IRENA CHOROSZYKRÓL1
DYSBIOZA ORAZ ZASTOSOWANIA RYFAKSYMINYα W JEJ LECZENIU
DYSBIOSIS: TREATMENT WITH RIFAXIMIN
ORCID*: 0000-0002-8138-2586 | 0000-0001-6704-1788 | 0000-0001-9710-2721 | 0000-0001-6514-8629 | 0000-0002-5006-4059
1 Zakład Nauk Podstawowych Wydziału Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
2 Zakład Dietetyki Wydziału Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu
} MAGDALENA FREJMĄDRZAK
Zakład Nauk Podstawowych, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, ul. Chałubińskiego 4, 50-368 Wrocław, Tel.: 71 784 13 06, e-mail: magdalena.frej-madrzak @umed.wroc.pl Wpłynęło: 20.05.2019 Zaakceptowano: 30.06.2019 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2019024 *według kolejności na liście Autorów
STRESZCZENIE: Jelita są siedliskiem zróżnicowanej i licznej mikrobioty. Stan ludzkiego zdro-wia zależy od korzystnych oraz niekorzystnych efektów prowadzonych działań, a także licznych interakcji mikrobioty komensalnej i patologicznej. Oddziaływanie na linii gospodarz–mikrobio-ta jelitowa ma daleko idące konsekwencje wpływające na całe ciało człowieka oraz większość układów. Dysbioza leży u podstaw wielu schorzeń i dolegliwości. Preparaty określane jako eu-biotyki stosuje się w celu uzyskania równowagi jakościowej i ilościowej składowych mikrobio-ty w przewodzie pokarmowym. Ryfaksymina-α – oprócz właściwości anmikrobio-tybakteryjnych – wy-kazuje również właściwości eubiotyczne, aktywnie oddziałuje na ilościowy i jakościowy skład mikrobioty jelitowej, co znacznie poszerza możliwości jej zastosowania w leczeniu dysbiozy. SŁOWA KLUCZOWE: dysbioza, eubioza, mikrobiota, ryfaksymina-α
ABSTRACT: Human intestines are a habitat for diverse and numerous microbiota. Human he-alth depends on advantageous and adverse effects of the activity and numerous interactions of commensal and pathological microflora. The host-gut microflora interaction has distant consequences on the whole body and most organ systems. Dysbiosis is at the base of many diseases and complaints. Bactericidal preparations known as eubiotics are intended for correc-tion of the mucous membrane biocenosis and their use leads to a healthy balance of microflo-ra in the gastrointestinal tmicroflo-ract. Rifaximin-α appears to have an eubiotic effect, which could have been extended to its use in the treatment of dysbiosis.
KEY WORDS: dysbiosis, eubiosis, microbiota, rifaximin-α
WSTĘP
Mikrobiota jelit to bardzo zróżnicowany i złożony kom-pleks, pełniący wiele funkcji istotnych dla prawidłowego funkcjonowania organizmu człowieka. Stan ludzkiego zdro-wia zależy od korzystnych i niekorzystnych efektów dzia-łalności mikrobioty komensalnej oraz patologicznej. Po-równując skład mikrobioty przewodu pokarmowego osób zdrowych i cierpiących na różne schorzenia, można zauwa-żyć istotne różnice w składzie oraz przewagę u chorych bak-terii patogennych, które – zasiedlając przewód pokarmo-wy – przyczyniają się do szeregu niekorzystnych zmian we-wnątrz organizmu, a także do licznych objawów klinicz-nych. Jednak skład mikrobioty jest osobniczy i wpływa na niego wiele czynników, między innymi: czynniki demogra-ficzne, związane z miejscem zamieszkania, sposób żywienia,
czynniki zewnętrzne, a także styl życia [4, 8, 25]. W skład prawidłowej mikrobioty jelitowej człowieka wchodzi kilka-set gatunków drobnoustrojów. Najliczniej zasiedlony odci-nek przewodu pokarmowego zdrowego człowieka to okręż-nica, gdzie najintensywniej zachodzą procesy fermentacyj-ne [8, 20]. Dominują tam bakterie z rodzaju: Enterococcus, Lactobacillus, Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium oraz Enterobacteriaceae [8].
