Rola
układucholinergicznego w procesach fiZjologicznych
i chorobach
związanychz nieprawidłowym
jego funkcjonowaniem
The role oj the cholinergic function in physiological processes and diseases related to its impairment
HALINA SIENKIEWICZ-JAROSZ1
, AGNIESZKA CZŁONKOWSKA1,
MAREK SIEMIĄTKOWSKI2, ADAM PŁAŹNIK 1 •2
Z: l. Katedry i Zakładu Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej AM w Warszawie 2. Zakładu Farmakologii i Fizjologii Układu Nerwowego IPiN w Warszawie STRESZCZENIE. Autorzy przedstawiają
aktu-alne informacje dotyczące roli mechanizmów choli-nergicznych w procesachfizjologicznych oraz pato-mechanizmie chorób ośrodkowego układu nerwo-wego (o.u.n.). Wskazują również istnienie teore-tycznych przesłanek dla badań nad możliwościami wykorzystania środków modyfikujących przekaźni etwa cholinergiczne w terapii chorób neurodegene-racyjnych, chorobie Parkinsona, schizofrenii, uza-leżnieniu od nikotyny i innych.
SUl\łMARY. The authors present the most recent information on the role oj cholinergic mechanisms in physiological processes and in the pathomecha-nism oj diseases oj the CNS. They also indicate several theoretical premisses for the study oj pos-sible applications oj substances modifying choliner-gic transmissżon in the therapy oj neurodegenera-ting diseases, Parkinson's disease, schizophrenia, nicotine dependence etc.
Słowa kluczowe: ośrodkowy układ cholinergiczny
l
fi2jologial
patofizjologia Key words: central cholinergic system l physiology l pathophysiologyNeurony uwalniające ACh uczestniczą w wielu takich procesach behawioralnych, jak np.: uczenie się, pamięć, odczuwanie bólu, aktywność lokomotoryczna, cykle snu i czuwania, desynchronizacja BEG będąca wykładnikiem stanu pobudzenia, czy zacho-wania emocjonalne. Wskazuje to na zwią zek wielu patologicznych stanów układu nerwowego z zaburzeniami funkcjonowania neuronów cholinergicznych.
AKTYWACJA LOKOMOTORYCZNA N europrzekaźnictwo cholinergiczne pozo-staje w ścisłym związku z procesami wzbu-dzenia, których obecność koreluje z aktyw-nością lokomotoryczną i desynchronizacją
zapisu BEG [Day i wsp. 1991]. W doświad czeniach prowadzonych na szczurach wyka-zano pozytywny związek pomiędzy pozio-mem uwalniania ACh w trzech strukturach -korze czołowej, prążkowiu i hipokampach - a aktywnością lokomotoryczną. Wiadomo też, że antagoniści receptorów muskaryno-wych - skopolamina i atropina - podane
w dużych dawkach również wpływają
po-budzająco na aktywność lokomotoryczną
w otwartym polu czy labiryncie wodnym
(water maze task) [Niittykoski i wsp. 1997],
co prawdopodobnie wynika z ich upośle dzającego wpływu na procesy sensorycz-ne, habituację, uczenie się oraz z działania ogólnie odhamowującego. Wzrost aktywnoś ci lokomotorycznej obserwuje się także po
podaniu agonistów receptora nikotynowe-go [Ksir i wsp. 1987, Reavill i Stolerman 1990, Whiteaker i wsp. 1995, Goshima i wsp. 1996]. Efekt ten jest obecny zarówno po podaniu obwodowym, jak i miejsco-wym do komór mózgu lub jąder brzusznej nakrywki (VT A) i wiąże się ze wzrostem uwalniania dopaminy w prążkowiu. Nie ob-serwuje się przy tym rozwoju tolerancji, a nawet występuje sensytyzacja tego efektu behawioralnego.
DRGAWKI
Badania w wielu modelach drgawek suge-rują związek pomiędzy aktywacją choliner-giczną a ich powstawaniem. Pobudzenie ak-tywności elektrofizjologicznej kory mózgu ma miejsce po podaniu takich alkaloidów cholinergicznych jak pilokarpina, arekolina i muskaryna. Te efekty przypominają obja-wy uzyskiwane po dożylnej iniekcji ACh lub stymulacji elektrycznej tworu siatkowatego.
Opisaną reakcję można blokować
poda-niem atropiny [Taylor 1992, Wang Hai 1997, Montagne-Clevel i Oliveras 1997].
w
mpokampach myszy wrażliwych na drgawki rozniecane dźwiękiem (myszy szczepu DBA) stwierdzono znacząco pod-wyższony poziom receptorów muskaryno-wych [Aronstam 1979]. Z kolei podanie an-tagonistów receptorów muskarynowych po-wodowało zahamowanie rozniecanej aktyw-ności drgawkowej w ciałach migdałowatych mózgu szczurów [W esterberg i Corcoran 1987]. Badania prowadzone na skrawkach hipokampów 10-20-dniowych szczurów wy-kazały, że aktywacja receptorów muskary-nowych agonistą (karbachol) przy jedno-czesnym zablokowaniu hamującego wpływu GABA (bikukulina) powoduje synchroniczne spontaniczne wyładowania, których częstość redukuje podanie atropiny [Psarropoulou i Dallaire 1998].Drgawki limbiczne były także wywoływa ne u szczurów dohipokampalnymi iniek-cjami piłokarpiny [Smolders i wsp. 1997]. Wcześniej obwodowe podawanie
pilokarpi-ny było używane w modelu zwierzęcym
opornej na leczenie padaczki [Turski i wsp. 1989]. Późniejsze badania histologiczne wy-kazały znaczące podobieństwa między tym modelem a padaczką skroniową u ludzi [Isokawa i Mello 1991]. Pilokarpina w pierw-szych minutach podawania do hipokampów powoduje zwolnienie rytmicznej aktywnoś ci fal theta i delta w BEG, następnie zapis BEG wskazuje na pojawienie się aktywności drgawkowej (tonicznej i toniczno-klonicznej). Drgawki po piłokarpinie mają tendencję do szybkiego przechodzenia w napady wtórne uogólnione.
Innym przykładem roli układu choli-nergicznego w prowokowaniu aktywności drgawkowej jest ekspozycja na związki fos-faroorganiczne - nieodwracalne inhibi-tory acetylocholinoesterazy. Środki te poza szeregiem działań związanych z nadczyn-nością układu cholinergiemego prowadzą do rozwoju drgawek i uszkodzenia neuro-nów. Prawdopodobnie acetylecholina ini-cjuje wczesną fazę aktywności drgawko-wej (faza cholinergiczna), która może być przerwana przy pomocy preparatów cho-linolitycznych. Po niej następuje kolejna faza (przejściowa) będąca wynikiem ogól-nego pobudzenia neuronów i zakłóceniami w innych układach neuroprzekaźnikowych, zwłaszcza w układach aminokwasów pobu-dzających. W tej fazie preparaty antycholi-nergiczne są mniej skuteczne. Trzecia faza - niecholinergiczna, jest związana z niewiel-kiego stopnia uszkodzeniem neuronów w różnych obszarach mózgu. Przerwać ją można benzodiazepinami lub antagonistami NMDA podawanymi łącznie ze środkami antycholinergicznymi. Długotrwała
aktyw-ność drgawkowa prowadzi do poważnych
uszkodzeń komórek nerwowych na skutek gromadzenia się w nich jonów wapnia, pod wpływem powtarzanej depolaryzacji oraz przedłużonej stymulacji receptora NMDA [McDonough i Shih 1997].
Pewien udział w indukowaniu drgawek środkami cholinergicznymi mają także re-ceptory nikotynowe. Wykazano, że
prze-wlekłe podawanie małych dawek nikoty-ny obniża próg drgawkowy dla arekoliny. Prawdopodobnie desensytyzacja recepto-rów nikotynowych może powodować hiper-sensytyzację receptorów muskarynowych. Takie działanie nikotyny znosi mekamyla-mina. Wiadomo że duże dawki agonistów receptorów nikotynowych również mogą powodować drgawki [Decker i wsp. 1995, Wang-Hai 1997].
LĘK/STRES
Neurony cholinergiczne wydzielają acety-locholinę w odpowiedzi na stres lub na wy-uczony bodziec poprzedzający stres. Pod-wyższone poziomy ACh obserwuje się w hi-pokampach szczurów poddanych działaniu stresu wywołanego kontaktem z człowie kiem, a w korze przedczołowej, ciele mig-dalowatym i grzbietowym hipokampie - na skutek ich przymusowego unieruchomienia [Mark i wsp. 1996]. W teście awersji sma-kowej (taste aversion) u szczurów, u których po podaniu sacharozy indukowano wymio-ty, stwierdzano wzrost poziomu zewnątrz komórkowej acetylocholiny w o.u.n o ok. 40%. Wcześniej zaobserwowano odwrot-ny związek względem dopaminy, której wydzielanie w jądrze półleżącym spadało w odpowiedzi na bodziec awersyjny [Mark
i wsp. 1995].
