Andrzej Stańczak, Wiesława Lewgowd
INTERAKCJE LEKÓW ZE SKŁADNIKAMI DYMU
TYTONIOWEGO. CZ. I.*)
Zakład Farmacji Szpitalnej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi Kierownik: dr hab. n. farm. A. Stańczak, prof. UM
Hasła kluczowe: interakcje leków, palenie tytoniu, działania niepożądane. Key words: drug interactions, smoking, adverse effect.
Niepożądane interakcje leków są poważnym problemem medycznym. Zachodzą one nie tylko między jednocześnie przyjmowanymi lekami, zarówno pochodzenia syntetycznego, jak i naturalnego (np. ziołami), ale także między lekami a suplemen-tami oraz składnikami diety lub używkami. Informacje dotyczące bezpieczeństwa farmakoterapii, w kontekście wielolekowości można znaleźć w Karcie Charaktery-styki Produktu Leczniczego. Są także zamieszczone w każdej Ulotce dla Pacjenta. Natomiast praktycznie nie poświęca się w nich uwagi bardzo istotnemu czynnikowi ryzyka dla chorych przyjmujących leki, jakim jest nałóg palenia tytoniu. O tym, że nie jest to problem błahy i dawno już zauważony na świecie świadczy fakt wzrostu liczby publikacji opisujących to niekorzystne zjawisko. Także w fundamentalnym dziele Stockley’s Drug Interactions cytowane jest 95 przypadków interakcji lek – „dymek z papierosa” (1).
Interakcje składników dymu tytoniowego i nikotyny z lekami mogą występować zarówno w fazie farmakokinetycznej, jak i farmakodynamicznej. Interakcje farma-kokinetyczne, zgodnie z defi nicją dotyczą wpływu czynnika, od którego oczekujemy właściwej odpowiedzi farmakologicznej (leku, ksenobiotyku, żywności, czy używ-ki) na absorbcję, dystrybucję, metabolizm lub eliminację leku z ustroju. Natomiast interakcje farmakodynamiczne są następstwem wpływu danego czynnika na oczeki-wane działanie podanego leku, wskutek synergizmu lub antagonizmu, osłabiającego lub niwelującego efekt terapeutyczny, czego konsekwencją może być zmiana czasu lub siły działania podanego leku (2).
W oparciu o badania różnych ośrodków naukowych przyjmuje się, że dym ty-toniowy oprócz alkaloidów pirydynowych (nikotyny, nornikotyny, kotyniny, ana-bazyny i anatabiny), zawiera ok. 4800 innych związków chemicznych, z których 69 uznanych jest za kancerogenne (3). Należą do nich policykliczne węglowodo-ry aromatyczne (PAHs – polycyclic aromatic hydrocarbons), zbudowane z 3 do 7 skondensowanych pierścieni, których źródłem są cykliczne izoprenoidy i fi tosterole, a także N-nitrozoaminy, aminy aromatyczne, reaktywne rodniki CH– oraz niektóre z 19 metali ciężkich takich, jak: tal, ołów, antymon, bizmut, tellur, kadm, chrom, nikiel, rtęć, arsen i polon (4, 5, 6). Dlatego powszechnie uznaje się, że palenie
niu stanowi przyczynę ok. 85% przypadków raka płuc, nowotworów jamy ustnej, gardła, krtani, żołądka, trzustki, szyjki macicy i nerek.
Składniki dymu tytoniowego podlegają wchłanianiu nie tylko w układzie odde-chowym, ale także w przewodzie pokarmowym, w wyniku połykania zanieczysz-czonej śliny. W ich biotransformacji, przebiegającej ze względu na różnorodny skład chemiczny na wszystkich etapach przemian, a mających przede wszystkim na celu unieczynnienie i wydalenie substancji obcych, istotną rolę odgrywają enzymy związane z lipidową strukturą błon siateczki śródplazmatycznej gładkiej hepatocy-tów wątrobowych. Zachodzące w nich reakcje I fazy, przekształcają w procesach utleniania, redukcji, hydroksylacji i hydrolizy niepolarne cząsteczki ksenobiotyków (leków, trucizn i innych obcych dla organizmu substancji) do form mogących dalej ulegać reakcjom II fazy. Na tym etapie przemian powstałe produkty ulegają najczęś-ciej sprzęganiu z substancjami endogennymi, zazwyczaj kwasami: glukuronowym, siarkowym, glicyną lub glutationem i w tej postaci, jako formy w warunkach fi zjo-logicznych zjonizowane, są eliminowane z organizmu z moczem lub żółcią.