Drobnoustroje mające korzystny wpływ na organizm czło-wieka (czyli takie, które hamują tworzenie się mikrobioty szkodliwej oraz wykazują działanie ochronne na organizm) to między innymi Bifidobacterium sp. i Lactobacillus sp. [8]. Do bakterii, które swoją szkodliwość ujawniają w momen-cie zachwiania równowagi panującej w przewodzie pokar-mowym, można zaliczyć: Escherichia coli, Enterococcus sp., Bacteroides sp. i Eubacterium sp. Natomiast mikroorganizmy
będące przeszkodą w normalnym funkcjonowaniu przewodu pokarmowego człowieka, wytwarzające szereg toksycznych dla niego związków czy gazów, to np.: Veillonella sp., Staphy-lococcus sp., niektóre gatunki Clostridium sp. [8, 20].
,PMPOJ[BDKBNJLSPCJPUZKFMJUPXFKSP[QPD[ZOBTJʒVڀE[JFD-ka jeszcze podczas życia płodowego. W momencie porodu jelita są zasiedlane przez różnego rodzaju bakterie (w du-żej liczbie jest to Escherichia coli). Skład pierwotnej mikro-bioty jest uzależniony od rodzaju porodu. W ciągu pierw-szego tygodnia życia przewód pokarmowy dziecka zasie-dlają bakterie beztlenowe z rodzaju Lactobacillus i Bifido-bacterium, co jest związane głównie z naturalnym sposo-bem karmienia noworodka [8, 16]. Bakteriami przeważa-jącymi w tym okresie są: Staphylococcus aureus i Staphylo-coccus epidermidis, Enteroi Staphylo-coccus faecalis i Enteroi Staphylo-coccus fa-ecium, Escherichia coli, Klebsiella aerogenes, Proteus mira-bilis, Enterobacter cloacae, Serratia sp., Pseudomonas aeru-ginosa. Podczas pierwszego i drugiego dnia życia dziecka jego jelita może zasiedlić Clostridium perfringens. W trak-cie rozwoju osobniczego zmienia się skład mikrobioty, co jest uwarunkowane sposobem karmienia noworodka oraz środowiskiem, w którym żyje. U dzieci karmionych mle-kiem kobiecym mikrobiota zostaje szybciej skolonizowana przez bakterie przedostające się ze skóry i oligosacharydy mleka matki, ale jest ona mniej zróżnicowana niż u dzie-ci karmionych sztucznie. Mikrobiotę tę stanowią głównie drobnoustroje z rodzajów: Streptococcus, Micrococcus, Lac-tobacillus, Staphylococcus, Corynebacterium i Bifidobacte-rium. Mikrobiota jelit dziecka ulega największym zmia-nom w ciągu dwóch pierwszych lat życia. Po tym czasie za-czyna przypominać ustabilizowaną mikrobiotę osób do-SPTZDI <> ,POJFD PLSFTV QPLXJUBOJB UP D[BT Xڀ LUØSZN skład mikrobioty osiąga pewną stabilność i przeważają w niej bakterie z rodzaju: Bacteroides, Bifidobacterium oraz Clostridium leptum i Clostridium coccoides [8].
U ludzi dorosłych w przewodzie pokarmowym dominu-ją następudominu-jące drobnoustroje: Firmicutes sp., Bacteroides sp., Proteobacteria sp. i Actinobacteria sp. [8]. Ostatnie mody-fikacje w składzie mikrobioty mają miejsce w wieku pode-szłym, kiedy staje się ona uboższa o mikroorganizmy z ro-dzaju Lactobacillus, Bifidobacterium oraz Bacteroides, nato-miast wzrasta liczba bakterii z rodzaju Escherichia coli [8].
Na zmiany w składzie mikrobioty mają wpływ nie tylko czynniki środowiskowe, czyli związane z miejscem zamiesz-kania i sposobem odżywania, lecz także genetyczne. Osoby mieszkające na różnych kontynentach posiadają mikrobiotę jelitową o odmiennym składzie i przeważnie dotyczy to róż-nic w ilości bakterii Bacteroides sp. Niektóre populacje mają mniej lub więcej sekwencji nukleotydowych i genów tego ro-dzaju bakterii. Skład mikrobioty może się także różnić u osób mieszkających w mieście i na wsi. Prawdopodobnie korelu-je to ze znacznie różniącą się dietą tych osób oraz predyspo-zycjami genetycznymi. Porównując skład mikrobioty różnych
populacji, podkreśla się znaczenie diety wpływającej znaczą-co na rodzaj występujących w niej bakterii [8].