Stres powoduje aktywację osi podwzgórzo-wo-przysadkowo-nadnerczowej. Hamująco na jej funkcjonowanie wpływa hipokamp, który uczestniczy w zwrotnej regulacji
wy-dzielania glikokortykoidów i jest związany z procesami adaptacji odpowiedzi na stres. Hipokampy otrzymują unerwienie choliner-giczne z podstawy przodomózgowia Gądra przyśrodkowego przegrody oraz wstęgi dia-gonalnej) [Costa i wsp. 1983, Nicoli 1985] i są aktywowane przez bodźce stresowe za pośrednictwem neuronów jąder przegrody. Dodatkowo, podwyższony poziom gliko-kortykaidów zwiększa wydzielanie ACh za pośrednictwem receptorów typu pierwszego - GluR w hipokampach. W zgodzie z
zary-sowaną koncepcją wykazano, że lezje przegro-dy powodują zmiany w aktywności neuronów hipokampa i wzrost wydzielania hormonów nadnerczy tak w warunkach stresu, jak i spo-czynku [Nyakas i wsp. 1979, Mizuno i Kirnu-ra 1997]. Antagoniści receptora muskaryno-wego Gak np. skopolamina), w niektórych testach działają lękatwórczo zarówno po po-daniu obwodowym, jak i bezpośrednio do hipokampów. Działanie to obserwowane w teścietzw.unikania biernego, było wyrażo ne wydłużeniem czasu spędzanego w ciemnej części pomieszczenia i zahamowaniem eksplo-racji (black-white test) [Smythe i wsp. 1996, Smythe i wsp. 1998]. Działanie prolękowe skopolaminy w tym teście jest prawdopo-dobnie związane z rolą hipokampa monito-rującego aktywność osi podwzgórzowo-przy-sadkowo-nadnerczowej. Wg jednej z możli wych interpretacji, w przypadku zahamo-wania jego funkcji podaniem antagonistów układu cholinergicznego niemożliwe staje się kontrolowanie i hamowanie odpowiedzi na czynniki środowiskowe, które w normal-nych warunkach mogłyby nie mieć istotnego znaczenia [Smythe i wsp. 1996].
Działanie przeciwlękowe w przypadku agonistów receptora nikotynowego zaobser-wowano natomiast u szczurów w teście unie-sionego labiryntu krzyżowego (elevated plus maze) [Brioni i wsp. 1994]. Agoniści niko-tynowi, nikotyna i ABT-418, podawane ob-wodowo wydłużały czas spędzany w otwar-tych ramionach labiryntu, to znaczy hamo-wały neofobię. Poza tym wykazano, że środ ki te nie wywierają efektu amnestycznego, jak również nie nasilają takiego działania diazepamu. Opisane fakty mogą mieć duże znaczenie dla rozwoju farmakoterapii lęku, ponieważ agoniści nikotynowi zmniejszając lęk nie upośledzają procesów poznawczych, a nawet wykazują działanie prokognitywne [Brioni i wsp. 1994]. Być może staną się one alternatywą dla klasycznych leków przeciwlę kowych u pacjentów z chorobami otępienny mi [Brioni i wsp. 1994, Decker i wsp. 1995]. Należy jednak pamiętać o tym, że działa nie przeciwlękowe nie dotyczy wszystkich
agonistów receptora nikotynowego, np. ana-bazyna, epibatydyna i cytyzyna są go pozba-wione [Brioni i wsp. 1993].
Działanie ank:sjolityczne nikotyny jest od dawna obserwowane u palaczy w stanach prowokowanego lęku [Pomerleau 1986]. Nadal jednak sporne jest, czy jej efekt wyni-ka ze specyficznego działania przeciwlęko wego, czy też jest spowodowany redukcją efektu odstawienia występującego w wyniku zaniechania palenia tytoniu lub jest wtórny do wpływu euforyzującego. Ta druga hipo-teza wydaje się mniej uzasadniona, ponie-waż efekt przeciwlękowy był obserwowany także u palaczy w stanach minimalnej tylko deprywacji nikotynowej. Nikotyna wywiera ponadto działanie przeciwlękowe u osób niepalących poddanych działaniu różnych bodźców awersyjnych. Interesujący wydaje się fakt, że w stanach stresu działanie niko-tyny w dużym stopniu zależy od stopnia wyjściowego pobudzenia układu nerwowego [Gilbert i wsp. 1997].
BÓL
Rola układu cholinergicznego w procesach odczuwania bólu została odkryta w 1932 r. [Davis 1932]. Od tej pory badano działa nie przeciwbólowe wielu środków choliner-gicznych. Początkowo główny udział, po-twierdzony badaniami na szczurach z uży ciem arekoliny, tremoryny, oxotremoryny i piłokarpiny [Dayton i wsp. 1973] oraz leków działających pośrednio pobudzająco na receptory cholinergiczne (fizostygmina), przypisywano receptorom muskarynowym [Peterson i wsp. 1986]. Dopiero w ostatnich latach większą uwagę poświęcono działaniu przeciwbólowemu agonistów receptorów ni-kotynowych [Decker i wsp. 1995, Rao i wsp. 1996], chociaż nadal za istotną uznaje się rolę receptorów muskarynowych [Gheraldini i wsp. 1998, Naguib i Yaksh 1997].
Nikotyna, modelowy agonista nAChR, działa przeciwbólowo w mechanizmie ośrod kowym Gej wpływ nie jest blokowany przez heksametonium, antagonistę receptorów
ni-kotynowych nie przenikającego przez barierę krew-mózg) niezależnym od pobudzenia receptorów muskarynowych i opioidowych [Decker i wsp. 1995]. Jej efekt znoszony jest podaniem mekamylaminy, która jest niese-lektywnym antagonistą nAChR, natomiast nie blokuje go metylokakonityna - selek-tywny antagonista miejsc wiązania a-BgT, co dowodzi niewielkiego udziału podtypu re-ceptora wrażliwego na alfa-bungarotoksynę w efekcie przeciwbólowym nikotyny [Decker i wsp. 1995].
Proponowane są dwa możliwe mechaniz-my działania nikotyny przez aktywację re-ceptorów nikotynowych:
l. w strukturach podkorowych - prowadzą cą do wzrostu poziomu ACh i pobudze-nia zstępujących dróg hamujących jego odczuwanie,
2. na poziomie rdzenia kręgowego - gdzie stymulacja receptora nikotynowego po-woduje wzrost poziomu wewnątrzko mórkowego wapnia i uruchomienie in-nych mechanizmów odpowiedzialin-nych za efekt przeciwbólowy [Decker 1995].
Prawdopodobnie antynocyceptywne dzia-łanie nikotyny jest związane także z uwal-nianiem innych neurotransmiterów, takich jak noradrenalina i serotonina. Włókna sero-toninergiczne i adrenergiczne uczestniczą w rdzeniowych i ponadrdzeniowych mecha-nizmach nocyceptywnych. Aktywacja zstępu jących projekcji monoaminoergicznych uner-wiających większą część rdzenia kręgowego nikotyną i agonistami nAChR, może dokła dać się w istotny sposób do ich działania przeciwbólowego [Iwamoto i Marlon 1993, Rao i wsp. 1996]. Percepcja bólu znajduje się m.in. pod kontrolą dwóch obszarów-jąd ra konarowo-mostowego nakrywki (PPTg) i jądra wielkiego szwu (NRM). Wyniki ba-dań polegających na podawaniu do tych struktur agonistów i antagonistów choliner-gicznych wykazały istnienie w tych miejscach
szlaku cholinergicznego. Szlak ten zaczyna się w PPTg, a kończy w NRM i moduluje nocycepcję przez aktywację zstępujących z NRM szlaków hamujących ból, m.in. mo-noaminoergicznych [Iwamoto 1991]. Rola układu noradrenergicznego w regulacji od-czuwania bólu i pośredniczeniu w działaniu nikotyny została udowodniona w teście wy-cofywania ogona przez szczury (tail-flick), gdzie uszkodzenie neuronów noradrenergicz-nych neurotoksyną DSP-41ub zablokowanie receptorów alfa-adrenergicznych fenoksyben-zaminą, znosiło jej działanie przeciwbólowe [Rao i wsp. 1996].