W przemianach chemicznych zarówno I, jak i II fazy biorą udział różne grupy en-zymów. I tak w biotransformacji fazy I uczestniczy obok hydroksylaz oraz oksydaz o funkcji mieszanej, kompleks monooksygenaz mikrosomalnych w skład, którego wchodzi hemoproteina (cytochrom P450), fl awoproteina (reduktaza cytochromu P450) oraz fosfolipidy. Szczególna rola w procesach biotransformacji przypisa-na jest tu cytochromowi P450, stanowiącemu zespół hemoprotein (izoenzymów) o różnej strukturze aminokwasowej, katalizujących aktywację i wprowadzenie tlenu do substratu, a w konsekwencji w zależności od jego rodzaju oraz pozycji w czą-steczce, do której zostaje dołączony atom tlenu reakcje: hydroksylacji, epoksydacji, dealkilacji przy N, O i S, deaminacji, desulfuracji, denitryfi kacji i dehalogenacji. Białka i geny kodujące cytochrom P450 oznaczone są symbolem CYP, po którym następuje określenie liczbą arabską rodziny, podrodziny (duża litera), a następnie liczbą arabską danego białka lub genu (np. CYP2B1).
Należy sobie jednak zdawać sprawę, że system enzymatyczny, którego rolą jest detoksykacja może przyczyniać się także do powstawania toksycznych, wysoce reaktywnych metabolitów oraz wolnych rodników tlenowych reagujących z ma-krocząsteczkami komórkowymi, wywołując następcze działania mutagenne, bądź inicjujące peroksydacje lipidów i zniszczenie siateczki śródplazmatycznej, a w kon-sekwencji zmniejszenie stężenia cytochromu P450.
Enzymami II fazy są katalizujące reakcje sprzęgania transferazy, zlokalizowane w siateczce śródplazmatycznej frakcji mikrosomalnej wątroby i innych narządów, w pobliżu cytochromu P450. W procesach sprzęgania z kwasem glukuronowym oraz siarkowym, przemiany te zachodzą dwuetapowo, ponieważ aby substancja en-dogenna mogła zostać przeniesiona na drugi składnik, musi ulec wstępnie aktywacji pod wpływem związków bogatoenergetycznych (głównie ATP, UTP).
Aktywnym kwasem glukuronowym jest powstający z glukozy we frakcji cyto-plazmatycznej wątroby i innych narządów kwas α-urydynodifosforoglukuronowy (UDPGA), którego transfer na metabolit utworzony w reakcji I fazy jest katalizo-wany przez UDP-glukuronozylotransferazy (UGTs). Jest to, ze względu na dostęp-ność glukozy najczęściej przebiegająca reakcja sprzęgania. Aktywnym siarczanem biotransformacji jest natomiast 5’-fosfosiarczan-3’-fosfoadenozyny (PAPS),
po-wstający w cytoplazmie z siarczanów i ATP, przenoszony na metabolit I fazy przez sulfotransferazę.
Sprzęganie z aminokwasami i glutationem jest przemianą, w której aktywacji ulega tylko metabolit ksenobiotyku. Przeniesienie związku endogennego przebiega przy udziale acylotransferaz swoistych dla danego aminokwasu frakcji cytoplazma-tycznej i mikrosomalnej, a w przypadku glutationu enzymów z grupy S-transferaz glutationowych (GST).
