[2021/Nr 7] Znaczenie leków zobojętniających w chorobach związanych z nadmiernym wydzielaniem kwasu solnego

(1)

Znaczenie leków zobojętniających

w chorobach związanych z nadmiernym wydzielaniem kwasu solnego

Marcin Janiaczyk

^1,2

, Magdalena Ogrodowczyk

¹

1Katedra i Zakład Chemii Farmaceutycznej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Polska

2Przedsiębiorstwo Farmaceutyczne, „Ziołolek” Sp. z o.o., Polska Farmacja Polska, ISSN 0014-8261 (print); ISSN 2544-8552 (on-line)

The role of antacids in diseases related to excessive secretion of hydrochloric acid

Antacids are known from the earliest times. This is a group of

compounds of various chemical structures and a common mechanism of action consisting in the neutralization of hydrochloric acid and raising gastric pH. An additional result is inhibition of pepsin activity. These drugs are in the form of suspensions, swallowing tablets, and chewing tablets. In their comparison, an ANC value is the most important meaning the ability of acid neutralization for a certain amount of drug.

Due to the fast onset of action, antacids operate rapidly, bringing relief in ailments related to excessive secretion of hydrochloric acid.

Antacids can neutralize stomach acid which got into the esophagus.

The combination of antacids with alginates allowed to obtain drugs with a double mechanism of action: a physical barrier blocking the gastroesophageal reflux and chemical acid neutralization.

With the emergence of new drug groups as H2 receptor antagonists (H2RAS) and proton pump inhibitors (PPI), the use of antacids has decreased and, consequently, their popularity on the market. Despite this, these drugs still remain in use. This is due to wide availability as OTC and outside pharmacy. These drugs are still used in mild symptoms and self-healing. They are also commonly used in heartburn during pregnancy or in the initial phase of gastroesophageal reflux disease.

Antacids can be additionally used in the treatment of stomach and duodenal ulcers to relieve pain symptoms or heartburn. These medicines used according to the recommendations are considered safe and the most common side effects are limited to the occurrence of constipation or diarrhea.

In 2020, the most popular substance from the H2RAS Ranithidine group was withdrawn, which caused PPI to become a major group of drugs in diseases associated with excessive acid secretion. On the other hand, there are reports of adverse effects of long-term PPI use and its abuse.

This means that there is no ideal drug and long-term inhibition of hydrochloric acid production leads to serious consequences.

Keywords: gastroesophageal reflux disease, heartburn, antacids.

Magdalena Ogrodowczyk, Katedra i Zakład Chemii Farmaceutycznej, Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, ul. Grunwaldzka 6, 60-780, Poznań, Polska;

e-mail: mogrodo@ump.edu.pl

Źródła finansowania

Nie wskazano źródeł finansowania.

Konflikt interesów

Nie istnieje konflikt interesów.

Otrzymano: 2021.07.24 Zaakceptowano: 2021.09.09 Opublikowano on-line: 2021.09.16

DOI

10.32383/farmpol/142110

ORCID

Marcin Janiaczyk (ORCID id: 0000-0003-2740-1077) Magdalena Ogrodowczyk

(ORCID id: 0000-0001-8541-420X)

Copyright

To jest artykuł o otwartym dostępie, na licencji CC BY NC

https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

(2)

Wstęp

Leki zobojętniające antacida są znane od naj- dawniejszych czasów, a do klasycznej medycyny weszły ponad 110 lat temu, kiedy to Karl Schwarz w 1910 r. po raz pierwszy sformułował hasło „nie ma kwasu, nie ma wrzodu” [1]. Aktualnie pogląd ten uległ modyfikacji, niemniej nadal uważa się, że kwas solny stanowi podstawowy czynnik ryzyka tego schorzenia. Antacida początkowo były stoso- wane w leczeniu nadkwaśności oraz choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy [2]. Znacznie później pojawiły się nowe leki o odmiennym mechanizmie działania, który polega na hamowaniu stymulowa- nego przez histaminę procesu wydzielania kwasu solnego w wyniku konkurencyjnej blokady recep- torów H2 w komórkach okładzinowych błony ślu- zowej żołądka. W latach 70. poprzedniego stulecia James Black z zespołem opracowali cymetydynę (cimetidine) – pierwszy lek z grupy antagoni- stów receptora H2 (H2RAs). Został on wprowa- dzony do lecznictwa w 1976 r. W latach 80. XX w.

do obrotu wprowadzono kolejne leki z tej grupy, m.in. ranitydynę (ranitidine) (1981), famotydynę (famotidine) (1985). W tym samym okresie opra- cowano również pierwsze leki z grupy inhibitorów pompy protonowej (IPP). W 1988 r. do lecznictwa wprowadzono omeprazol (omeprazole), natomiast w latach 90. – kolejne pochodne, jak lanzaprazol (lansoprazole) (1991), pantoprazol (pantoprazole) (1994) oraz esomeprazol (esomeprazole) (2000) [2, 3]. W leczeniu chorób związanych z nadmiernym wydzielaniem kwasu solnego najczęściej wyko- rzystywane są IPP, jednakże zaniepokojenie wzbu- dzają doniesienia o szkodliwości ich długotrwa- łego przyjmowania oraz nadużywania, które jest związane z większą dostępnością tych pochodnych, kiedy to w 2010 r. pojawiły się pierwsze IPP bez recepty (jako leki OTC). W 2020 r. z grupy blo- kerów receptora H2 wycofano z obrotu ranitydynę, w której wykryto potencjalnie rakotwórcze zanie- czyszczenia N-nitrozodimetyloaminą i w związku z tym okazuje się, że antacida, mimo że są naj- starszą z trzech wymienionych grup leków stosowanych w chorobach związanych z nadmiernym wydzielaniem kwasu solnego, nadal są wykorzy- stywane i uznawane za bezpieczne, jeżeli są stosowane zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczni- czego. Ponadto należy podkreślić, że jako jedyne są rekomendowane do stosowania w zgadze występu- jącej u kobiet w ciąży.

Budowa leków zobojętniających

Leki zobojętniające to najczęściej związki chemiczne z grupy wodorotlenków: glinu, magnezu (Al(OH)₃, Mg(OH)₂) lub soli: sodu,

wapnia, glinu czy magnezu (np. CaCO₃, AlPO₄, MgCO₃) oraz nowsze związki w postaci kom- pleksów glinowo-magnezowych jak: magal- drate (zasadowy siarczan glinowo-magnezowy Al₅Mg₁₀(OH)₃₁(SO₄)₂ × H₂O), hydrotalcite (uwod- niony zasadowy węglan glinowo-magnezowy o wzorze Al₂Mg₆(OH)₁₆CO₃ × H₂O), almagate Al₂Mg₆(OH)₁₄(CO₃)₂× H₂O. Pomiędzy poszczególnymi substancjami występują duże różnice w budowie chemicznej, zdolności zobojętniania oraz działaniach niepożądanych [4, 5].