Agoniści nikotynowi działają analgetycz-nie z różną skutecznością: najsilniej działa epibatydyna, która jest 80 razy silniejsza od morfiny i ok. 350 razy silniejsza od (-) niko-tyny [Decker i wsp. 1995, Khan i wsp. 1997]. ABT-418 jest skuteczne w dużych da-wkach, natomiast DMPP (1,1-dimetyl-4--fenyl-piperazyna) i cytyzyna po podaniu obwodowym powodują szereg reakcji ze strony układu krążenia, które uniemożliwia ją ocenę efektu przeciwbólowego. Wszystkie
te środki podane dokamorowo wydłużały !atencję w teście tail-flick z różną skuteczno-ścią [Rao i wsp. 1996]. Wyniki testu gorącej płytki (hot plate), zamieszczone w pracy De-ckera i wsp. [1995], potwierdzają analgety-czny efekt nikotyny, epibatydyny, ABT-418. Wynika z nich jednocześnie, że (-)lobelina i DMXB (2,4-dimetoksybenzylideno-anaba-zeina) są nieaktywne, a cytyzyna może po-wodować nawet hiperalgezję. Działanie tych środków jest zależne od powinowactwa do określonego podtypu receptora nikotyno-wego (prawdopodobnie alfa4 beta2) oraz stopnia aktywności (agonista, ago/antagoni-sta, antagonista) wobec różnych podtypów tego receptora.
PAMIĘĆ
W g jednej z definicji, "pamięć polega na utrwaleniu, przechowywaniu, rozpoznawa-niu i odtwarzarozpoznawa-niu treści doznanych uprzed-nio spostrzeżeń, myśli, emocji oraz
dokona-nych czynności ruchowych. Pamięć umożli wia jednostce zdobycie doświadczenia i wy-korzystanie go w działaniu. Wyróżnia się różne postacie pamięci, np. świeżą (krótko-trwałą), której podłożem jest uczynnienie
połączeń korowo-wzgórzowych oraz pamięć
trwałą (długotrwałą)" [Jarosz 1992].
Istnieje wiele dowodów na znaczenie przekaźnietwa cholinergicznego w proce-sach uczenia się i zapamiętywania. Kluczo-wą rolę odgrywają projekcje do kory mózgu i hipokampa z neuronów grupy Ch1-Ch4, zwłaszcza z jądra podstawnego Meynerta. Eksperymentalnie wywołana niedoczynność tych neuronów u zwierząt prowadzi do za-burzeń pamięci krótkotrwałej i orientacji (pamięci) przestrzennej ocenianych np. w la-biryncie wodnym (water maze) u szczurów [Mandeli wsp. 1989], upośledzenia nabywa-nia odpowiedzi w procedurze dyskryminacji bodźca (delayed matching to sample) [Briggs i wsp. 1997], upośledzenia pamięci w reak-cji biernego unikania (passive avoidance) [Anglade i wsp. 1994, Nittai wsp. 1994].
Zaburzenia pamięci u osób w podeszłym wieku, jak i chorych na chorobę Alzhei-mera, stworzyły potrzebę poszukiwania ade-kwatnych modeli zwierzęcych tych zaburzeń poznawczych. Zaobserwowano, że środki działające cholinolitycznie, jak np. skopo-lamina i atropina, powodują upośledzenie konsolidacji pamięci i uczenia się [Anglade i wsp. 1994, Adem i wsp. 1994, Buxton i wsp. 1994]. Są one obecnie często stoso-wane w laboratoriach. Służą m.in. do oceny skuteczności cholinomimetyków i innych preparatów wpływających na aktywność układu cholinergicznego w terapii zabu-rzeń pamięci.
Upośledzenie pamięci może być spowo-dowane uszkodzeniem neuronów choliner-gicznych w obrębie jądra podstawnego taki-mi neurotoksynataki-mi, jak kwas ibotenowy i kwiskwalinowy [Murray i Fibiger 1985, Mandel i wsp. 1989, Beninger i wsp. 1994], czy AF64A [Murai i wsp. 1994], a także związane z zaawansowanym wiekiem zwie-rząt laboratoryjnych [Briggs i wsp. 1997].
Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że środki cholinomimetyczne mogą prowa-dzić do poprawy deficytów pamięciowych działając przez rozmaite mechanizmy neu-ronalne: (a) zwiększając wychwytu choliny - MKC-231 [Murai i wsp. 1994], (b) ha-mując acetylocholinoesterazę - fizostygmi-na [Murray i Fibiger 1985, Mandel i wsp. 1989, Santucci i wsp. 1989, Buxton i wsp. 1994], tetrahydroaminoakrydyna [Riek-kinen i Riek[Riek-kinen 1995], THB013 [Adem i wsp. 1994] i stosowane w klinice rivastig-mina (Exelon) i donepezil (Aricept), czy (c) przez agonizm wobec receptorów nikoty-nowych - nikotyna, ABT -418 [Nitta i wsp. 1994, Abdulla i wsp. 1996, Predergast 1997], linopirdyna [Buxton i wsp. 1994], GTS-21 [Briggs i wsp. 1997] lub muskarynowych (M1)- xanomielina [Shannon i wsp. 1994].
DYSKRYMINACJA BODŹCA
I UZALEŻNIENIA LEKOWE
Nikotyna jest środkiem psychostymu-lującym, mającym działanie nagradzające i -podobnie jak inne środki tego typu
-po-wodującym uzależnienie obserwowane
za-równo u ludzi jak i u zwierząt laboratoryj-nych. U podstaw uzależnienia od nikotyny leży działanie wzmacniające (wzmocnienie pozytywne), które sprawia, że zwierzęta la-boratoryjne i ludzie dążą do jej powtórnego przyjęcia. Wzmacniające działanie nikotyny wynika z jej wpływu na neurony dopami-nergiczne w układzie mezolimbicznym. Od-działując na presynaptyczne neurony w ob-szarze brzusznym nakrywki (VT A) niko-tyna stymuluje wydzielanie dopaminy w ją drze pólleżącym (NAc), które dzięki połą czeniom ze strukturami układu limbicznego integruje składowe odpowiedzi na bodźce emocjonalne [Mereu i wsp. 1987, Jaffe 1992, Role i Berg 1996].
Wykazano, że po odpowiednio długim treningu nikotyna może powodować zjawi-sko samopodawania przez zwierzęta, mimo że jej efekt wzmacniający jest dużo słabszy niż w przypadku amfetaminy czy kokainy.
Inicjuje ona także wewnętrzny sygnał, który pozwala odróżniać ją od innych prepara-tów w teście rozróżniania leku [Rosecrans i Chance 1977, Romano i wsp. 1981]. Podob-ny do niej sygnał inicjują także niektórzy agoniści receptorów nikotynowych: anabazy-na i ABT-418, anabazy-natomiast cytyzyanabazy-na oceniaanabazy-na w tym samym teście nie posiada go [Decker i wsp. 1995]. Kompetytywni antagoniści i blokery receptorów zwojowych w procedu-rze dyskryminacji bodźca dają odpowiedź charakterystyczną dla soli fizjologicznej, co świadczy o braku sygnału wewnętrznego naśladującego nikotynę. Sygnał nikotyny może być blokowany podaniem działających w o.u.n. blokerów kanału jonowego, czyli mekamylaminy i chlorisondaminy (ale nie heksametonium, które po podaniu obwodo-wym nie przenika przez barierę krew-mózg) lub DHPE (dihydro-P-erytroidyna), która jest antagonistą kompetytywnym [Stolerman i wsp. 1997]. Świadczy to o ośrodkowym me-chanizmie sygnału nikotyny.
Działanie pozytywnie wzmacniające niko-tyny u ludzi jest wypadkową wielu pro-cesów i jest związane z takimi efektami jak: poprawa pamięci częściowo wynikająca ze wzmożenia uwagi, zmniejszenie agresji i zdenerwowania, zmniejszenie apetytu na słodycze i jednocześnie zwiększenie wy-datkowanej energii, co może prowadzić do spadku wagi. Efekty te są obserwowane po przewlekłym podawaniu nikotyny. Nie-przyjemne odczucia towarzyszą natomiast pierwszym dawkom, które powodują za-wroty głowy, nudności lub/i wymioty (jed-nak stosunkowo szybko rozwija się na nie tolerancja), wzrost ciśnienia tętniczego krwi, przyspieszenie czynności serca, drżenie rąk, obniżenie temperatury ciała i wzrost pozio-mu niektórych hormonów i neuroprzekaź ników. Inaczej reagują na dożylne podanie nikotyny palacze i ludzie niepalący, którzy relacjonują raczej nieprzyjemne odczucia związane z tym faktem.
Odstawienie nikotyny u przewlekłych pa-laczy prowadzi do dysforii, nerwowości, sta-nów lękowych, zaburzeń koncentracji,
zmę-czenia i szeregu innych mniej zauważalnych zmian jak: zwolnienie czynności serca, zwięk
szony apetyt na słodycze, zwolnienie za-pisu BEG, zwolnienie metabolizmu leków [Jaffe 1992].
