność i stężenie czynnika VII w surowicy. Aktywność czynnika VII była niższa odpowiednio o 20,7% (p=0,001) oraz 36,3% (p=0,04) u nosicieli genotypu heterozygotycznego Arg353/Gln353 oraz zmutowanego genotypu homozygotycznego Gln353/Gln353 w porównaniu do nosicieli niezmutowanego genotypu homozygotycznego Arg353/Arg353. Podobnie, odnotowano zmniejszenie stężenia czynnika VII odpowiednio o 30,9% (p=0,05) i o 49,0% (p=0,12). Autorzy sugerują, że polimorfizm

Arg353Gln jest polimorfizmem funkcjonalnym, przy czym obserwuje się tzw. gene-dose effect. Wyraża się to redukcją aktywności czynnika VII o 21% u nosicieli genotypu

heterozygotycznego Arg353/Gln353 oraz o 36% u nosicieli zmutowanego genotypu homozygotycznego Gln353/Gln353. Analogiczna zależność dotyczy stężenia czynnika VII w surowicy, gdzie w przypadku nosicieli zmutowanego genotypu homozygotycznego

130

Kolejnym badaniem dowodzącym związku omawianego polimorfizmu z występowaniem powikłań zakrzepowych jest analiza Pushkov i wsp. przeprowadzona w populacji rosyjskiej. Do badania włączono 1145 pacjentów hospitalizowanych w oddziałach kardiologicznych z wywiadem obciążonym w kierunku występowania ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego. U wszystkich osób oznaczono częstość występowania genotypów i alleli polimorfizmu Ala455Val genu trombomoduliny oraz Arg353Gln genu czynnika VII krzepnięcia. Wyniki analizy genetycznej zestawiono z występowaniem w trakcie obserwacji trwającej 62,5 miesiąca zawału serca lub udaru niedokrwiennego mózgu. Wśród kobiet ryzyko wystąpienia tych chorób było wyższe u nosicielek zmutowanego allela Val455 oraz genotypu heterozygotycznego niezmutowanego Arg353/Arg353. Takiej zależności nie odnotowano u mężczyzn. U kobiet, które były nosicielkami zmutowanego allela Val455 oraz niezmutowanego genotypu heterozygotycznego Arg353/Arg353 ryzyko wystąpienia powikłań w trakcie leczenia po epizodzie ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego (zawał serca, udar niedokrwienny mózgu) była znacznie wyższe niż wśród kobiet, które były nosicielkami niezmutowanego homozygotycznego genotypu Ala455/Ala455 oraz zmutowanego allela

Gln353. Co więcej powikłania te pojawiały się wcześniej w pierwszej podgrupie pacjentek

(po 40,5 vs. 50,6 miesiąca). Badanie to ponownie dowodzi prawdopodobnej ochronnej roli allela Gln353 w stosunku do rozwoju zmian zakrzepowych [123].

Badanie przeprowadzone w bardzo dużej liczebnie grupie osób przedstawiono w publikacji Fujimaki i wsp. Do grupy badanej włączono 1339 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (z czego u 496 wystąpił zawał serca) oraz 843 osób stanowiących grupę kontrolną. Badanie dotyczyło populacji japońskiej. Analizowano 248 polimorfizmów 181 genów w celu ustalenia genetycznej predyspozycji do wystąpienia zawału serca wśród pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Wykazano istotny związek polimorfizmu Arg353Gln genu czynnika VII krzepnięcia ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niedokrwienia mięśnia sercowego. Co więcej, dowiedziono, że zmutowany allel Gln353 pełni rolę ochronną w stosunku do wystąpienia tego powikłania zakrzepowego [49].

Protekcyjnej roli allela Gln353 dowodzą również wyniki badania Ekstrom i wsp. Autorzy tej pracy oceniali związek pomiędzy stanem zapalnym a wariantami genetycznymi czynnika VII krzepnięcia u 387 pacjentów po zawale serca oraz u 387 zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną. U wszystkich osób oceniono stężenie białka C-reaktywnego (CRP – C-reactive protein), stężenie i aktywność czynnika VII, stężenie fibrynogenu i ineterleukiny-6 oraz częstość występowania genotypów i alleli polimorfizmu Arg353Gln. Stężenie CRP, fibrynogenu oraz interleukiny-6 było wyższe wśród pacjentów z grupy

131

badanej. Stężenie czynnika VII było niższe wśród osób po zawale serca w porównaniu do grupy kontrolnej, natomiast aktywność czynnika VII pozostawała podobna w obydwu analizowanych grupach. Nie odnotowano istotnych różnic co do częstości allela Gln353, jednak jego obecność wiązała się z niższym stężeniem i aktywnością czynnika VII u osób z obu analizowanych grup. Obserwowany stan zapalny o niewielkim nasileniu 3 miesiące po zawale serca nie jest najważniejszym czynnikiem wpływającym na stężenie czynnika VII krzepnięcia. Obecność allela 353Gln poprzez wpływ na obniżenie stężenia i aktywności czynnika VII w surowicy może odgrywać protekcyjną role w stosunku do ryzyka zawału serca [43].

5.2.2. Znaczenie polimorfizmu -323P0/P10 genu czynnika VII krzepnięcia w rozwoju