Wśród leków zobojętniających wyróżniamy 2 grupy: wchłanialne oraz niewchłanialne z przewodu pokarmowego. Te pierwsze działają sys- temowo, np. wodorowęglan sodu (NaHCO₃), i mogą prowadzić do zmiany pH całego organi- zmu, a w skrajnych przypadkach do zasadow- nicy. Dlatego obecnie ich użycie jest ograniczone do krótkotrwałego podawania [4]. Mają one rów- nież zastosowanie w lekach na bazie alginia- nów, gdzie pełnią funkcję niezbędną do unie- sienia żelu alginianowgo na powierzchni treści żołądka.

Substancje zobojętniające niewchłanialne działają miejscowo i są to: wodorotlenki glinu i magnezu, węglany wapnia i magnezu, fosforan glinu, węglan dihydroksyglinowo-sodowy oraz kompleksy glinowo-magnezowe. W wyniku reakcji zobojętniania kwasu powstaje sól kwasu (chlo- rek), która jest w minimalnym stopniu wchłaniana z przewodu pokarmowego i wydalana przez nerki wraz z moczem. Pozostała część jest wydalana z kałem. Wyjątek stanowi węglan wapnia, który w około 30% jest wchłaniany w jelitach, przez co stosuje się go również w suplementacji jonów wapnia. Związki kompleksowe magaldrate, hydrotalcite, almagate posiadają strukturę warstwową, która pod wpływem kwasu stopniowo uwalnia jony magnezu i glinu. Prowadzi to do wydłużenia czasu działania tych związków.

Większość leków dopuszczonych do obrotu w Polsce to połączenia związków glinu i magnezu lub wapnia i magnezu (tabela 1). Występujący w tych połączeniach magnez o działaniu prze- czyszczającym ma na celu zniwelowanie zapierają- cego działania związków glinu czy wapnia. W konsekwencji działania niepożądane tych leków są mniejsze niż w przypadku stosowania pojedyn- czej substancji. Brak natomiast w krajowym reje- strze leków zawierających nowsze związki kompleksowe.

Leki zobojętniające przyjmuje się około godzinę po posiłku i także przed snem, w celu zmniejszenia agresywnego działania kwasu solnego w warun- kach podstawowych, tzn. na czczo lub w nocy, kiedy wydzielany kwas nie jest buforowany przez pokarm, co zwiększa jego wpływ na błony śluzowe

(3)

Tabela 1. Leki zobojętniające dopuszczone do obrotu w Polsce.

Table 1. Antacids authorized for trading in Poland.

Nazwa powszechnie stosowana Moc produktu Postać farmaceutyczna

Dihydroxyaluminii natrii carbonas 340 mg tabletki do rozgryzania i żucia

1,02 g/15 ml zawiesina doustna

Aluminii hydroxidum + Magnesii hydroxidum

200 mg + 200 mg

tabletki 400 mg + 400 mg

(23 mg + 40,77 mg)/ml

zawiesina doustna (35 mg + 40 mg)/ml

Aluminii hydroxidum 500 mg tabletki

Aluminii hydroxidum + Magnesii carbonatis gelatum desiccatum + Magnesii hydroxidum 450 mg + 300 mg tabletki do ssania

Simeticonum + Aluminii hydroxidum + Magnesii hydroxidum 25 mg + 200 mg + 200 mg tabletki do ssania

tabletki do rozgryzania i żucia

Calcii carbonas + Magnesii subcarbonas ponderosus 680 mg + 80 mg tabletki do rozgryzania i żucia

680 mg + 80 mg tabletki do ssania

Acidum alginicum + Natrii hydrogenocarbonas + Aluminii hydroxidum 350 mg + 120 mg + 100 mg tabletki do rozgryzania i żucia

Aluminii phosphas 45 mg/g zawiesina doustna

Aluminii oxidum hydricum + Magnesii hydroxidum (460 mg + 400 mg)/4,3 ml zawiesina doustna

żołądka. W leczeniu pomocniczym, przy stosowaniu leków hamujących wydzielanie kwasu (H2RAs lub IPP), antacida stosuje się w razie wystąpienia objawów bólowych.

Mechanizm działania

Mechanizm działania antacida polega na bez- pośredniej reakcji substancji z kwasem solnym, w wyniku czego powstaje sól, a pH w żołądku zostaje podniesione. Antacida mają na celu zobo- jętnienie soku żołądkowego. Zmniejszają one przejściowo stężenie jonów wodorowych, głów- nie w postaci kwasu solnego. Dodatkowo, wzrost wartości pH w żołądku powoduje zahamowanie aktywności pepsyny. Obniżenie stężenia jonów wodorowych pod wpływem tych środków może być wynikiem reakcji zobojętniania, wymiany lub buforowania. W zależności od składu leku oraz dawki wzrost pH jest różny, najczęściej w granicach pH od 3 do 5. Taki zakres dotyczy związ- ków kompleksowych oraz połączeń wodorotlen- ków glinu i magnezu. Związki wapnia i magnezu są w stanie podnieść pH powyżej 5, natomiast wodorowęglan sodu nawet powyżej pH 7 [6]. Leki zobojętniające nie hamują produkcji kwasu solnego, natomiast niektóre z nich mogą nasilić jego produkcję w wyniku tzw. „efektu odbicia kwa- sowego”. Ma to miejsce w przypadku stosowania leków podnoszących pH w żołądku powyżej 6, co stymuluje żołądek do produkcji kwasu. W praktyce klinicznej zjawisko to może powodować sto- sowany samodzielnie wodorowęglan sodu, stąd jego zastosowanie jako leku zobojętniającego jest ograniczone [6].

Szybkość reakcji zobojętniania zależy od roz- puszczalności związków w wodzie. Wodorowę- glan sodu reaguje najszybciej z kwasem solnym, powodując szybkie, ale krótkotrwałe podniesienie pH. Pozostałe związki reagują wolniej, ponieważ są trudno rozpuszczalne bądź nierozpuszczalne w wodzie [6].