Duża liczba substancji zawarta w dymie tytoniowym oraz ich różnorodność che-miczna powoduje, że ustalenie wzajemnego oddziaływania nie jest jednoznaczne. Jednak na podstawie dotychczasowych badań uznaje się, że głównym składnikiem odpowiedzialnym za interakcje z lekami w sposób pośredni są policykliczne węglo-wodory aromatyczne (PAHs), będące potencjalnymi induktorami cytochromu P450, głównie jego izoenzymów CYP1A1, CYP1A2 i prawdopodobnie CYP2E1 (7). In-duktory węglowodorowe wykazują małą swoistość substratową, pobudzając proce-sy hydrokproce-sylacji aromatycznej, poprzez wzrost aktywności hydrokproce-sylazy węglowo-dorów aromatycznych (AHH). Inne substancje chemiczne mogą także oddziaływać z enzymami wątrobowymi, jakkolwiek ich rola wydaje się być mniejsza.
O ile CYP1A1 odgrywa mniejszą rolę w metabolizmie leków, to CYP1A2 in-tensywnie uczestniczy w ich przemianach ustrojowych. W skutek nasilenia i przy-spieszenia biotransformacji leków będących substratami dla CYP1A2 policykliczne węglowodory aromatyczne (PAHs) mogą więc u palaczy obniżać, bądź niwelować ich działanie farmakologiczne. Mniejsze znaczenie ma indukcja izoenzymu CY-P2E1, biorącego udział w metabolizmie leków prokarcynogennych, ale także para-cetamolu oraz anestetyków wziewnych. PAHs odgrywają także rolę w indukowaniu UDP-glukuronozylotransferaz (UGTs), odpowiedzialnych za glukuronidację nie tylko trucizn, ale także niektórych leków, a co za tym idzie ich szybszą eliminację z organizmu. Efekt taki zaobserwowano dla meksyletyny, propranololu, oksazepa-mu i kodeiny (1).
Istotne jest, że interakcje leków ze składnikami dymu tytoniowego mogą doty-czyć również tak zwanych palaczy biernych, to jest osób przebywających jedynie w atmosferze dymu tytoniowego. Badania Mayo wykazały bowiem, że współczyn-nik eliminacji teofi liny w porównaniu z grupą kontrolną jest u dzieci narażonych na dym tytoniowy o 50% wyższy (8).
Należy również zwrócić uwagę na osoby uzależnione – „rzucające” palenie, al-bowiem nagłe odstawienie, a co za tym idzie brak zawartych w dymie tytoniowym czynników indukujących CYP1A2 może przyczyniać się do zmian farmakokinety-ki wielu przyjmowanych leków. Z klinicznego punktu widzenia, problem ten jest szczególnie istotny u pacjentów hospitalizowanych w nagłych przypadkach, którzy gwałtownie przestali palić. Badania takie, przeprowadzone przez Fabera i Fuhra wykorzystujących jako marker aktywności izoenzymu CYP1A2 klirens kofeiny, metabolizowanej w ponad 99% z jego udziałem wykazały, że u osób wypalających dziennie średnio 20 papierosów (23,3–27,7) w pierwszych czterech dniach po od-stawieniu palenia, redukcja aktywności CYP1A2 stanowi od 12,3% do 28,2%, osią-gając w stanie stacjonarnym wartość 36,1% (9). Dlatego, aby uniknąć komplikacji, autorzy ci zalecają, szczególnie dla leków o wąskim indeksie terapeutycznym, re-dukcję do czwartego dnia po odstawieniu palenia dziennej dawki leków, będących
substratami dla CYP1A2 nawet o 10%. I konsekwentnie, dawkę leku należy zwięk-szyć u chorych powracających do nałogu. Oczywiście problem ten dotyczy bardzo aktywnych palaczy i dlatego, z powodu braku danych źródłowych, trudno uzyskane wyniki przekładać na całą populację, także ludzi palących tytoń incydentalnie.