Jak powszechnie wiadomo, uzależnienie od nikotyny, związane z paleniem papiero-sów, ma duże znaczenie kliniczne, ponieważ
prowadzi do wzrostu częstości zachorowań na choroby układu sercowo-naczyniowego i raka płuc. Obecnie trwają badania nad środkami, które umożliwią zerwanie z nało giem bez wystąpienia negatywnych obja-wów wynikających z odstawienia nikotyny. Po okresie stosowania plastrów i gum do żucia z nikotyną, prowadzone są bada-nia ukierunkowane na wykorzystanie połą czeń agonistów lub częściowych agomstów z antagonistami receptora nikotynowego, w nadziei, że nie będą posiadały efektu na-gradzającego, a jednocześnie będą chroniły przed objawami odstawienia [Arneric i wsp. 1995, Rose i wsp. 1994].
DEPRESJA
Bodźce środowiskowe powodujące wzrost wydzielania ACh i spadek wydzielania dopa-miny w strukturach mózgu wywołują reakcje awersyjne, natomiast przewlekła ekspozycja na stres lub powtarzający się bodziec streso-genny może predysponować do depresji.
Hipercholinergiczna koncepcja rozwoju depresji została oparta na hipotezie, że w zdrowym organizmie panuje równowaga pomiędzy układami cholinergicznym i adre-nergicznym [Janowsky 1972]. Zachwianie tej równowagi prowadzi do zaburzeń, tzn. nad-czynności cholinergicznej w depresji, nato-miast adrenergicznej w stanach maniakal-nych. Hipotezę tę poparły obserwacje wska-zujące, że agoniści cholinergiczci działają cy ośrodkowo indukują u osób zdrowych objawy psychiczne stwierdzane u chorych na depresję, takie jak obniżenie nastroju, zobojętnienie, zaburzenia psychomotorycz-ne, natomiast u osób z chorobą depresyjną nasilają te objawy [Janowsky 1972].
Wieloletnie badania eksperymentalne do-prowadziły do stworzenia linii tzw. szczu-rów "hipercholinergicznych" wywodzących się z rasy Sprague-Dawley, określanychjako
Flinders Sensitivity Line (FSL). Cechują się one dużą wrażliwością na działanie agoms-tów cholinergicznych i inhibitora acetylo-cholinoesterazy (DFP - diizopropyl-fluoro-fosfataza) oraz podwyższonym poziomem receptorów muskarynowych w o.u.n. [Over-street 1986, Rezvani i wsp. 1994]. Wrażli wość na ligandy cholinergiczne jest oceniana u tych zwierząt w dwóch testach: hipoter-miemej odpowiedzi na działanie oxotremo-ryny i zwiększenia gęstości fazy snu REM. Opisany model zwierzęcy odzwierciedla wie-le objawów depresyjnych, w tym zahamo-wanie psychomotoryczne, wzrost zachowań lękowych, stan anhedonii i wzrost wydzie-lania hormonów steroidowych [Shiromani i wsp. 1988, Overstreet i Janowsky 1991].
Podstawowymi objawami depresji oprócz obniżenia nastroju są zmiany w aktywności motorycznej, wzmożenie lub osłabienie ape-tytu, spadek lub nadmierny przyrost wagi, skrócenie !atencji pierwszej fazy snu REM i wzrost częstości epizodów REM, aktywa-cja osi podwzgórzowo-przysadkowo-nad-nerczowej i podwyższenie poziomu korty-zolu oraz ACTH. Większość tych objawów można stwierdzić także w grupie szczurów FSL [Overstreet i Janowsky 1991].
Z depresją są także związane zaburze-nia uczezaburze-nia się i zapamiętywania. Szczury FSL lepiej zapamiętują procedurę związaną z biernym unikaniem, natomiast pamięć ak-tywnego unikania ulega znacznemu osłabie
niu w porównaniu z grupą kontrolną. U lu-dzi w stanie depresji procesy zapamiętywa nia są osłabione. Overstreet [1984] wykazał ponadto, że prawidłowy przebieg procesów pamięciowych jest związany z pośrednimi poziomami acetylocholiny w odpowiednich strukturach mózgu, co tłumaczy zaburzenia w depresji, gdzie jej poziom jest prawdo-podobnie podwyższony.
Kolejnym zagadnieniem jest rola stresu w rozwoju depresji. Wiadomo, że stres może
być czynnikiem wyzwalającym lub przyspie-szającym rozwój chorób afektywnych, po-nieważ prowadzi do wzmożonego uwalnia-nia ACh oraz aktywacji osi podwzgórzo-wo-przysadkowo-nadnerczowej. Podwyższo ne poziomy ACTH i kortyzolu stwierdza się także u szczurów FSL, prawdopodob-nie są one odpowiedzialne za nasileprawdopodob-nie beha-wioralnych odpowiedzi na ligandy choli-nergiczne. Ponadto szczury FSL mają mniej-szą odporność na stres i wykazują szybciej rozwijające się i bardziej wyraźne zacho-wania agresywne, po stymulowaniu apomor-finą lub szokiem elektrycznym [Puciłowski i wsp. 1991].
Stworzenie hipercholinergicznego mode-lu depresji oraz linii zwierząt przejawiają cych nadczynność układu cholinergicznego w o.u.n. pozwala na lepsze poznanie pato-logii depresji oraz daje możliwość oceny skuteczności nowych leków przeciwdepre-syjnych. Poroima braku jednoznacznej ak-ceptacji tego modelu jest on bardzo przy-datny w badaniach przedklinicznych. Za jego słusznością może, w pewnym stopniu, przemawiać podwyższenie poziomu choliny w erytrocytach, jako pośredniego wskaźnika koncentracji acetylocholiny w o.u.n., u cho-rych z klinicznym rozpoznaniem wielkiej de-presji [Cecil i wsp. 1993].
CHOROBA ALZHEIMERA (AD)
Choroba Alzheimera jest chorobą neuro-degeneracyjną, charakteryzującą się upośle dzeniem pamięci, zaburzeniami emocjonal-nymi, a w późniejszych stadiach zaburzenia-mi osobowości. Częstość występowania zale-ży od wieku i wzrasta od 1-30% w wieku 60-65 lat nawet do 47% w wieku 85 lat. Badania autopsyjne przeprowadzone u cho-rych na chorobę Alzheimera wykazały uogól-nioną utratę neuronów, uszkodzenia w obrę bie synaps, zwyrodnienie nerwowo-włókien kowe, płytki starcze, zwyrodnienie wodnicz-kowe [Maelicke i Albuquerque 1996].
Aktualnie uważa się, że u podłoża cho-roby Alzheimera leżą następujące
mechaniz-my patologiczne: zewnątrzkomórkowe gro-madzenie się beta-amyloidu wynikające z nadmiernej ekspresji lub/i nieprawidłowe go metabolizmu i transportu prekursora amyloidu, albo innych związanych z nim białek, hiperfosforylacja białek tau. Roz-waża się także udział neurodegeneracji in-dukowanej kwasem glutaminowym, uszko-dzenia oksydacyjnego, śmierci komórkowej (apoptozy), niedoczynności układu choli-nergicznego.
Za istotnym znaczeniem ostatniego me-chanizmu przemawiają badania receptora-we, które wykazały m.in. znacznie niższe poziomy receptorów nikotynowych u cho-rych na chorobę Alzheimera oraz korelację ciężkości zaburzeń ze stopniem utraty tych receptorów [Giacobini 1990]. Dla porów-nania, poziomy pozostałych receptorów (5-HT, NMDA) nie były znamiennie obni-żone, chociaż w przypadku receptorów mu-skarynowych zaobserwowano pewną ten-dencję do ich spadku (np. znaczące zmniej-szenie ich gęstości w takich strukturach mózgu, jak kora śródwęchowa i hipo-kamp) [Rodriguez-Puertas i wsp. 1997]. Te wyniki potwierdzone zostały także w po-śmiertnych badaniach autoradiograficznych oraz badaniach z użyciem PET [Maelicke i Albuquerque 1996].
Rolę mechanizmu cholinergicznego w cho-robie Alzheimera potwierdzają także wy-niki badań doświadczalnych, w których podanie antagonistów układu cholinergicz-nego, np. skopolaminy lub atropiny pro-wadzi do upośledzenia procesów pamięcio wych, ocenianych takimi testami, jak: bierne unikanie, labirynt Morrisa i labirynt T, na-tomiast agoniści receptorów nikotynowych i muskarynowych lub inhibitory acetylocho-linoesterazy przynoszą znaczącą poprawę [Maelicke i Albuquerque 1996, Decker i wsp. 1995, Giovanini i wsp. 1997, Prendergast i wsp. 1997].