Leki te różnią się również czasem działa- nia, za który uważany jest okres utrzymywania pH w żołądku powyżej 3. Czas ten jest różny dla poszczególnych pochodnych – najkrócej działają związki rozpuszczalne w wodzie, dłużej związki będące połączeniem magnezu i wapnia, następ- nie glinu i magnezu, natomiast najdłużej związki kompleksowe. W przypadku podania leku rano po nocnej przerwie na pusty żołądek, czas działa- nia jest krótszy i wynosi od 20 do 60 minut, natomiast podanie leku godzinę po posiłku wydłuża czas działania nawet do 2 godzin [6].

Sulz i wsp. przeprowadzili badanie porów- nujące szybkość działania dwóch leków – Ren- nie tabletki i Riopan zawiesina na 24 zdrowych ochotnikach. Leki były podawane na pusty żołą- dek po nocy i przynajmniej 10-godzinnej przerwie od ostatniego posiłku. Oceniono czas potrzebny do osiągnięcia pH > 3, utrzymują- cego się przez kolejne 10 min. W obu przypadkach działanie było szybkie – mediana czasu dla Rennie tabletki to 2,5 min, natomiast dla Rio- pan zawiesina – 4,2 min. Ponadto, czas dzia- łania przyjęty jako utrzymanie pH powy- żej 3 wyniósł tylko 12,7 min dla Rennie tabletki i 10,3 min dla Riopan zawiesina [7]. Na tak krótki czas działania wpływ miało podawanie leków na pusty żołądek.

(4)

W innym badaniu Rey i wsp. [8] porówny- wali szybkość i czas działania ranitydyny (rani- tidine) w postaci tabletek musujących i almagate, przy czym założono podniesienie żołądkowego pH > 4. Badanie uwzględniało dwa warianty podania leku: rano na pusty żołądek po przynajmniej 6-godzinnej przerwie od ostatniego posiłku oraz godzinę po posiłku. Mediana rozpoczęcia dzia- łania dla almagate przyjętego na pusty żołądek wyniosła 2,9 min, a po posiłku 4,1 min. Nato- miast mediana czasu działania (utrzymanie pH powyżej 4) odpowiednio 19,4 min oraz 61,3 min.

Wykazano, że na szybkość działania obu badanych leków ma także indywidualna zdolność do wytwarzania kwasu solnego, ponieważ rozrzut czasu działania dla poszczególnych pacjentów był w granicach od 44,7 do 91,9 min. Ze względu na tak duże rozbieżności w szybkości oraz czasach działania in vivo, do porównania leków używa się testu określającego zdolność zobojętniania kwasu ANC (ang. acid neutralizing capacity), wg USP.

ANC oznacza ilość kwasu, jaka może być zneutra- lizowana przez określoną ilość leku (w gramach lub dawce). Wyższa wartość ANC oznacza więk- szą zdolność substancji do neutralizacji kwasu.

W tabeli 2 zebrano dostępne dane dla najpopu- larniejszych składników w przeliczeniu na gram substancji czynnej.

Leki antacidowe, poprzez wzrost pH w żołądku, hamują aktywność pepsyny, co powoduje zmniejszenie jej aktywności proteolitycznej. Pepsyna jest najbardziej aktywna w zakresie pH 1,0–2,0, który osiągany jest w wyniku wydzielania kwasu solnego przez komórki żołądka. Podczas zobojętnia- nia pH wzrasta powyżej 4,0, a pepsyna staje się nie- aktywna [10].

Ponadto, związki zawierające kationy glinu wykazują działanie cytoprotekcyjne. W bada- niach in vitro wykazano, że efekty cytoprotek- cyjne wynikają ze wzrostu wydzielania wodoro- węglanu i prostaglandyn przez śluzówkę.

Postać farmaceutyczna a szybkość i czas działania

Leki zobojętniające występują w formie zawiesin oraz tabletek: musujących, do połykania, do ssania lub żucia. W zależności od postaci farmaceutycznej różne jest miejsce, szybkość i czas ich działania. Leki przyjmowane w formie płynnej, czyli zawiesiny i tabletki musujące, oraz tabletki do ssania działają już w przełyku, podnosząc pH obniżone np. spożytym pokarmem lub zarzuconą treścią w wyniku refluksu. W przypadku tabletek do połykania efekt ten jest minimalny. Najszybciej działają zawiesiny oraz tabletki musujące, z kolei tabletki do ssania wymagają czasu niezbędnego do rozpadu i uwolnienia substancji aktywnych w jamie ustnej, natomiast tabletki do połykania działają jedynie w żołądku, a szybkość działania zależy od czasu rozpadu tabletki. Antacida są sku- teczniejsze w formie zawiesin, które składają się z mniejszych cząstek, mają większą powierzchnię i rozpuszczają się szybciej w kwaśnym środowisku w porównaniu z tabletkami.

W badaniu przeprowadzonym przez Robin- son i wsp. [11] porównano wpływ różnych leków zobojętniających na pH w przełyku oraz w żołądku po posiłku inicjującym wystąpienie zgagi (zawie- rającym chili, cebulę, ser i colę). Badacze zaob- serwowali, że tabletki musujące (wodorowęglan sodu, wodorowęglan potasu) oraz tabletki do ssania (węglan wapnia) efektywniej podnosiły pH w prze- łyku w porównaniu z tabletkami do połykania (węglan wapnia). Przyjęcie pierwszej grupy leków powodowało podwyższenie pH w przełyku powy- żej 6, a czas działania wynosił do 60 min, natomiast tabletki do połykania podnosiły pH jedynie nie- znacznie powyżej placebo i efekt utrzymywał się około 15 minut. Podobnie, na pH w żołądku naj- większy wpływ miały tabletki musujące oraz do ssania, natomiast tabletki do połykania wywie- rały niewielki efekt. Na podstawie badania wycią- gnięto wniosek, że leki zobojętniające podwyż- szają pH przełyku niezależnie od pH w żołądku.

Zatem leki te w refluksie działają poprzez neutrali- zację kwasu bezpośrednio w świetle przełyku, a nie poprzez wpływ na pH w żołądku.

Leki na bazie alginianów

Do grupy antacida często zaliczane są także leki na bazie alginianów, które zawierają w skła- dzie substancje zobojętniające. Alginiany to poli- sacharydy uzyskiwane z niektórych gatunków alg morskich. W lekach najczęściej wykorzysty- wany jest alginian sodu lub kwas alginowy. Obok tych substancji występują również składniki zobo- jętniające, jak wodorowęglan sodu oraz węglan Tabela 2. Wartość ANC (acid neutralizing capacity) różnych surowców

wg USP [9].

Table 2. ANC value (acid neutralizing capacity) of various raw materials by USP [9].