Mikrobiota jelitowa osoby zdrowej oddziałuje na orga-nizm w oparciu o zasadę komensalizmu, czyli czerpania ko-rzyści przez jeden organizm bez szkody dla drugiego lub na zasadzie korzyści obustronnych. W stanie zdrowia liczeb-ność poszczególnych grup drobnoustrojów jest zrównowa-żona i dzięki temu może pozytywnie oddziaływać na orga-nizm, jednocześnie chroniąc go przed chorobami. Różnorod-ność bakterii w przewodzie pokarmowym umożliwia adapta-cję do zmieniających się warunków środowiska, a także szyb-ki wzrost i stabilne zasiedlenie jelita, dzięszyb-ki czemu nie zostaną one w łatwy sposób usunięte z organizmu [8, 25].
DYSBIOZA
W wyniku działania różnych czynników egzogennych i endogennych może dojść do zaburzenia równowagi mikro-bioty jelit i rozwoju patogenów – tzw. dysbiozy. Termin ten odnosi się do mikrobioty związanej ze stanem chorobowym, w którym można wyszczególnić różnice w jej składzie, po-równując go ze stanem grupy kontrolnej (ludzi zdrowych) [22]. Związane jest to ze zmianą liczebności bakterii, zmia-nami w ich składzie oraz aktywności. W dysbiozie przeważa-ją bakterie niepożądane oraz potencjalnie patogenne, mani-festujące swoje szkodliwe działanie w momencie zaburzenia homeostazy. Do czynników wpływających na zaburzenia mi-krobioty jelitowej należy: stosowanie antybiotyków oraz nie-właściwa dieta lub występowanie w jelicie bakterii patogen-nych. Zmiany w składzie mikrobioty mogą odgrywać pewną rolę w patogenezie licznych chorób, głównie przewodu po-karmowego, otyłości i nowotworów, a nawet schorzeń neu-rodegeneracyjnych [4, 8, 22]. Bardzo istotną przyczyną dys-biozy jest terapia antybiotykowa. Antybiotyki mają znaczą-cy modulująznaczą-cy wpływ na mikrobiotę jelitową. Podczas te-rapii zachodzą zmiany w homeostazie bakterii jelitowych, w tym spadek liczby dobroczynnych bakterii, a także mikro-biologicznej różnorodności. Chociaż po zaprzestaniu lecze-nia z wykorzystaniem antybiotyków zaobserwowano tenden-cję w kierunku przywrócenia pierwotnego stanu, to jednak różnił się on od stanu poprzedniego, co wiąże się z tym, że być może antybiotykoterapia przyczynia się do nieodwracal-nych zaburzeń w mikrobiocie jelit [19, 26]. Jakobsson i wsp. przy użyciu technik molekularnych badali krótko- i długoter-minowe efekty stosowania klarytromycyny i metronidazolu, wykorzystywanych w terapii H. pylori, na mikrobiotę gardła i jelita grubego. Zaobserwowano znaczące zmiany tydzień po antybiotykoterapii, związane ze zmniejszoną różnorodnością bakteryjną u wszystkich pacjentów przyjmujących antybioty-ki, podczas gdy w grupie kontrolnej (nieleczonej) skład mi-krobioty był stosunkowo stabilny. Mikrobiota różnych osób reagowała indywidualnie na leczenie antybiotykami, można
było jednak zaobserwować pewne ogólne tendencje, takie jak gwałtowny spadek liczby Actinobacteria zarówno w gardle, jak i w kale bezpośrednio po leczeniu. Pomimo iż mikrobio-ta odzyskiwała różnorodność przypominającą smikrobio-tan przed le-czeniem, u niektórych pozostawała zaburzona nawet do czte-rech lat po antybiotykoterapii. Ponadto cztery lata po terapii obserwowano wysoki poziom genu oporności na makrolidy erm(B), co dowodzi, że oporność na antybiotyki może utrzy-mywać się przez dłuższy okres. Restrykcyjne i właściwe sto-sowanie antybiotyków zapobiega długotrwałym zaburzeniom składu mikrobioty [11]. W sytuacji długotrwałej antybioty-koterapii może rozwinąć się zakażenie, na przykład stosowa-nie wankomycyny może skutkować łagodną biegunką, a tak-że ciężkim zapaleniem jelita grubego z niedrożnością i okręż-nicą olbrzymią, spowodowanych przez Clostridium difficile. Podawanie antybiotyków u niemowląt może przyczyniać się do zmian w składzie mikrobioty: spadku liczby bakterii z ro-dzaju Bifidobacterium oraz zwiększenia liczby bakterii Clostri-dium, co może objawiać się wystąpieniem alergii i biegunki [8, 16]. Odnotowano również różnice w składzie mikrobio-ty u niemowląt, których matki stosowały anmikrobio-tybiomikrobio-tykoterapię jeszcze przed porodem, a zmiany utrzymywały się przez kilka miesięcy po zakończeniu leczenia [28]. U leczonych antybio-tykami widoczna była większa podatność na zakażenia bak-teriami, np.: Salmonella enterica, Vibrio cholerae, Enterococcus faecalis, patogennymi Escherichia coli lub Clostridium diffici-le [28]. Antybiotykoterapia jest czynnikiem sediffici-lekcjonującym szczepy lekooporne i wpływa na zwiększenie częstości hory-zontalnego transferu genów oporności [8].