INTERAKCJE W FAZIE FARMAKOKINETYCZNEJ
K o f e i n a, ze względu na swoją popularność jest istotnym czynnikiem ryzyka dla osób palących. Oprócz „małej czarnej”, czy herbaty z guarany lub yerba mate jest środkiem pobudzającym stosowanym powszechnie w dużych dawkach, jako do-datek do napojów energetyzujących takich, jak coca-cola, „energy drink”. Jest także składnikiem wielu leków OTC oraz suplementów diety. Dlatego, z punktu widzenia bezpieczeństwa farmakoterapii bardzo istotna jest ocena całkowitej, dziennej daw-ki, szczególnie u palaczy, u których jak wykazano, klirens kofeiny wzrasta nawet o 56%, a stężenie jest średnio 2 do 3 razy niższe, niż u osób niepalących (7). Z tego powodu zaleca się u pacjentów odstawiających palenie zredukowanie do połowy dawki przyjmowanej kofeiny, oceniając realnie jej podaż, aby mimo stosowania ogólnie przyjętych ilości, nie dochodziło do pojawienia się objawów toksycznych takich, jak drażliwość, nerwowość i bezsenność.
W przypadku t e o f i l i n y, występującej zarówno w używkach, jak i w lekach (Afonilum, Dilatane, Euphylin, Solosin, Teocard, TheoCaps, Theodor, Tyheospi-rex, Theovent, Unidur) metabolizowanej także przez CYP1A2, wykazano u pala-czy wzrost klirensu (58–100%), przy jednoczesnym obniżeniu do 63% okresu pół-trwania teofi liny. Na uwagę zasługuje fakt, że farmakokinetyka teofi liny nie ulega znaczącym zmianom tylko w okresie 24–36 godz. od chwili odstawienia palenia (10), ale już po tygodniu obserwuje się stopniowe obniżenie klirensu do 38% i pod-wyższenie okresu półtrwania leku do ok. 36% (11). Interakcja teofi liny z dymem tytoniowym jest szczególnie istotna, gdyż pojawia się także u osób palących bier-nie. Z przeprowadzonych badań wynika, że u dzieci narażonych na dym tytoniowy, których rodzice palili ponad 20 papierosów dziennie stwierdzano nawet 50% wzrost klirensu teofi liny. Dlatego przyjmuje się, że poziom leku powinien być rutynowo monitorowany zarówno u osób palących, jak i narażonych na dym tytoniowy.
K l o z a p i n a (Alemoxan, Clocinol, Klozapol, Leponex) – atypowy lek anty-psychotyczny, z wąskim indeksem terapeutycznym metabolizowany głównie przez CYP1A2, ale także przez CYP2C19 i prawdopodobnie przez CYP3A4 (12). W ba-daniach udowodniono, że u palaczy jej średni poziom w surowicy stanowi jedynie ok. 81,8% w odniesieniu do osób niepalących. U palących mężczyzn jest on jeszcze niższy, wynosił zaledwie 67,9% i może być przyczyną braku skuteczności terapii (13). Niektórzy autorzy sugerują, że poziom klozapiny u osób niepalących może być nawet ponad 3,2 razy wyższy niż u palaczy (14).
Zaobserwowano także u intensywnych palaczy (30 lub więcej wypalonych dzien-nie papierosów) większą zmienność stężeń leku w surowicy przy dawce 100 mg. Natomiast, co jest interesujące nie uzyskano znamiennych różnic u pacjentów otrzy-mujących dawki 300 i 600 mg niezależnie od tego, czy należeli do grupy palących czy niepalących.
O l a n z a p i n a (Olzapin, Zalasta, Zolafren, Zolaxa, Zyprexa)jest kolejnym le-kiem z grupy atypowych neuroleptyków metabolizowanych przez bezpośrednią N-glukuronidację, przy udziale izoenzymów CYP1A2 i CYP2D6 (15, 16). Z przepro-wadzonych badań wynika, że przy właściwie dobranej dawce, stężenie leku w stanie stacjonarnym w surowicy palaczy jest pięciokrotnie niższe, niż w grupie osób nie-palącej tytoniu (16). Jest to konsekwencją wzrostu nawet do ok. 98% klirensu leku (17). Dlatego De Leon i współpr. zalecają, aby dla osób palących, przyjmujących klozapinę lub olanzapinę, stosować przez okres od 2 do 4 tygodni współczynnik korygujący zalecaną dawkę leku, wynoszący 1,5 (18). Znaczące obniżenie poziomu tych leków w surowicy jest także bezwzględnym wskazaniem do monitorowania u pacjentów, którzy nagle odstawili palenie.