Substancja lub mieszanina substancji Wartość ANC

(mEq HCl/g)

Almagate 28,3

Hydrotalcite 30,7

Magaldrate 24,0

Wodorotlenek glinu 32,0

Wodorotlenek magnezu 32,6

Połączenie wodorotlenku glinu i wodorotlenku magnezu 27,9

Węglan wapnia 20,0

(5)

wapnia. W żołądku kwas alginowy ulega żelifi- kacji, a wodorowęglan i węglan reagują z kwasem solnym wydzielając pęcherzyki dwutlenku węgla, które zostają uwięzione w żelu alginiano- wym. Powoduje to utworzenie pianki, która unosi się na powierzchni soku żołądkowego tworzącą barierę, która zapobiega jej cofnięciu się do prze- łyku, hamując refluks żołądkowo-przełykowy.

Jednocześnie dodatkowym efektem jest częściowa neutralizacja kwasu solnego w żołądku. W tym przypadku występuje podwójne działanie: mecha- niczne poprzez utworzenie bariery oraz chemiczne poprzez reakcję zobojętnienia [12]. W badaniach przeprowadzonych in vivo wykazano, że leki będące połączeniem alginianów z substancjami zobojętniającymi podnoszą żołądkowe pH powy- żej 4 przez przynajmniej 30 min. W czasie kolej- nych 20–30 minut następuje stopniowy powrót do pH wyjściowego. Dodatkowo, leki takie przy- jęte po posiłku utrzymują warstwę żelu alginiano- wego do 4 godzin [13]. Leki te mają zastosowanie w łagodzeniu objawów refluksu żołądkowo-prze- łykowego, takich jak zgaga, uczucie pieczenia, ból w nadbrzuszu oraz niestrawność.

Dostępność leków zobojętniających

Antacida są dostępne w sprzedaży aptecznej jako leki OTC, a część z nich również w sprze- daży pozaaptecznej, m.in. w sklepach spożyw- czych, supermarketach, sklepach zielarskich czy na stacjach paliw. Leki z grupy H2RAs oraz IPP są dostępne wyłącznie w aptekach, w sprzedaży OTC zazwyczaj w mniejszej dawce oraz na receptę w większej dawce. Dzięki łatwej dostępności leki zobojętniające są powszechnie stosowane w nad- kwaśności, zgadze czy niestrawności, jednakże z medycznego punktu widzenia może to powodo- wać ryzyko niewłaściwego stosowania, prowadzą- cego do działań niepożądanych [14].

Zastosowanie leków zobojętniających

W łagodnych przypadkach

lub w początkowej terapii

Leki zobojętniające są stosowane jako pierwsza pomoc w łagodnych objawach chorób związa- nych z nadmiernym wydzielaniem kwasu solnego.

Niestrawność czy zgaga pojawia się okazjonal- nie nawet u zdrowych osób i nie wymaga specja- listycznego leczenia. Najczęściej wywołana jest przez błędy dietetyczne, głównie spożycie nad- miernej ilości pokarmów ciężkostrawnych lub zbyt tłustych. Czynnikami sprzyjającymi wystę- powaniu niestrawności jest również nadmierne spożycie alkoholu i palenie tytoniu. Antacida są często pierwszymi lekami stosowanymi w tzw.

samoleczeniu objawów związanych z niestraw- nością, zaburzeniami żołądkowymi i nadkwa- śnością [13].

W chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy

Już w latach 80. i 90. XX w. publikowano badania porównawcze leków antacidowych do anta- gonistów receptora H2 w leczeniu choroby wrzo- dowej. Wraz z wykryciem bakterii Helicobacter pylori oraz pojawieniem się leków IPP, leki anta- cidowe są stosowane jedynie pomocniczo w razie wystąpienia objawów bólowych, zgagi czy dys- komfortu w nadbrzuszu [4]. U pacjentów z cho- robą wrzodową żołądka bóle pojawiają się najczę- ściej 15–30 min po posiłku. W przypadku choroby wrzodowej dwunastnicy charakterystyczne są tzw.

„bóle głodowe” pojawiające się zwykle wcześnie rano oraz w nocy po kilku godzinach snu. W obu przypadkach leki zobojętniające łagodzą dolegli- wości bólowe.

Antacida mogą być również stosowane na początku leczenia choroby wrzodowej, ponieważ ich działanie rozpoczyna się już po 10 minutach od podania, natomiast dla porównania H2RAs wyma- gają do rozpoczęcia działania od 55 min (raniti- dine) do 90 min (famotidine) [15]. W przypadku IPP początek ich działania jest odsunięty w czasie o około 1–2 godzin od przyjęcia [16].

W zgadze kobiet ciężarnych i karmiących

Zgaga w ciąży obejmuje zespół dolegliwości związanych z uczuciem pieczenia za mostkiem, palenia w gardle i bólem/uciskiem w klatce piersiowej. Dotyczy to znacznego odsetka ciężarnych (30–80%) [17]. U części kobiet zgaga pojawia się nawet na początku ciąży i przybiera na sile w II i III trymestrze. Wśród przyczyn wyróżnia się zmniej- szone napięcie dolnego zwieracza przełyku, spo- wodowane przez zachodzące zmiany hormonalne, m.in. wzrost stężenia progesteronu. W później- szym okresie dodatkowo powiększająca się macica powoduje ucisk na żołądek, co w konsekwencji prowadzi do wzrostu ciśnienia wewnątrzbrzusz- nego. Skutkuje to zarzucaniem treści pokarmowej z żołądka do przełyku i objawia się zgagą, co prowadzi do pogorszenia jakości życia kobiety w ciąży [17, 18].

W leczeniu zgagi kobiet ciężarnych reko- mendowany jest algorytm „step-up” polegający na stosowaniu leków od najsłabiej do najsilniej działających, w zależności od występujących obja- wów. Podstawą są zalecenia związane ze zmianą stylu życia i nawyków żywieniowych. W przypadku gdy są one niewystarczające, włączana jest terapia farmakologiczna, która rozpoczyna

(6)

się od leków zobojętniających i alginianów.

W razie braku poprawy, w kolejnym kroku włą- czane są silniejsze grupy leków: H2RAs oraz IPP (rycina 1) [17, 18].

Pierwszym krokiem w leczeniu są zmiany w diecie oraz zmiana stylu życia. Polegają one na unikaniu spożywania pokarmów oraz napojów wywołujących zgagę (tłuste lub pikantne potrawy, kawa, czekolada, napoje gazowane) oraz wyeli- minowaniu używek takich jak alkohol czy papie- rosy. Spożywane posiłki powinny być mniejsze, a ostatni posiłek powinno się spożywać najpóź- niej 2 godziny przed snem. Korzystne jest również spanie z lekko uniesioną głową oraz noszenie luź- nych ubrań [17, 18].