Neurony cholinergiczne przodomózgowia uczestniczą również w regulacji przepływu mózgowego. Elektryczna lub chemiczna sty-mulacja tego obszaru prowadzi do
zwięk-szenia przepływu krwi w korze mózgowej
(powyżej 250%) w porównaniu z grupą
kontrolną. Odpowiedź ta jest zmniejszana podaniem mekamylaminy, zaś skopolamina nie ma na nią wpływu, co świadczy o me-diowaniu tej reakcji głównie przez receptory nikotynowe [Americ i Williams 1994].
U podstawy idei badania agonistów re-ceptorów nikotynowych w testach oceniają cych procesy pamięciowe stała obserwacja, z której wynikało, że zapadalność na choro-bę Alzheimera jest o ok. 60% mniejsza u pa-laczy. Poziom acetylocholiny w mózgu pala-czy jest ponadto wyższy, występuje mniej plak i rzadziej dochodzi do degeneracji neu-ronów [Maelicke i Albuquerque 1996].
Receptory nikotynowe regulują kanała mi jonowymi przepuszczalnymi dla jonów Ca2+. Ich obecność prawdopodobnie
warun-kuje stan fizjologicznej równowagi w proce-sach pobudliwości synaptycznej i poziomie wewnątrzkomórkowego wapnia, a niedobór może prowadzić do zaburzeń funkcji kogni-tywnych i degeneracji neuronów. Przez długi czas łączono chorobę Alzheimera głównie z zaburzeniami funkcji receptorów muskary-nowych lub ogólnie, z utratą neuronów cho-linergicznych w hipokampie i korze mózgo-wej. Ostatnio podkreśla się też rolę recep-torów nikotynowych. W leczeniu choroby Alzheimera stosowane są następujące grupy leków cholinomimetycznych:
• inhibitory acetylocholinoesterazy (takry-na, fizostygmi(takry-na, neostygmi(takry-na, huperzi-ne-A, heptylfizostygmina, rivastigmina, aricept) - poza hamowaniem rozpadu endogennego agonisty - ACh, niektóre z nich działają na receptory nikotynowe,
także zlokalizowane presynaptycznie
[Maelicke i Albuquerque 1996],
• agoniści receptorów nikotynowych (niko-tyna, ABT -418, cytyzyna, anabazyna) - ich stosowanie w dużym stopniu ogra-niczają działania niepożądane, takie jak hipotermia, drgawki, zaburzenia snu, bardzo szybki rozwój tolerancji,
wymio-ty, zaburzenia ze strony układu serco-wo-naczyniowego. Pozytywne działania wynikają z pobudzania przekaźnietwa cholinergicznego, osłabienia procesów degeneracji neuronów, wzrostu gęstości receptorów nikotynowych, ponadto udo-wodniono, że związki te poprawiają
prze-pływ krwi w strategicznych dla przebiegu procesów pamięci obszarach mózgu, ko-rze skroniowej i ciemieniowej [Americ i Williams 1994, Decker i wsp. 1995], • agoniści receptorów muskarynowych -
pra-wdopodobnie działają przez zmiany w me-tabolizmie amyloidu,
• pozytywne modulatory allosteryczne
recep-torów nikotynowych - wzmagają odpo-wiedź przekazywaną przez receptory cho-linergiczne po zadziałaniu agonisty, po-wodują zwiększenie częstotliwości otwarć kanału. W warunkach obniżonego prze-kaźnictwa cholinergicznego mogą modu-lować je pozytywnie, nie wpływając na maksymalną odpowiedź na agonistę (fizo-stygmina, (
+
)-2-metylpiperydyna).SCIDZOFRENIA
Współcześnie istnieją dwie hipotezy na te-mat udziału układu cholinergicznego w pa-tomechanizmie schizofrenii. Pierwsza z nich dotyczy znaczenia obszarów cholinergicz-nych Ch5 i Ch6 (patrz poprzedni artykuł w tym zeszycie). Neurony cholinergiczne Ch5 i Ch6 aktywują neurony dopaminer-giczne w obrębie istoty czarnej i obszaru brzusznej nakrywki, przez wpływ na recep-tory muskarynowe i nikotynowe, a także dają projekcje do wzgórza i tworu siatkowa-tego [Yeomans 1995]. Wiadomo, że neurony obszarów Ch5 i Ch6 są hamowane miejs-cowymi iniekcjami agonistów muskaryno-wych, co sugeruje obecność w tych miejs-cach autoreceptorów. Natomiast antagoniś ci muskarynowi jak atropina i skopolamina podani obwodowo, powodując odhamowa-nie tych szlaków i wzmożenie uwalniania
dopaminy, prowadzą prawdopodobnie do stanów psychotycznych związanych z halu-cynacjami, pobudzeniem, stereotypiami, za-burzeniami myślenia, tzn. objawów delirium [Mathur i wsp. 1997]. Efekt tenjest odmien-ny od działania prowadzącego do zabu-rzeń pamięci, wynikającego z zahamowania funkcji neuronów pól Chl-Ch4, dających projekcje do przodomózgowia [Y eomans 1995]. Psychozy związane z działaniem środ ków antymuskarynowych wynikają z bloko-wania przez nie wszystkich pięciu podtypów receptora muskarynowego. Wg niektórych autorów receptory na neuronach dopami-nergicznych należą głównie do podtypu M5,
a w obszarze Ch5 i Ch6 do podtypu M2 [Yeomans 1995].
Kolejna hipoteza patamechanizmu schi-zofrenii jest związana z rolą receptorów nikotynowych (głównie zawierających pod-jednostkę a7). Przemawiają za nią nastę pujące obserwacje i fakty towarzyszące schi-zofrenii:
• upośledzenie procesów sensorycznych (jest to zjawisko wtórne do zaburzeń "bramkowania sensorycznego" w hipo-kampach; wynika ze zmniejszenia hamu-jącego wpływu receptora nikotynowego,
zawierającego podjednostkę a7, charak-teryzuje się brakiem habituacji na powta-rzane bodźce, np. dźwiękowe, stąd praw-dopodobnie występuje anormalna inter-pretacja sygnałów zewnętrznych przez schizofreników) [Freedman i wsp. 1995, Leonard i wsp. 1996],
• obniżony poziom receptorów nikotyno-wych zawierających podjednostkę a7 w hi-pokampach chorych na schizofrenię stwier-dzany w badaniach pośmiertnych [Freed-man i wsp. 1995].
• Interesującym faktem jest, że chorzy na schizofrenię częściej palą papierosy, po-nieważ prawdopodobnie pomaga to im zmniejszyć stres i zaburzenia kognityw-ne związane z chorobą, lub też w ce-lu niwelowania przez nikotynę efektów
blokady receptorów dopaminowych przez środki antypsychotyczne [McEvoy i Lind-gren 1996].
• Warte podkreślenia jest, że u palaczy ujaw-nienie się psychozy następuje w młodszym wieku niż u niepalących i wykazują oni większą skłonność do innych uzależnień, niż niepalący [McEvoy i Lindgren 1996]. • U palaczy chorych na schizofrenię - rza-dziej obserwowane są natomiast obja-wy parkinsonowskie po neuroleptykach.
Występuje w tym przypadku prosta
korelacja pomiędzy dawką klasycznego neuroleptyku (haloperidol) a ilością wy-palanych papierosów [Levin i wsp. 1996].
Niektórzy autorzy sugerują, że nikoty-na może być środkiem pomocniczym w le-czeniu schizofrenii [Levin i wsp. 1996], cho-ciaż nie należy zapominać o jej licznych działaniach niepożądanych i konieczności poszukiwania bezpieczniejszych i selektyw-nych agonistów, ligandów receptorów ni-kotynowych.
CHOROBA PARKINSONA (PD)
Choroba Parkinsona jest związana z za-burzeniami funkcji układu pozapiramido-wego wywołanymi znacznie obniżonym po-ziomem dopaminy w zwojach podstawy mózgu [Lloyd i wsp. 1975]. Objawami tej choroby są: bradykinezja, sztywność mięśni, drżenie związane z ruchami zamierzonymi i zaburzenia postawy. Zazwyczaj pierwsze jej objawy pojawiają się przed 55 r.ż., a w po-pulacji powyżej 65 r.ż. jej częstość wystę powania wynosi ok. l%. Do końca nie są poznane czynniki etiologiczne tej choroby: udział czynników genetycznych jest prawdo-podobnie niewielki. Większą rolę przypi-suje się środkom neurotoksycznym, takim jak np. MPTP (N-metyl 4-fenyl 1,2,3,6-te-trahydropirydyna). Preparat ten, w bada-niach laboratoryjnych, powoduje u malp objawy naśladujące wiernie symptomy wy-stępujące w chorobie Parkinsona [Burns
i wsp. 1983]. Objawy parkinsonowskie są również wywoływane przez niektóre leki neuroleptyczne jak pochodne butyrofenonu lub fenotiazyny, czy rezerpinę [Cedarbaum i Schleifer 1992, Menzaghi i wsp. 1997]. Rezerpina jest związkiem używanym w la-boratoriach również w celu modelowania
ze-społów parkinsonowskich.