Natomiast palenie nie ma wpływu na metabolizm kwetiapiny, równie często sto-sowanego leku neuroleptycznego (19).
F l u w o k s a m i n a (Fluvox, Fevarin)jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), również metabolizowanym przy współudziale izo-enzymów CYP1A2 oraz polimorfi cznego CYP2D6. Jest potencjalnym inhibitorem CYP1A2 (20). U palaczy, w porównaniu z niepalącymi pacjentami obserwuje się znaczące obniżenie maksymalnego stężenia leku w surowicy (32%), stężenia w sta-nie stacjonarnym (39%) oraz AUC (31%). I dlatego, w celu osiągnięcia oczekiwane-go efektu terapeutyczneoczekiwane-go wymagają oni podawania wyższych dawek leku. Wyniki publikowanych prac nie są tu jednak jednoznaczne. Gerstenberg i współpr. wykazali w swoich badaniach brak znaczącej różnicy w stężeniu osiąganym w stanie sta-cjonarnym, tłumacząc te rozbieżności zbyt małą liczba przypadków, możliwością wysycenia CYP1A2 u palaczy, bądź różnicami w genotypie CYP2D6 (21).
Niekorzystny wpływ palenia tytoniu na poziom terapeutyczny obserwuje się praktycznie w przypadku wielu leków działających na ośrodkowy układ nerwowy takich, jak pochodne fenotiazyny, czy benzodiazepiny. Efekt ten może być osiąga-ny na różnej drodze. Dla chloropromazyosiąga-ny obserwuje się obniżenie maksymalnego stężenia leku we krwi (mniejsze pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu AUC), natomiast w przypadku pochodnych benzodiazepiny takich, jak: alprazolam, lorazepam, oxazepam czy diazepam zaobserwowano wzrost wartości klirensu, a zatem obniżenie okresu biologicznego półtrwania. W obu przypadkach objawia się to brakiem lub zmniejszoną skutecznością działania biologicznego. Więcej przykładów oraz dane kliniczne zostały opisane w pracy przeglądowej De-sai i współpr. (22).
T a k r y n a – lek stosowany w chorobie Alzheimera znacząco wchodzi w inter-akcje ze składnikami dymu tytoniowego. U palaczy obserwuje się bowiem obni-żenie do 50% biologicznego okresu półtrwania leku, a w konsekwencji trzykrotne obniżenie stężenia w surowicy (23).
I n s u l i n a – podawana wziewnie jest przeciwwskazana zarówno u osób palą-cych, jak i tych pacjentów, którzy zaprzestali palenia przed upływem 6 miesięcy. Zastosowanie tej postaci leku związane jest bowiem z ryzykiem hipoglikemii, spo-wodowanej 2–5 razy wyższym stężeniem leku we krwi osób palących (24).
I r i n o t e k a n – (Irinitecan, Marne, Campto) jest lekiem przeciwnowotworo-wym, analogiem kamptotecyny, działającym jako specyfi czny inhibitor topoizome-razę I DNA. Badania dotyczące wpływu palenia tytoniu na poziom podawanego
irinotekanu i obniżenie poziomu krwinek białych obojętnochłonnych (neutropenia) wykazały, że u palaczy pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) może być nawet do 40% mniejsze. Mechanizm tej interakcji nie jest do koń-ca wyjaśniony, aczkolwiek uważa się, że przyczyną jest tu szybsza glukuronidacja i wydalanie leku z ustroju(25).
INTERAKCJE W FAZIE FARMAKODYNAMICZNEJ
Do najbardziej znaczących i udokumentowanych kliniczne należą interakcje ze złożonymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. I choć skuteczność hor-monalnych środków antykoncepcyjnych nie ulega obniżeniu, palenie tytoniu zna-cząco podnosi stopień ryzyka wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu krążenia, które wzrasta z wiekiem, szczególnie u kobiet palących przez wiele lat. Dlatego stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych jest przeciwwskazane u kobiet powyżej 35 roku życia, które wypalają więcej niż 15 papierosów dziennie (26). W takich przypadkach alternatywnym rozwiązaniem może być też stosowanie środków antykoncepcyjnych zawierających tylko progestin (27).