W pierwszym rzucie stosuje się leki zobojętnia- jące kwas żołądkowy lub alginiany, jeżeli powyż- sze postępowanie nie przynosi efektu. Okazuje się, że u około 30–50% kobiet w ciąży leki zobojęt- niające szybko i skutecznie łagodzą objawy zgagi [18]. W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą wykazano porównywalną skuteczność leku na bazie alginianu i leku zobojętniającego na bazie wodorotlenków glinu i magnezu w zmniej- szeniu częstotliwości zgagi oraz intensywności.

Działania niepożądane były niewielkie i ograni- czyły się do zaparć i kredowego posmaku zawiesin. Oba leki uznano za bezpieczne i nie wystąpiły komplikacje noworodkowe w badanych gru- pach. Do badania zostały zakwalifikowane cię- żarne, u których w ciągu tygodnia od wprowadze- nia zaleceń dietetycznych i zmiany stylu życia nie wystąpiła poprawa. U 34 osób ze 134 zmniejszyła się zgaga bez stosowania leków [19]. Leki zobojęt- niające uznaje się za bezpieczne, jeżeli są stosowane w zalecanych dawkach, zgodnych z Charak- terystyką Produktu Leczniczego (ChPL). Jednakże należy zachować ostrożność przy lekach zawiera- jących jony glinu, które mogą powodować zaparcia, a przy dużych dawkach mogą wiązać fosforany w jelitach i wpływać na ich przyswajalność. Nad- używanie związków wapnia może prowadzić do hiperkalcemii [19].

W kolejnym kroku stosuje się uzupełnienie leczenia o grupę H2RAs, która należy do kategorii B wg FDA. Nie przynoszą one tak szybkiego efektu terapeutycznego jak leki zobojętniające i wyma- gają systematycznego przyjmowania. Choć prze- nikają przez barierę łożyskową, nie powodują zwiększenia ryzyka teratogennego. Najbezpiecz- niejsza jest ranitydyna, również w pierwszym trymestrze, co potwierdzono w badaniach rando- mizowanych. Z powodu wycofania ranitydyny z obrotu na terenie Polski z grupy H2Ras, obecnie dostępna jest jedynie famotydyna, która posiada mniejszą liczbę danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa [20].

Niepowodzenie w leczeniu według powyżej przedstawionego schematu, powoduje koniecz- ność zastosowania leków z grupy IPP, które skutecznie hamują wydzielanie kwasu solnego, jednakże część z nich należy do kategorii C wg FDA.

W chorobie refluksowej przełyku (gerd)

Choroba refluksowa przełyku (ang. gastroeso- phageal reflux disease, GERD) jest jedną z czę- ściej spotykanych chorób w gastroenterologii.

W Europie, w zależności od kraju, dotyczy od 8,8 do 25,9% populacji. W ostatnich latach czę- stość jej występowania jest większa, co związane jest z rosnącym narażeniem na czynniki ryzyka coraz większej części populacji. Do najważniej- szych czynników powodujących wzrost wystę- powania GERD należą: niewłaściwa dieta, palenie, wiek > 50 lat, wysokie BMI, ograniczona aktyw- ność fizyczna, a także niektóre leki: NLPZ, wita- mina C czy statyny [21, 22]. W wynikach opu- blikowanych w latach 2006–2016 odnotowano wzrost choroby refluksowej we wszystkich prze- działach wiekowych, z wyjątkiem grupy ≥ 70 lat.

Budzący zaniepokojenie jest wzrost występowa- nia GERD wśród młodszych pacjentów, najsilniej w grupie 30–39 lat [21].

GERD związany jest z patologicznym zarzucaniem treści żołądkowej do przełyku, jamy ustnej i/

lub dróg oddechowych, wywołującym kłopotliwe dolegliwości i powikłania. Wśród objawów wyróż- niamy zespoły przełykowe (typowe) oraz pozaprze- łykowe (nietypowe).

Do objawów przełykowych zalicza się: zgagę (uczucie palenia za mostkiem), regurgitację (cofa- nie się treści żołądkowej do przełyku), bóle w nadbrzuszu, odbijania oraz ból w klatce piersiowej.

Do zespołów pozaprzełykowych zalicza się: zespół kaszlu refluksowego, zespół refluksowego zapale- nia krtani, refluksowy zespół astmatyczny, zespół refluksowych nadżerek szkliwa zębów [22]. GERD jest również powszechnie związany z obniżeniem

IPP H2RAs

Leki zobojętniające

Zmiana diety i modyfikacja stylu życia

Rycina 1. Schemat postępowania „step-up” w leczeniu zgagi kobiet ciężarnych [17].

Figure 1. A “step-up” scheme for GERD and heartburn in pregnancy [17].

(7)

jakości życia, powoduje problemy ze snem i zmniej- szoną wydajność pracy. Wśród przyczyn GERD wymienia się m.in.: zaburzenia czynności moto- rycznej dolnego zwieracza przełyku, zaburzenia opróżniania żołądka oraz otyłość [22].

W leczeniu GERD przyjmuje się stopniową tera- pię tzw. „step-up”, która polega na włączaniu coraz silniejszych leków, w zależności od postępującego w czasie nasilania się choroby. Zgodnie z wytycz- nymi, w przypadku objawów, które występują rzadziej niż 2 razy w tygodniu wystarczająca jest zmiana diety i modyfikacja stylu życia oraz włą- czenie leków antacidowych lub alginianów [23, 24].

U chorych z nadwagą lub otyłością zaleca się redukcję masy ciała. Pacjentom, którzy cierpią z powodu dolegliwości występujących w nocy, zaleca się uniesienie wezgłowia łóżka i unikanie spożywania posiłków na 2–3 godziny przed snem.

W diecie zaleca się wyeliminowanie produktów, które prowokują objawy refluksu, takich jak: kawa, czekolada, napoje gazowane, pikantne czy tłu- ste pokarmy. Zaleca się również wyeliminowanie palenia oraz ograniczenie alkoholu.

Leki antacidowe zobojętniają kwas solny, który w wyniku refluksu przedostał się do przełyku oraz ten znajdujący się w żołądku, podnosząc pH. Siła działania zależy od zdolności zobojętniania, natomiast efektywność działania od postaci farmaceutycznej. Również alginiany zawierające substancje zobojętniające mogą działać w przełyku, ale jedynie w formie zawiesiny. Zasadnicze ich dzia- łanie wynika z utworzenia warstwy żelu algini- nowego, hamującej zarzucanie treści pokarmowej.