ZASTOSOWANIE RYFAKSYMINYα
W LECZENIU DYSBIOZ
Słabo wchłaniany (<0,4%) antybiotyk ryfaksymina-α wy-daje się mieć inne działanie niż pozostałe antybiotyki, ponie-waż wykazuje atypową bakteriobójczą aktywność w stosun-ku do mikrobioty jelitowej. Ryfaksymina-α należy do gru-py ansamycyn, które zawierają pierścień aromatyczny typu naftalenowego. Jest antybiotykiem o szerokim spektrum działania zarówno na bakterie Gram-ujemne (Salmonella, Shigella, E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Campylo-bacter, Helicobacter pylori, Yersinia, Bacteroides), jak i Gram--dodatnie (Streptococcus, Enterococcus, Peptostreptococcus, Staphylococcus oraz Clostridium). Hamuje bakteryjną syn-tezę mRNA przez wiązanie podjednostki β-bakteryjnej po-limerazy RNA, bez wpływu na enzymy komórek, np. ssaków [7]. Ryfaksymina-α określana jest mianem eubiotyku, co su-geruje, że jego stosowanie prowadzi do uzyskania równowa-gi mikrobioty w przewodzie pokarmowym.
Wysokie poziomy leku, które są osiągane w świetle przewo-du pokarmowego, oraz panujące tam beztlenowe środowisko, mogą zapobiegać selekcji szczepów opornych [13]. Do tej pory
nie opisano w literaturze występowania trwałej oporności bakterii na ryfaksyminę-α. Wynika to z faktu, iż gen warun-kujący oporność na omawiany antybiotyk jest zlokalizowany w chromosomie i nie jest przekazywany poprzez plazmidy in-nym szczepom oraz gatunkom bakterii. W obrębie tego same-go szczepu jest przekazywany jedynie komórkom potomnym – szczepy oporne są metabolicznie upośledzone w stosunku do szczepów dzikich i w środowisku wolnym od ryfaksyminy-α eliminowane przez fizjologiczną mikrobiotę [19].
Ponziani i wsp. w 2017 roku analizowali wyniki ba-dań innych ośrodków badawczych, które dowodziły, że ryfaksymina-α jest w stanie zmniejszyć zjadliwość i transloka-cję bakterii, ma właściwości przeciwzapalne oraz pozytywnie moduluje skład mikrobioty jelitowej. Modele zwierzęce, bada-nia hodowli i analizy metagenomiczne wykazały wzrost liczeb-ności Bifidobacterium, Faecalibacterium prausnitzii i Lactoba-cillus po leczeniu ryfaksyminą-α, prawdopodobnie w wyniku indukcji oporności bakteryjnej, bez większych zmian w skła-dzie mikrobioty jelitowej. Antybiotyk ten jest zatem modula-torem symbiotycznej relacji między żywicielem a mikrobiotą jelitową [19]. Autorzy wnioskują, że ryfaksymina-α aktywnie ogranicza przyleganie bakterii, internalizację i translokację, a także działa przeciwzapalnie, pozytywnie modulując mikro-biotę jelitową. Ponieważ dysbioza odgrywa rolę w patogene-zie i rozwoju wielu chorób żołądkowo-jelitowych oraz ogólno-ustrojowych, stosowanie eubiotyków (których pierwszym i na razie jedynym przedstawicielem jest ryfaksymina-α) powinno zostać rozważone podczas terapii chorób, w których mikro-biota jelit ma udział w patogenezie [19].