U palaczy ulega obniżeniu skuteczność kortykosterydów stosowanych inhalacyj-nie w leczeniu astmy. A mianowicie obserwowano, że u chorych inhalacyj-niepalących z ła-godną astmą, przyjmujących wziewnie przez okres trzech miesięcy dawkę 1000 μg dziennie fl utykazonu(Avamys, fl ix, Saltikan, Seretide, Cutivate, Flixonase, Flixo-tide) następuje znaczący wzrost maksymalnego przepływu na szczycie wdechu (27 l/min), w porównaniu do palaczy (5 l/min) leczonych analogiczną dawką leku (28). Nieco odmienne wyniki skuteczności terapii uzyskali Tomlinson i współpr. stosujący wziewnie w leczeniu astmy beklometazon w dawce 400 μg dziennie (29). Obserwowali oni także, że różnice pomiędzy pacjentami palącymi i nie palącymi praktycznie zanikają, jeżeli beklometazon jest podawany wziewnie w dawce 2000 μg dziennie. Uznano zatem, że pacjenci z chroniczną astmą mogą być mniej wrażli-wi na podawane wziewnie kortykosterydy i celem nadrzędnym powrażli-winno być przede wszystkim zaprzestanie palenia.
Przykłady interakcji farmakodynamicznych leków u osób palących tytoń za-mieszczone są również w pracy Reeves (30).
A. S t a ń c z a k, W. L e w g o w d
INTERACTIONS OF DRUGS WITH COMPONENTS OF TOBACCO SMOKE PART I.
PIŚMIENNICTWO
1. Stockley I.H.: Drug Interactions. The Pharmaceutical Press, London, 2006; 7th Edition. – 2. Far-makologia kliniczna. Znaczenie w praktyce medycznej, pod red. Orzechowskiej-Juzwenko K.: Górni-cki Wydawnictwo Medyczne Wrocław, 2006. – 3.Kroon L. A.: Drug interactions with smoking. Am. J. Health-Syst Pharm, 2007; 64(18): 1917-1921. – 4. Muclcahy S.: The Toxicology of Cigarette Smoke and Environmental Tobacco Smoke. http://www.csn.ul.ie/~stephen/reports/bc4927.html. – 5. Podstawy
toksykologii, pod red. Piotrowskiego J., WNT, Warszawa, 2006. – 6. Toksykologia, pod red. Seńczuka W., PZWL, Warszawa, 1999. – 7. Zevin S., Benowitz N.L.: Drug interactions with tobacco smoking. Clin. Pharmacokinet, 1999; 36: 425-38. – 8. Mayo P.R: Effect of passive smoking on clearance in Children. The Drug Monitor, 2001; 23:503-505. – 9. Faber M.S., Fuhr U.: Time response of cytochrome P450 1A2 activity on cessation of heavy smoking. Clin Pharmacol. Ther, 2004; 76(2): 178–184. – 10. Eldon M.A., Luecker P.W., MacGee J., Ritschel W.A.: Lack of effect withdrawal from cigarette smoking on theophyline pharmacokinetics. J. Clin. Pharmacol., 1987; 27: 221-5.