Leki zobojętniające działają jedynie do kilku godzin od podania, a w przypadku alginianów warstwa żelowa utrzymuje się do 4 godzin. Później wyma- gana jest kolejna dawka dla podtrzymania działa- nia. Krótkie działanie nie zaburza pracy przewodu pokarmowego, a kwas solny nadal jest produko- wany [23].

Należy włączyć leczenie farmakologiczne z wykorzystaniem leków zmniejszających wydzielanie kwasu solnego, jeżeli powyższe zalecenia nie przyniosły korzyści. W pierwszej kolejności zalecane są H2Ras, a w następnej IPP, co jest zwią- zane z klinicznym stanem pacjenta oraz z działa- niem niepożądanym poszczególnych pochodnych.

Zaobserwowano również u części pacjentów słab- sze działanie IPP, co może być związane z osobni- czą aktywnością metaboliczną cytochromu P450.

W 80% przypadków dochodzi do nawrotów choroby refluksowej, dlatego zalecane jest leczenie podtrzymujące, które polega na stosowaniu naj- mniejszej dawki IPP, która będzie pozwalała na kontrolowanie objawów chorobowych, a następ- nie na stopniowym redukowaniu dawki w ciągu następnych 2–4 tygodni.

W zgadze po posiłku

Zgaga to uczucie pieczenia (palenia) w okolicy zamostkowej, pojawiające się najczęściej po spoży- ciu posiłku i następnie stopniowo zanikające. Naj- częstszą przyczyną zgagi jest refluks kwaśnej treści żołądkowej do przełyku. Przyjmuje się, że spora- dyczne epizody refluksu treści żołądkowej do prze- łyku są fizjologiczne.

U części pacjentów przyczyną zgagi po posiłku może być zjawisko tzw. kwaśnej kieszeni, czyli przestrzeni w proksymalnej części żołądka, która jest wypełniona sokiem żołądko- wym o bardzo niskim pH ~2 [25]. Treść pokar- mowa wymieszana z sokiem żołądkowym, która znajduje się poniżej kwaśnej kieszeni, wywiera na nią wpływ i może powodować zarzucanie jej zawartości do przełyku. U osób zdrowych, przy sprawnie działającym zwieraczu przełyku, zarzu- cana jest tylko minimalna ilość zawartości kwa- śnej kieszeni. U pacjentów z GERD, osób otyłych możliwe jest zarzucanie większej ilości zawar- tości kwaśnej kieszeni do przełyku, co wywołuje objawy zgagi.

Zarówno leki zobojętniające, jak i alginiany neutralizują kwas solny pojawiający się w kwa- śnej kieszeni. Dodatkowo alginiany, tworząc uno- szącą się na powierzchni warstwę żelową, blo- kują zarzucanie treści żołądkowej do przełyku.

Czas działania jest także dłuższy w przypadku alginianów, a mechaniczna bariera utrzymuje się do 4 godzin. W badaniu przeprowadzonym na osobach otyłych potwierdzono, że zarówno alginiany, jak i antacida, nie zawierające algi- nianów, są skuteczne w hamowaniu refluksu po posiłku. Wyższą skuteczność odnotowano dla alginianów [26].

W bólach żołądka

Pacjenci zgłaszający się na izbę przyjęć z bólem w nadbrzuszu są zazwyczaj leczeni lekiem zobojęt- niającym w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami. Takie połączenia obejmują lidokainę, leki przeciwhistaminowe, inhibitory pompy protonowej lub leki przeciwcholinergiczne. W badaniu porównującym zawiesinę antacidową z zawie- siną antacidową z lidokainą nie odnotowano różnic w działaniu. Ze względu na działania niepożądane, m.in. uczucie drętwienia w jamie ustnej, prefero- wana była zawiesina antacidowa bez dodatku lido- kainy [27].

Interakcje leków zobojętniających

Leki zobojętniające sok żołądkowy są sze- roko stosowane i łatwo dostępne jako leki OTC, mogą w związku z tym być podawane jedno- cześnie z lekami z różnych grup chemicznych

(8)

i farmakologicznych. Mogą zmieniać szybkość i/lub stopień wchłaniania jednocześnie podawanych leków poprzez różne mechanizmy. Ze względu na to, że antacida składają się z słabo zasado- wych substancji sprzężonych z wielowartościo- wymi kationami (glin, wapń, magnez), kationy wielowartościowe, które są elementem budowy chemicznej leków zobojętniających, mogą two- rzyć kompleksy wielopierścieniowe z niektórymi lekami przeciwbakteryjnymi. Stwierdzono, że może to doprowadzić do zmniejszenia biodostęp- ności doustnych tetracyklin i fluorochinolonów nawet o 50%. W związku z tym należy unikać jed- noczesnego podawania tych leków lub stosować odpowiednie odstępy czasowe [28]. Antacida mogą wpływać na zmniejszenie wchłaniania antybio- tyków z przewodu pokarmowego, dlatego też nie powinny być podawane pacjentom przyjmującym cefalosporyny, a w szczególności cefaklor, cefurok- sym i cefpodoksym.

Leki zobojętniające zawierające magnez mogą sprzyjać szybszemu opróżnianiu żołądka i przy- spieszać tempo wchłaniania niektórych leków, dlatego też zazwyczaj w preparatach są stosowane łącznie z glinem, który przeciwdziała tym procesom. Preparaty zawierające wodorotlenek magnezu i trójkrzemian magnezu, zwiększa- jąc pH treści pokarmowej, ułatwiają wchłania- nie pochodnych kumaryny (warfaryna, dikuma- rol) i mogą nasilać ich działania farmakologiczne.

Mogą obniżać wchłanianie leków stosowanych w nadciśnieniu z grupy inhibitorów konwertazy angiotensynowej i β-adrenolityków, leków uspo- kajających i nasennych z grupy benzodiazepin, digoksyny.

Wykazano, że jednoczesne podawanie leków zobojętniających sok żołądkowy z prednizonem, zmniejsza zarówno stężenie maksymalne (Cmax),

jak i wchłanianie leku o około 40% w porówna- niu z wartościami kontrolnymi. Podobne działanie występuje przy jednoczesnym podaniu antacida i niesterydowych leków przeciwzapalnych (kwas acelylosalicylowy). Leki zobojętniające sok żołąd- kowy zawierające wodorotlenek glinu mogą zabu- rzać wchłanianie ibuprofenu i opóźniać początek jego działania; natomiast leki zawierające wodorotlenek magnezu mogą przyspieszyć i zwiększyć jego wchłanianie.