W charakterystyce przeprowadzonej przez DuPon-ta w 2016 roku podkreślono korzystny wpływ niewchła-niającej się z przewodu pokarmowego ryfaksyminy-α na różne zaburzenia żołądkowo-jelitowe poprzez bezpośred-ni wpływ na mikrobiotę jelitową. Mechabezpośred-nizmy omawia-nego antybiotyku mogą leżeć u podstaw klinicznych ko-rzyści otrzymywanych podczas leczenia biegunki podróż-nych, encefalopatii wątrobowej i innych powikłań mar-skości oraz zespołu jelita nadwrażliwego z biegunką. Au-tor jest zdania, że dysbioza jelitowa i działania prozapal-ne znacząco przyczyniają się do patofizjologii chorób prze-wodu pokarmowego. Ryfaksymina-α może zlikwidować dysbiozę poprzez promowanie kolonizacji jelit pacjentów z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi korzystnymi gatun-kami bakterii, bez drastycznych zmian w ogólnej różno-rodności mikrobioty. Indukowane przez ryfaksyminę-α zmiany w produkcji i metabolizmie czynników wytwarza-nych przez bakterie (np. kwas deoksycholowy, lipopolisa-charydy) mogą również pomóc w zachowaniu prawidło-wej mikrobioty jelitoprawidło-wej. Ryfaksymina-α hamuje miejsco-we i ogólnoustrojomiejsco-we procesy zapalne przez zachowanie funkcji nabłonka (np. ograniczanie translokacji bakteryj-nej), modulowanie wirulencji bakteryjnej i zmniejszanie wytwarzania cytokin prozapalnych [6].
RYFAKSYMINAα A ZESPÓŁ JELITA
NADWRAŻLIWEGO
Mikrobiota jelitowa odgrywa ważną rolę w patogene-zie zespołu jelita nadwrażliwego (ang. irritable bowel syn-drome – IBS). W wieloczynnikowej patogenezie IBS istot-ne są zaburzenia interakcji jelitowo-mózgowych. Mikro-biota jelitowa jest zasadniczym elementem tych interakcji, a jej zaburzenia bezpośrednio wpływają na pozostałe me-chanizmy patogenetyczne IBS. Poza zaburzeniami mikro-bioty jelitowej – czyli dysbiozą – do głównych czynników patogenetycznych zespołu jelita nadwrażliwego należą: nie-prawidłowa motoryka przewodu pokarmowego, nadwrażli-wość trzewna, zaburzenia funkcji immunologicznych bło-ny śluzowej jelita. Poinfekcyjbło-ny zespół jelita nadwrażliwe-go (ang. post infectious IBS – PI-IBS) występuje u 8–31% pacjentów, którzy przebyli ostry infekcyjny epizod zapale-nia żołądkowo-jelitowego. Częstość występowazapale-nia IBS po ostrym zapaleniu żołądkowo-jelitowym jest 7-krotnie więk-sza niż bez epizodu infekcyjnego. Predysponują one do za-chwiania funkcji immunologicznej i motorycznej jelit. Za-burzenia odporności mogą prowadzić do zmniejszenia ak-tywności bakterii komensalnych w jelicie oraz do nasilenia produkcji cytokin, co w efekcie powoduje powstanie sta-nu zapalnego. Podstawowymi zmianami w obrębie mikro-bioty jest zmniejszenie różnorodności bakteryjnej oraz jej niestabilność u osób z IBS [8]. Ryfaksymina-α, z jej niskim wchłanianiem ogólnoustrojowym, zgodnie z rekomenda-cjami diagnostyczno-terapeutycznymi Polskiego Towarzy-stwa Gastroenterologii w zespole jelita nadwrażliwego sta-nowi leczenie z wyboru w przebiegu zespołu jelita nadwraż-liwego, głównie ze względu na zdolność do działania na pa-togenezę IBS poprzez wpływ na mikrobiotę jelitową.