Istotne znaczenie w chorobie Parkinsona ma czynność neuronów cholinergicznych. W normalnych warunkach w nowym prąż kowiu (skorupa i gałka blada) funkcjonu-ją przeciwstawne układy: dopaminergicz-ny i GABA-ergiczdopaminergicz-ny oraz cholinergiczdopaminergicz-ny i aminokwasów pobudzających. W chorobie Parkinsona przewagę zyskuje układ choli-nergiczny i aminokwasów pobudzających [Rodriguez-Puertas i wsp. 1994], na skutek zmniejszenia hamującego wpływu neuro-nów dopaminergicznych (z istoty czarnej) na interneurony cholinergiczne w skorupie. Prowadzi to do nadmiernej stymulacji neu-ronów GABA-ergicznych, które hamują czynność wielu struktur, m.in. część siatecz-kowatą istoty czarnej i wychodzące z niej szlaki dordzeniowe.
W leczeniu choroby Parkinsona były i nadal są stosowane cholinolityki, chociaż obecnie ich rola jest drugoplanowa [Quinn 1996]. Ostatnio, podobnie jak w innych wcześniej opisanych stanach patologicz-nych, również i w chorobie Parkinsona pew-ną rolę zaczyna się przypisywać nikotynie i innym agonistom receptorów nikotyno-wych. Badania epidemiologiczne wykazały, że palacze o ok. 50% rzadziej zapadają na chorobę Parkinsona [Baron 1986, Morens i wsp. 1995]. Podobny wynik obserwowano w przypadku parkinsonizmu polekowego, w schizofrenii. Badania in vitro sugerują, że nikotyna może mieć działanie neuropro-tekcyjne wobec neuronów kory mózgu oraz obszaru nigrostriatalnego [J anson i Molier 1993]. To zjawisko jest prawdopodob-nie związane z indukcją syntezy neurotrofin przez pobudzone receptory nikotynowe. W przypadku neuronów cholinergicznych neumprotekcyjne działanie nikotyny
odby-wa się za pośrednictwem BDNF (czynnika neurotropowego pochodzenia mózgowego odmiennego od NGF) [Arneric i wsp. 1995]. Jak wielokrotnie wspomniano, nikotyna i jej niektórzy agoniści stymulują uwalnianie dopaminy w prążkowiu, co może być wy-korzystane dla wzmocnienia efektu terapeu-tycznego środków dopaminomimetycznych [Sacaan i wsp. 1995]. Ponadto sama niko-tyna łagodzi niektóre objawy PD, jak: drże nie, bradykinezja, sztywność, osłabienie mięśniowe [Fagerstrom i wsp. 1994].
Stosowanie nikotyny ograniczają jej dzia-łania niepożądane, wynikające z pobudze-nia obwodowych receptorów nikotynowych. Skuteczniej i bezpieczniej mogą działać nowi agoniści receptorów nikotynowych, jak np. SIB-1765, który ma wysokie powinowactwo do miejsc wiążących [3H]cytyzynę, a mniej-sze od nikotyny powinowactwo do recepto-rów muskarynowych i miejsc wiążących a-BgT. Jednocześnie silniej niż nikotyna sty-muluje uwalnianie dopaminy w prążkowiu.
Środek ten osłabia spadek aktywności mo-torycznej po rezerpinie i działa synergistycz-nie z lewodopą [Menzaghi i wsp. 1997].
Potencjalne korzyści wynikające ze sto-sowania agonistów receptorów nikotyno-wych mogą także dotyczyć ich pozytywnego wpływu na procesy kognitywne, co pozwoli osłabić towarzyszącą chorobie Parkinsona bradyfrenię. Ponadto przez stymulację uwa-lniania innych niż dopamina neurotransmi-terów [Role i Berg 1996], środki te mogą być pomocne w leczeniu depresji i pozosta-łych zaburzeń związanych z tą chorobą. PODSUMOW ANIE
Należy stwierdzić, że wiedza na temat roli układu cholinergicznego w czynności o.u.n. dynamicznie się rozwija. Postępy biologii molekularnej, poznanie podtypów recepto-rów cholinergicznych N i M, ich lokaliza-cji ośrodkowej, synteza selektywnych agoni-stów i antagonistów receptorowych, otwiera-ją nowe perspektywy badania mechanizmów
a także ich terapii. Szczególnie obiecująco wyglądają możliwości leczenia choroby Alz-heimera i Parkinsona. Tak więc po latach mniejszego zainteresowania, układ choliner-giczny powraca do centrum uwagi
psycha-i neurofarmakologów. PIŚMIENNICTWO
l. Abdulla F.A., Bradbury E., Calamici M.R., Lippiello P.M., Wonnacott S., Gray J.A., Sinden J.D.: Relationship between up-regu-lation of nicotine binding sites in rat bnrin and delayed cognitive enhancement observed after chronic or acute nicotinic receptor stimulation. Psychopharmacology 1996, 124, 323-331.
2. Adem A., Mohammed A.H., Winblad B., Henrikssan B.E.: A novel anticholinesterase THB013: biochemical and behavioral stu-dies. J. Neural. Transm. 1994, 8, 139-148. 3. Anglade F., Bizot J., Dodd R.H., Baudoin
C., Chapouthier G.: Opposite effects of cho-linergic agents and benzodiazepine receptor ligands in a passive avoidance task in rats. Neurosci. Letters 1994, 182, 247-250. 4. Arneric S.P., Williams M.: Nicotinic agonists
in Alzheimer's disease: does the molecular diversity of nicotine receptors offer the op-portunity for developing CNS-selective choli-nergic channel activators? Rec. Adv. Treat-ment Neurodegenerative Dis. Cogn. Dysfunc-tion 1994, 7, 58-70.
5. Arneric S.P., Sullivan J.P., Williams M.: Neu-ronal nicotinic acetylcholine receptors. W: Bloom F.E., Kupfer D.J. (red.): Psychophar-macology: The Fourth Generation of Pro-gress. Raven Press, New York 1995, 95-110. 6. Aronstam R., Keilog C., Abood L.: Deve-lopment of muscarinie cholinergic receptors in inbred strains of mice: identification of receptor heterogeneity and relation to audio-genie seizures susceptibility. Brain Res. 1979, 162, 231-241.
7. Baron J.A.: Cigarette smoking and Parkin-son's disease. Neurology 1986, 36, 1490-1496. 8. Beninger R.J., Kubnemann S., Ingles J.L., Jhamandas K., Boegman R.J.: Mnemonic deficits in the double Y-maze are related to the effects of nucleus basalis injections of ibotenic and quisqualic acid on choline
ace-tylotransferase in the rat amygdala. Brain Res. Bull. 1994, 35, 147-152.
9. Briggs C.A., Anderson D.J., Brioni J.D., Buccafusco J.J., Buckley M.J., Campbell J.E., Decker M.W., Donnelly-Roberts D., Elliot R.L., Gopalak:rishnan M., Holladay M.W., Hui Y., Jackson W.J., Kim D.J.B., Marsh K.C., O'Neill A., Prendergast M.A., Rytber K.B., Sullivan J.P., Arneric S.P.: Functional characterisation of the novel neu-ronal nicotinic acetylcholine receptor ligand GTS-21 in vitro and in vivo. Pharmacol. Biochem. Behav. 1997, 57, 231-241.
10. Brioni J.D., O'Neill A.B., Kim D.J.B., Buck-ley M.J., Decker M.W., Arneric S.P.: Anxio-lytic-like effects of the novel cholinergic channel activator ABT -418. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 271, 353-361.
11. Brioni J.R., O'Neill A., Kim D.J.B., Decker M.W.: Nicotinic receptor agonists exhibit an-xiolytic-like effects of the elevated plus maze. Eur. J. Pharmacol. 1993, 238, 1-8.
12. Burns R.S., Chiuech C.C., Markey S.P., Ebert M.H., Jacobowitz D.M., Kopin I.J.: A prima-te model of parkinsonisms: selective destruc-tion of dopaminergic neurons in the pars com-pacta of the substantia nigra by N-methyl-4--phenyl-1,2,3,6-tetrahydropirydyne. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983, 80, 4546-4550. 13. Buxton A., Callan O.A., Blatt E.J., Wong
E.H., Fontana D.J.: Cholinergic agents and delay-dependent performance in the rat. Phar-macol. Biochem. Behav. 1994, 49, 1067-1073. 14. Cedarbaum J.M., Schleifer L.S.: Drugs for Parkinson's disease, spasticity, and acute muscle spasms. W: Goodman Gilman A., Rall T.W., Nies A.S., Taylor P. (red.): Good-man and GillGood-man's the pharmacological ba-sis of therapeutics. McGraw-Hill, Singapore 1991, 463-484.