Leki zobojętniające, zawierające w swoim składzie wodorotlenek glinu oraz wodorotlenek magnezu mają także wpływ na wchłanianie nie- których leków przeciwgrzybiczych z grupy azoli.

Wykazano, że jednoczesne podawanie doustne może obniżać wchłaniane ketokonazolu o 90%

natomiast itrakonazolu o 66% [29, 30].

Także leki przeciwhistaminowe, a w szcze- gólności feksofenadyna, nie powiny być stosowane łącznie z lekami zobojętniającymi, ponie- waż zmniejszają one jej wchłanianie – zalecane są 2-godzinne odstępy pomiędzy stosowaniem obu substancji leczniczych.

Przyjmując leki zobojętniające, szczególnie zawierające wodorotlenek glinu i magnezu, należy zwrócić także uwagę na fakt, że mogą one zwięk- szyć pH moczu. Podwyższone pH moczu może się przyczynić do osiągnięcia toksycznych stężeń leków o charakterze zasadowym oraz do zmniejszenia skuteczności leków o charakterze kwaso- wym [28].

Podsumowanie

Leki zobojętniające mają zastosowanie w samoleczeniu łagodnych objawów związanych z nadmiernym wydzielaniem kwasu solnego, jak zgaga czy niestrawność. Z uwagi na szeroką dostępność, Tabela 3. Różnice w stosowaniu leków zobojętniających, H2RA i IPP.

Table 3. Differences in the use of antacida, H2RAs and IPP.

Główne wskazania

z Charakterystyki Produktu Leczniczego (ChPL) Antacida H2RAs IPP

Nadkwaśność, Występująca 1-2 razy w tygodniu Często występująca, nawracająca, Często występująca, nawracająca Zgaga Występująca 1-2 razy w tygodniu Często występująca, nawracająca Często występująca, nawracająca

Niestrawność Wynikająca z błędów dietetycznych Brak wskazań Brak wskazań

Wzdęcia, uczucie pełności lub ciężkości w nadbrzuszu

Zwłaszcza leki antacidowe

zawierające w składzie simethicon Brak wskazań Brak wskazań

Choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy Pomocniczo oraz w razie wystąpienia dolegliwości bólowych

Leczenie oraz zapobieganie nawrotom, w przypadku H. pylorii w połączeniu z antybiotykami

Leczenie oraz zapobieganie nawrotom,

w przypadku H. pylorii w połączeniu z antybiotykami

Zapobieganie i leczenie owrzodzeń dwunastnicy

podczas stosowania NLPZ Brak wskazań Tak Tak, najczęściej stosowane

Choroba refluksowa przełyku (GERD) Przy lekkim przebiegu i objawach 1–2

w tygodniu Leczenie oraz zapobieganie nawrotom Leczenie oraz zapobieganie nawrotom

Zespół Zollingera-Ellisona Brak wskazań Tak Tak

(9)

również w sprzedaży pozaaptecznej, mogą być także stosowane przez pacjentów jako pierwsza pomoc w stanach chorobowych związanych z nad- kwaśnością, takich jak: refluks żołądkowo-przeły- kowy, nieżyt żołądka, zapalenie żołądka czy dys- pepsja, gdzie główne zastosowanie mają IPP oraz H2Ras (tabela 3).

Leki te można przyjmować „w razie potrzeby”

po posiłku, przed snem, jak również w innych sytuacjach prowadzących do wzmożonego wydzielania soku żołądkowego i wystąpienia zgagi lub bólu w nadbrzuszu. Obecnie są lekami pierwszego rzutu w terapii intensyfikowanej (step up) leczenia dolegliwości żołądkowych. W przypadku choroby refleksowej przełyku, zgagi kobiet w ciąży, przyjęte jest stopniowe działanie wg schematu (rycina 1).

W tabeli 4 przedstawiono porównanie wszystkich trzech grup leków.

Antacida są uważane za bezpieczne, a działa- nia niepożądane przy odpowiednim stosowaniu, zgodnym z ChPL, nie są poważne. Działanie zapie- rające soli glinu oraz przeczyszczające soli magnezu zostało wyeliminowane w lekach skojarzonych.

Podobnie jest w związkach kompleksowych, które zawierają zarówno kationy magnezu, jak i glinu.

Leki z grupy H2RAs i IPP posiadają działania nie- pożądane, które przy długim stosowaniu mogą być poważne.

W ostatnich latach, z uwagi na nadużywa- nie IPP, pojawiły się zalecenia dotyczące ogra- niczenia ich użycia. Długotrwałe przyjmowanie IPP może prowadzić do poważnych działań nie- pożądanych związanych z zaburzeniem trawie- nia i wchłaniania niektórych substancji odżyw- czych, np. witaminy B₁₂ czy magnezu [31]. Kwas solny stanowi również pierwszą linię obrony przed potencjalnie szkodliwymi bakteriami i pasożytami, stąd przy długotrwałym użyciu IPP, stwierdzono zwiększone ryzyko infekcji Clo- stridium difficile [32]. U części pacjentów zaob- serwowano również zwiększone ryzyko oste- oporozy i złamań kości. Z uwagi na działania

Tabela 4. Porównanie leków stosowanych w chorobach związanych z nadmiernym wydzielanie kwasu solnego.

Table 4. Comparison of drugs used in diseases related to excessive secretion of hydrochloric acid.

Parametr Leki zobojętniające H2RAs IPP

Dostępność poza apteką Tak Nie Nie

Dostępność, jako lek OTC Tak Tak Tak

Wpływ na produkcję kwasu solnego Brak wpływu Hamowanie produkcji Silne hamowanie produkcji

Wpływ na kwas w przełyku Zobojętnianie Brak wpływu Brak wpływu

Działania niepożądane Lekkie głównie biegunka, zaparcia. Poważne przy długotrwałym stosowaniu Poważne przy długotrwałym stosowaniu

Leki 1 rzutu Tak w łagodnych objawach Tak w poważnych objawach Tak w poważnych objawach

Szybkość działania od podania Kilka minut 55 min Ponad godzina

Właściwości sensoryczne Przyjemne właściwości smakowe:

tabletki do ssania, zawiesiny Tabletki do połykania Tabletki lub kapsułki do połykania

niepożądane IPP, zalecane jest zmniejszenie dawki do minimalnej, niezbędnej do kontrolowa- nia objawów oraz modyfikacja stylu życia i uży- wanie innych leków o mniejszych działaniach niepożądanych.