11. Lee B.L., Benowitz N.L., Jacob P.: Cigarette abstinence, nicotine gum, and theophilline disposition. Ann. Intern. Med., 1987; 106: 553-5. – 12. Diaz F.J., de Leon J., Josiassen R.C., Cooper T., Simpson G.: Plazma clozapine concentration coeffi cient of variation in a long-term study. Schizophr Res, 2005; 72: 131-135. – 13. Haring C., Meise U., Humpel C., Saria A., Fleischhacker W.W., Hinterhuber H.: Dose rela-ted plasma levels of clozapine: infl uence of smoking,behaviour, sex and age. Psychopharmacology, 1989; 99 (supl.): 38-40. – 14. Ozdemir V., Kalow W., Posner P.: CYP1A2 activity as measured by a caffeine test predicts clozapine and active metabolite steadyt-state concentration in a heavy smoking. J. Clin. Psy-chopharmakol, 2001; 21: 398-407. – 15. Gex-Fabry M., Balant-Gorgia A.E., Balant L.P.: Therapeuting drug monitoring of olanzapine: combined effect of age,gender, smoking, and comedication,. Ther Drug Monit, 2003; 25: 46-53. – 16. Carrillo J.A., Herraiz A.G., Ramos S.I., Gervasini G., Vizcaino S., Benitez J.: Role of smoking-induced cytochrome P450 (CYP)1A2 and polymorphic CYP2D6 in steady state concen-tration of olanzepine. J. Clin. Psychopharmacol, 2003; 23: 119-27. – 17. Fulton B., Goa K.L.: Olanzapine. A review of its pharmacological properties and therapeutic effi cacy in the management of schizophremia and related psychoses. Drugs. 1997; 53: 281-98. – 18. De Leon J.: Atypical antipsychotic dosing: the effe-ct of smoking and caffeine. Psychiatr Serv, 2004; 55:493-3. – 19. Nemeroff C.B., Kinkead B., Goldstein J.: Quetiapine: preclinical studies, pharmacokinetics, drug interaction, and dosin. J. Clin. Psychiatry, 2002; 63 (supl.): 5-11. – 20. Spigset O., Carleborg L., Hedenmalm., Dahlqvist R.: Effect of cigarette smoking on fl uvoxamine pharmacokinetiks in humans. Clin. Pharmacol. Ther, 1995; 58: 399-403.
21. Gerstenberg G., Aoshima T., Fukasawa T., Yoshida K., Takahashi H., Higuchi H., Murata Y., Shi-moyama R., Ohkubo T., Shimizu T., Otani K.: Effects of the CYP 2D6 Genotype and Cigarette Smoking on the Steady-State Plasma Concentrations of Fluvoxamine and Its Major Metabolite Fluvoxamino Acid in Japanese Depressed Patient. Ther Drug Monit, 2003; 25: 463-8. – 22. Desai H. D., Seabolt J., Jann M.W.: Smoking in Patients Receiving Psychotropic Medications: A pharmacokinetic Perspective. CNS Drugs, 2001; 15(6): 469-494. – 23. Cognex (tacrine) package insert. Morris Plains, NJ, Parke-Davis; 1998 Sep. – 24. Himmelmann A., Jendle J., Mellen A., Petersen A.H., Dahl U.L., Wollmer P.: The impact of smoking on inhaled insulin. Diabetes Care, 2003; 26: 677-82. – 25. Bol J., Mathijssen R.H.J., Loos W.J., Friberg L E., Schaik R.H.N., de Jonge M.J.A., Planting A.S.Th., Verweij J., Sparreboom A., de Jong F.A.: Cigarette Smoking and Irinotecan Treatment: Pharmacokinetic Interaction and Effects on Neutropenia. J. Clin. Onc, 2007; 25(19): 2719-26. – 26. Schiff I., Bell W.R., Davis V., Kessler C.M., Meyers C., Nakajima S., Sexton B.J.: Oral contraceptives and smoking, current considerations: recommendations of a consensus panel. Am. J. Obstet Gynecol, 1999; 180: 383-4. – 27. Heinemann L.A., Assmann, DoMInh T., Garbe E.: Oral progesteron-only contraceptives and cardiovascular risk: results from Transnational study on Oral Contraceptivesand Health of Young Woman. Eur. J. Contacept Reprod Health Care,1999; 4:67-73. – 28. Chalmers G.W., MacLeod K.J., Little S.A., Thomson L.J., McSharry C.P., Thomson N.C.: Infl uence of cigarette smoking on inhaled corticosteroid treatment in mild asthma Thorax. 2002; 75: 226-30. – 29. Tomlinson J.E., McMahon A.D., Chaudhuri R., Thompson J.M., Wood S F., Thomson N.C.: Effi cacy of low and high dose inhaled corticosteroid in smokers versus non-smokers with mild asthma. Thorax, 2005; 60: 282-7. – 30. Reeves D.: Affects of Tobacco Smoking on Pharmacological Products. Community Services Pharmacist; Feb 2005.