15. Costa E., Panula P., Thompson H.K., Che-ney D.L.: The transsynaptic regulation of the septal-hippocampal cholinergic neurons. Life Sci. 1983, 32, 165-179.
16. Dayton H.E., Garrett R.L.: Production of analgesia by cholinergic drugs. Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1973, 142, 1011-1013. 17. Day J., Damsma G., Fibiger A.C.:
Choliner-gic activity in the rat hippocampus, cortex and striatum correlates with locomotor acti-vity: an in vivo microdialysis study. Pharma-col. Biochem. Behav. 1991, 38, 723-729.
18. Decker M.W., Brioni J.D., Bannon A.W., Arneric S.P .: Diversity of neuronal nicotinic acetylcholine receptors: lessons from beha-vior and implications for CNS therapeutics. Life Sci. 1995, 8, 545-570.
19. Fagerstrom K.O., Pornerłan 0., Giordani B., Stelson F.: Nicotine may relieve symptoms of Parkinson's disease. Psychopharmacology--Berl. 1994, l, 117-119.
20. Freedman R., Hall M., Adler L.E., Leonard S.: Evidence in postmortern brain tissue for decreased numbers of hippocampal nicotinic receptors in schizophrenia. Biol. Psychiatry 1995, 38, 22-33.
21. Ghelardini C., Galeotti N., Fantetti L., Gual-tieri F., Dei S., Scapecchi S., Bartolini A.: Central muscarinie antinociception induced ET-142 and SS-20 in rodents. Drug Develop-ment Res. 1997, 42, 26--34.
22. Giacobini E.: Cholinergic receptors in hu-man brain: effects of ageing and Alzheimer's disease. J. Neurosci. Res. 1990, 27, 548-560. 23. Gilbert D.G., Estes S.L., Wetser R.: Does
noise stress modulate effects of smoking/ nicotine? Psychopharmacology 1997, 129, 382-389.
24. Giovanini M.G., Casamenti F., Bartolini L., Pepeu G.: The brain cholinergic system as a target of cognition enhancers. Behav. Brain Res. 1997, 83, 1-5.
25. Goshima Y., Miyamae T., Nakamura S., Miki K., Kosaka K., Misu Y.: Ventral teg-mental injection of nicotine induces locomo-tor activity and L-DOPA release from nucleus accumbens. Bur. J. Pharmacol. 1996, 309, 229-233.
26. Isokawa M., Mello L.E.: NMDA receptor mediated excitability in dendrically deformed dentate granule cells in pilocarpine-treated rats. Neurosci. Letters 1991, 129, 69-73. 27. Iwamoto E.T.: Characterization of the
anti-nociception induced by nicotine in the pe-dunculopontine tegmental nucleus and the nucleus raphe magnus. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991, 257, 120-133.
28. Iwamoto E.T., Marion L.: Adrenergic, sero-tonergic and cholinergic components of nico-tinic anti-nociception in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993, 265, 286-293.
29. Jaffe J.H.: Drug addiction and drug abuse. W: Goodman Gillman A., Raił T.W., Nies A.S., Taylor P. (red.): Goodman and
Gillman's the pharmacological basis of the-rapeutics. McGraw-Hill, Singapore 1991, 522-572.
30. Janowsky D.S., Youself M.K., Davis J.M., Sekerke H.J.: A cholinergic-adrenergic hypo-thesis of mania and depression. Lancet 1972, 2, 632-()35.
31. Janson A.M., Molier A.: Chronic nicotine treatment counteracts nigral cellloss induced by a partial mesodiencephalic hemitranssec-tion: an analysis of the total number and mean volume of neurons and glia in substan-tia nigra of the male rat. Neurosci. 1993, 57, 931-941.
32. Jarosz M.: Psychopatologia i syndromologia ogólna. W: Bilikiewicz A., Strzyżewski W.: Psychiatria. PZWL, Warszawa 1992, 67-()7. 33. Khan LM., Yaksh T.L., Taylor P.:
Epibati-dine binding sites and activity in the spinal cord. Brain Res. 1997, 753, 269-282. 34. Ksir C., Hakan R.L., Kellar K.J.: Chronic
nicotine and locomotor activity: influences of exposure dose and test dose. Psychopharma-cology 1987, 92, 25-29.
35. Leonard S., Adams C., Adler L.E., Bickford P., Byerley W., Coon H., Griffith J.M., Miller Ch., Myles-Worsley M., Nagarnoto H.T., Rollins I., Stevens K.E., Waldo M., Freedman R.: Nicotinic receptor function in schizophrenia. Schizophr. Buli. 1996, 22, 431-445.
36. Levin E.D., Wilson W., Rose J.E., McEvoy J.: Nicotine- haloperidol interactions and cogni-tive performance in schizophrenics. Neuro-psychopharmacology 1996, 15, 429-436. 37. Lloyd G.K., Davidson L., Horynkiewicz 0.:
The neurochemistry of Parkinson's disease: Effect of L-DOPA therapy. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1975, 195, 453-464.
38. Maelicke A., Albuquerque X.: New appro-ach to drug therapy in Alzheimer's dementia. Drug Discovery Today 1996, l, 53-59. 39. Mandel R.J., Chen A.D., Connor D.J., Thal
L.J.: Continuos physostygmine infusion in rats with excitotoxic lesions of the nucleus basalis magnocellularis: effects on perfor-mance in the water maze task and cortical cholinergic markers. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989, 251, 612-()19.
40. Mark G.P., Rada P.V., Shors TJ.: Inescapa-b1e stress enhances extracellular acetylcholine in the rat hippocampus and prefrontal cortex
but not the nucleus accumbens or amygdala. Neurosci. 1996, 74, 767-774.
41. Mark G.P., WeinbergJ.B., RadaP.V., Hoebe1 B.G.: Extracellu1ar acetylcholine is increased in the nucleus accumbens following the presen-tation of an aversively conditioned taste stimu-lus. Brain Res. 1995, 668, 184-188.
42. McDonough Jr. J., Shin T.: Neuropharma-cological mechanizm of nerve agent-induced seizure and neurophatology. Neurosci. Bio-behav. Rev. 1997, 21, 559-597.
43. McEvoy J., Lindgren J.: Smoking and schi-zophrenia. Drug Development Res. 1996, 38, 263-266.
44. Menzaghi F., Whelan K., Risbrough V.B., Rao T.S., Lloyd K.: Interactions between anovel cholinergic ion channet agonist SIB-1765 and L-DOP A in the reserpine model of Parkinson 's disease in rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 280, 393-401.
45. Mereu G., Yoon K.P., Boi V., Gessa G.L., Naes L., Westfali T.C.: Preferential stimula-tion of ventral tegmental area dopaminergic neurons by nicotine, Eur. J. Pharmacol. 1987, 141, 395-399.
46. Mizuno T., Kirnura F.: Attenuated stress re-sponse of hippocampal acetylocholine release and adrenocortical secretion in aged rats. Neurosci. Letters 1997, 222, 49-52.
47. Montagne-Clavel J., Oliveras J.: Cholinergic modulation of the picrotoxin-induced elec-trocorticographical events and behavioral "pain-like" symptoms at somatomotor corti-cal level in the rat. Exp. Brain Res. 1997, 117, 362-368.
48. Morens D.M., Grandinetti A., Reed D., White L.R., Ross G.W.: Cigarette smoking and protection from Parkinson's disease: False association or etiologie cue? Neuro-logy 1995, 45, 1041-1051.
49. Murai S., Saito H., Abe E., Masuda Y., Oda-sbima J., Itoh T.: MKC-231, a choline uptake enhancer, ameliorates working mernory de-ficits and decreased hippocampal acetylocholi-ne induced by ethylcholiacetylocholi-ne azińdinium ion in mice. J. Neural. Transm. 1994, 98, 1-13. 50. Murray C.L., Fibiger H.C.: Learning and
mernory deficits after lesions of the nucleus basalis magnocellulańs: reversal by physo-stigmine. Neurosci. 1985, 14, 1025-1032. 51. Naguib M., Yaksh T.L.: Characterization of
muscarinie receptor subtypes that mediate
antinociception in the rat spinał cord. Anest. Analg. 1997, 85, 847-853.