Piśmiennictwo

1. Gusta son J, Welling D. No Acid, No Ulcer” – 100 Years Later:

A Review of the History of Peptic Ulcer Disease. J Am Coll Surg.

2010; 210: 110–116.

2. Fischer J, Ganellin CR, Rotella DP. Analogue-based drug discovery III. Weinheim, Wiley-VCH, 2013.

3. Zaterka S, Marion SB, Roveda F, et al. Historical perspective of gastroesophageal reflux disease clinical treatment. Arq.Gastro- enterol. 2019; 56: 202–208.

4. Maton PN, Burton ME. Antacids revisited: a review of their clinical pharmacology and recommended therapeutic use. Drugs 1999; 57:

855–870.

5. Washington N. Antacids and anti-reflux agents. Boca Raton: CRC Press, 1991.

6. Dettmar PW, Strugala V, Fisher J. Woodcock AD. The Antacid Effi- cacy of Maalox in Comparison to a Range of Antacids. J Pharm Sci.

Therap. 2019; 5: 301–325.

7. Sulz MC, Manz M, Grob P, et al. Comparison of two antacid pre- parations on intragastric acidity--a two-centre open randomised cross-over placebo-controlled trial. Digestion 2007; 75: 69–73.

8. Rey E, Poves-Francés C, Sánchez G, et al. Effects of effervescent ranitidine on gastric pH: comparison with almagate and placebo in fasting and postprandial conditions. Aliment Pharmacol. Ther.

2004; 20: 683–688.

9. Garale M, Joshi K, Mishra VK, et al. A clinical and biochemical review. J. Health Res. Rev. 2020; 7: 4–9.

10. Blanco G, Blanco A. Medical biochemistry. Academic Press, 2017.

11. Robinson M, Rodriguez-Stanley S, Miner PB, et al. Effects of antacid formulation on postprandial oesophageal acidity in patients with a history of episodic heartburn. Aliment Pharmacol. Ther. 2002;

16: 435–443.

12. Kwiatek MA, Roman S, Fareeduddin A, et al. An alginate-antacid formulation (Gaviscon Double Action Liquid) can eliminate or displace the postprandial ‘acid pocket’ in symptomatic GERD patients. Aliment Pharmacol. Ther. 2011; 34: 59–66.

13. Wilkinson J, Abd-Elaziz K, den Daas I, et al. Two placebo-controlled crossover studies in healthy subjects to evaluate gastric acid neutralization by an alginate-antacid formulation (Gaviscon Double Action). Drug Dev. Ind. Pharm. 2019; 45: 430–438.

14. https://www.lekitylkozapteki.pl/uploads/raport.pdf. Dostęp 14.05.2021.

15. Gardner JD, Ciociola AA, Robinson M, McIsaac RL. Determination of the time of onset of action of ranitidine and famotidine on intra- -gastric acidity. Aliment Pharmacol. Ther. 2002; 16: 1317–1326.

16. Shin JM, Kim N. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of the proton pump inhibitors. J Neurogastroenterol Motil. 2013; 19:

25–35.

17. Thélin CS, Richter JE. Review article: the management of heart- burn during pregnancy and lactation. Aliment Pharmacol. Ther.

2020; 51: 421–434.

(10)

18. Tytgat GN, Heading RC, Müller-Lissner S., et al. Contemporary understanding and management of reflux and constipation in the general population and pregnancy: a consensus meeting. Aliment Pharmacol. Ther. 2003; 18: 291–301.

19. Meteerattanapipat P, Phupong V. Efficacy of alginate-based reflux suppressant and magnesium-aluminium antacid gel for treatment of heartburn in pregnancy: a randomized double-blind controlled trial. Sci. Rep. 2017; 7: 44830.

20. Dağlı Ü, Kalkan İH. Treatment of reflux disease during pregnancy and lactation. Turk J. Gastroenterol. 2017; 28: S53–S56.

21. Yamasaki T, Hemond C, Eisa M, Ganocy S, Fass R. The Changing Epidemiology of Gastroesophageal Reflux Disease: Are Patients Getting Younger? J Neurogastroenterol Motil. 2018; 24: 559–569.

22. Korzonek M, Dziergas A, Kuczyńska M. Choroba refluksowa prze- łyku (GERD) – problem wciąż aktualny. Forum Medycyny Rodzin- nej 2014; 8: 201–210.

23. Hunt R, Armstrong D, Katelaris P, et al. World Gastroentero- logy Organisation Global Guidelines: GERD Global Perspective on Gastroesophageal Reflux Disease. J. Clin. Gastroenterol. 2017; 51:

467–478.

24. Kroch DA, Madanick RD. Medical Treatment of Gastroesophageal Reflux Disease. World J. Surg. 2017; 41: 1678–1684.

25. Fletcher J, Wirz A, Young J, Vallance R. McColl KE. Unbuffered highly acidic gastric juice exists at the gastroesophageal junction after a meal. Gastroenterology 2001; 121: 775–783.

26. Deraman MA, Abdul Hafidz MI, Lawenko RM, et al. Randomised clinical trial: the effectiveness of Gaviscon Advance vs non-alginate antacid in suppression of acid pocket and post-prandial reflux in obese individuals after late-night supper. Aliment Pharmacol.

Ther. 2020; 51: 1014–1021.

27. Bond C, Morgenstern J, Heitz C, Milne WK. Hot Off the Press: Anta- cid Monotherapy for Pain. Acad Emerg Med. 2021; 28: 467–469.

28. Ogawa R, Echizen H. Clinically Significant Drug Interactions with Antacids An Update. Drugs 2011; 71: 1839–1864.

29. Patel D, Bertz R, Ren S, et al. A Systematic Review of Gastric Acid- -Reducing Agent-Mediated Drug–Drug Interactions with Orally Administered Medications. Clinical Pharmacokinetics 2020; 59:

447–462.

30. Woroń J, Kutaj-Wąsikowska H. Mechanizmy interakcji leków.

Czynniki modyfikujące ryzyko wystąpienia interakcji leków w praktyce klinicznej, [w] Niekorzystne interakcje leków: aspekty kliniczne i prawne. Medical Tribune Polska, 2020.

31. Uździcki A, Awgul S, Słuczanowska-Głąbowska S. Wybrane doniesienia na temat zagrożeń i powikłań związanych z terapią przy uży- ciu inhibitorów pompy protonowej. Farmacja Współczesna 2017;

10: 168–176.

32. McDonald EG, Milligan J, Frenette C, Lee TC. Continuous Proton Pump Inhibitor Therapy and the Associated Risk of Recurrent Clo- stridium difficile Infection. JAMA Intern Med. 2015; 175: 784–791.