52. Nicoli R.A.: The septo-hippocampal projec-tion: a model cholinergic pathway. Trends Neurosci. 1985, 12, 533-536.
53. Nitta A., Katono Y., Hasegawa T., Nabe-shima T.: Nicotine reverses scopolamine--induced impairment of performance in pas-sive avoidance task in rats through its action on the dopaminergic neuronal system. Phar-macol. Biochem. Behav. 1994, 49, 807-812. 54. Niittykoski M., Hakarainen V., Puumala T.,
Lappalainen R., Ruotsalainen S., Haapa-linna A., Sirvio J.: Systemie administration of atipamezol, an
a
2 antagonist, can reduce scopolamine-induced hyperactivity in rats. Behav. Pharmacology 1997, 8, 465-470. 55. Nyakas C., de Kloet E.R., Bohus B.:Hippo-campal function and putative corticosterone receptors. Effect of septal lesions. Neuro-endocrinology 1979, 29, 301-312.
56. Overstreet D.H.: Behavioral plasticity and the cholinergic system. Prog. Neuropsycho-pharmacol. Biol. Psychiatry 1984, 8, 133-151. 57. Overstreet D.H.: Selective breeding for
incre-ased cholinergic function: development of a new animai model of depression. Biol. Psy-chiatry 1986, 21, 49-58.
58. Overstreet D.H., Janowsky D.S.: A choliner-gic supersensitivity model of depression. Neuromethods 1991, 19, 81-114.
59. Petersson J., Gordh T.E., Hartvig P., Wik-lund L.: A double-blind trial of the analgesic properties of physostigmine in post operative patients. Acta Anesthesiol. Scand. 1986, 30, 283-288.
60. Pomerleau O.F.: Nicotine as a psychoactive drug: anxiety and pain reduction. Psycho-pharmacology Buli. 1986, 22, 856-869. 61. Predergast M.A., Terry A.V., Jackson W.J.,
Marsh K.C., Decker M.W., Arneric S.P., Buccafusco J.J.: lmprovement in accuracy of delayed recall in aged and non aged, mature monkeys after intramuscular or transdermai administration of the CNS nicotinic receptor agonist ABT -418. Psychopharmacology 1997, 130, 276-284.
62. Psarropoulou C., Dallaire F.: Activation of muscarinie receptors duńng blokade of GABAA mediated inhibition induces synchro-nous epileptiform activity in immature rat hip-pocampus. Neurosci. 1998, 82, 1067-1077.
63. Puciłowski 0., Eichelman B., Overstreet D.H., Rezvani A.H., Janowsky D.S.: Enhan-ced affective aggression in genetically bred hypercholinergic rats. Neuropsychopharma-cology 1991, 24, 31-41.
64. Quinn N.: Farmakoterapia choroby Parkin-sona. BMJ 1996, 2, 33-40.
65. Rao T.S., Correa L.D., Reid R.T., Lloyd G.K.: Evaluation of anti-nociceptive effects of neuronal nicotinic acetylcholine receptor (NAChR) Iigands in the rat tail-flick assay. Neuropharmacology 1996, 35, 393-405. 66. Reavill C., Stoleeman I.P.: Locomotor
activi-ty in rats after administration of nicotinic agonist intracerebrally. Br. J. Pharmacol. 1990, 99, 273-278.
67. Rezvani A.H., Overstreet D.H., Ejantakar A., Gordon C.J .: Autonomie and behavioral responses of selectively bred hypercholinergic rats to oxotremorine and disopropyl fluoro-phosphate. Pharm. Biochem. Behav. 1994, 3, 703-707.
68. Riekkinen P., Riekkinen M.: Effects oftetra-hydroaminoacridine and nicotine in nucleus basalis and serotonin-lesioned rats. Eur. J. Pharmacol. 1995, 279, 65-73.
69. Rodriguez-Puertas R., Pascual J., Viiaro T., Pazos A.: Autoradiographic contribution of MI, M2, M3, and M4 muscarinie receptor subtypes in Alzheimer's disease. Synapse 1997, 4, 341-350.
70. Rodriguez-Puertas R., Pazos A., Pascual J.: Cholinergic markers in degenerative parkin-sonism: autoradiographic demonstration of high-affinity choline uptake carrier hyper-activity. Brain Res. 1994, 636, 327-332. 71. Role L.W., Berg D.K.: Nicotinic receptors
in the development and modulation of CNS synapses. Neuron 1996, 16, 1077-1085. 72. Romano C., Goldstein A., Jewell N.P.:
Cha-racterization of the receptor mediating the nicotine discriminative stimulus. Psychophar-macology 1981, 74, 310--315.
73. Rose J.E., Behm F.M., Westman E.C., Levin E.D., Stein R.M., Ripka G.V.: Mecamylamine combined with nicotine skin patches facilitates smoking cessation beyond nicotine patch treat-ment alone. Clin. Pharmacol. Ther. 1994, 55. 74. Rosecrans J.A., Chance W.T.: Cholinergic and non cholinergic aspects of discriminative stimulus properties of nicotine. Adv. Behav. Biol. 1977, 22, 155-185.
75. Sacaan A.I., Dun1op J.L., Lloyd G.K.: Pharmacological characterization of neu-ronal acetylcholine gated ion channel-me-diated hippocampal norepinephrine and striatal dopamine release from rat brain sli-ces. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 274, 224-230.
76. Santucci A.C., Kanof P.D., Haroutunian V.: Effect of physostygmine on mernory consoli-dation and retrieval processes in intact and nucleus basalis-lesioned rats. Psychopharma-cology 1989, 99, 70-74.
77. Shannon H.E., Bymaster F.P., Calligaro D.O., Greenwood B., Mitch C.H., Sawyer B.D., Ward J.S., Wong D.T., Olesen P.H., Sheardown M.J., Swedberg M.D.B., Suzdak P.D., Sanerberg P.: Xanomieline: a novel muscarinie receptor agonist with functional selectivity for M1 receptors. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994, 269, 271-281.
78. Shiromani P.J., Overstreet D., Levy D., Good-rich C.A., Campbell S.S., Gillin C.: Increased REM sleep in rats selectively bred for cho1iner-gic hyperactivity. Neuropsychopharmacology 1988, l, 127-133.
79. Smolders I., Khan G.M., Lindekens H., Prikken S., Marvin C.A., Manil J., Ebinger G., Michotle Y.: Effectiveness of vigabatrin against focally evoked pilokarpine induced seizures and concomitant changes in extra-cellular hippocampal and cereheHar glutama-te, a-aminobutyric acid and dopamine levels, a microdialysis-electrocorticography study in freely moving rats. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997, 283, 1239-1248.
80. Smythe J.W., Bhatnagar S., Murphy D., Timo-thy C., Costall B.: The effects of intrahippo-campal scopolamine infusions on anxiety in rats as measured by the black-white box test. Brain Res. Buli. 1998, 45, 89-93.
81. Smythe J.W., Murphy D., Bhatnagar S., Timo-thy C., Costall B.: Muscarinie antagonists are anxiogenic in rats tested in the black-white box. Psychopharmacol. Biochem. Behav. 1996, 54, 57--63.
82. Stoleeman I.P., Chandler C.J., Garcha H.S., Newton J.M.: Selective antagonism of beha-vioral effects of nicotine by dihydro-a-ery-throidine in rats. Psychopharmacology 1997, 129, 390-397.
83. Taylor P.: Anticholinesterase agents. W: Good-man GillGood-man A., Rall T.W., Nies A.S., Taylor P.
(red.): Goodman and Gillman's the pharmaco-logical basis oftherapeutics. McGraw-Hill, Sin-gapore 1991, 131-150.
84. Turski L., Ikonorniclou C., Turski W.A., Bortolotto Z.A., Cavalheiro E.A.: Reviev: Cholinergic mechanizm et epileptogenesis. The seizures induced by pilocarpine: a novel experimental model of intractable epilepsy. Synapse 1989, 3, 155-171.
85. Wang H., Ciu W.Y., Liu C.G.: Regulatory effects of acutely repeated nicotine treatment towards central muscarinie receptors. Life Sci. 1996, 59, 1415-1421.
86. Westerberg V., Corcoran M.: Antagonism of central but not peripheral cholinergic recep-tors retards amygdala kindling in rats. Exp. Neurol. 1987, 95, 194-206.
87. Whiteaker P., Garcha H.S., Wonnacott S., Stolerman I.P.: Locomotor activation and dopamine relase produced by nicotine and isoarecolone in rats. Br. J. Pharmacol. 1995, 116, 2097-2105.
88. Yeomans J.S.: Role of tegmental cholinergic neurons in dopaminergic activation,
antimus-carinic psychosis and schizophrenia. Neuropsy-chopharmacology 1995, 12, 3-15.
Adres: Dr Halina Sienkiewicz-Jarosz, Katedra i Zakład Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej AM, ul. Krakowskie Przedmieście 26/28, 00-927 Warszawa