Soldi i wsp. w 2015 roku podjęli się oceny modulacji ryfaksyminą-α, wywieranej na mikrobiotę jelitową pacjen-tów z IBS bez zaparcia. Piętnastu chorych z zespołem je-lita nadwrażliwego bez zaparcia leczono dawką 1650 mg/ dzień ryfaksyminy-α przez 14 dni. Terapia nie wpłynęła na ogólny skład mikrobioty leczonych osób, wywołała jednak fluktuacje w kilku grupach bakteryjnych, zrównoważone poprzez zastąpienie homologów lub komplementarnych grup bakteryjnych. Ryfaksymina-α wydawała się wpły-wać głównie na bakterie potencjalnie szkodliwe, takie jak Clostridium, ale i zwiększała obecność niektórych gatun-ków, takich jak F. prausnitzii. Podczas obserwacji – w po-równaniu z wartościami wyjściowymi – zaobserwowano spadek stosunku Firmicutes/Bacteroidetes po 14 dniach le-czenia i otrzymano profile bakteryjne mikrobioty o więk-szej bioróżnorodności. Terapia ryfaksyminą-α, skuteczna w łagodzeniu objawów IBS i normalizacji testu oddecho-wego z laktulozą, nie wywołała znaczących zmian w skła-dzie mikrobioty pacjentów, stymulując reorganizację
drobnoustrojów w niektórych populacjach w kierunku bardziej zróżnicowanego składu mikrobioty [24].
Skutecznością stosowania ryfaksyminy-α u pacjentów z IBS zajmowali się Iorio i wsp. [10]. Antybiotyki wykorzy-stuje się wspomagająco w leczeniu zespołu jelita nadwraż-liwego od wielu lat, ale wiąże się to z różnymi ogólnoustro-jowymi działaniami niepożądanymi. Ryfaksymina-α dzia-ła na przewód pokarmowy poprzez zmniejszenie ilości bak-terii wytwarzających gaz i zmianę dominujących gatunków bakterii. Badania in vivo na zwierzętach sugerują dodatkowe korzystne mechanizmy tego antybiotyku, w tym zmniejsze-nie zapalenia śluzówki i nadwrażliwości trzewnej. Badania kliniczne wykazały, że ryfaksymina-α powoduje zmniejsze-nie objawów związanych z IBS, takich jak: wzdęcie, konsy-stencja stolca i ból brzucha, a profil działań niepożądanych ma podobny do placebo. U chorych z zespołem jelita nad-wrażliwego stwierdzano jakościowe i ilościowe zaburzenia w składzie mikrobioty jelitowej, co ma istotne implikacje te-rapeutyczne. Szczególną rolę w patogenezie objawów jelito-wych odgrywa zespół rozrostu bakteryjnego (ang. small in-testinal bacterial overgrowth – SIBO). SIBO wynika z na-mnożenia bakterii w jelicie czczym (głównie beztlenowych), spowodowanego zaburzeniem mechanizmów ochronnych w przewodzie pokarmowym. Na zakłócenie tych mechani-zmów składa się podwyższenie niskiego pH żołądkowego, które wpływa na utrzymanie proporcji między ilością bak-terii w żołądku i w jelitach. Zaburzenie motoryki jelit przy-czynia się do zatrzymania nadmiaru drobnoustrojów w je-MJDJF DJFOLJN ,POTFLXFODKʇ XZTUʇQJFOJB 4*#0 Tʇ [BCV-rzenia wchłaniania składników odżywczych oraz wystą-pienie szeregu objawów klinicznych. Następstwem rozple-mu bakterii jest zaburzenie wchłaniania tłuszczów i wita-min A, D, E, spowodowane rozpadem soli kwasów żółcio-wych oraz ich deficytem w jelicie cienkim. Nadmiar bakte-ryjnych proteaz w jelicie znosi aktywność enzymów w rąbku szczoteczkowym, odpowiedzialnych za trawienie węglowo-danów (głównie cukrów prostych), a w efekcie prowadzi do ich kumulacji w jelicie, co skutkuje występowaniem biegun-ki, wzdęć oraz bólów brzucha [8]. W przebiegu choroby ob-serwuje się także niedobory witamin B12, B1, B3 i E. Wyni-ki badań analizowane przez Iorio i wsp. sugerowały popra-wę w IBS i SIBO po zastosowaniu ryfaksyminy-α. Badania te zdają się potwierdzać liczne korzyści omawianego antybio-tyku w leczeniu zespołu jelita nadwrażliwego, poza zwykłym leczeniem zespołu rozrostu bakteryjnego [10]. W przypad-ku dwóch kolejnych nawrotów objawów IBS ryfaksymina-α okazywała się statystycznie istotnie skuteczniejsza niż place-bo w redukcji objawów (38,1% vs. 31,5%, p=0,03), zwłasz-cza bólu [14]. U leczonych pacjentów stwierdzono istotnie mniejsze ryzyko nawrotu i trwalszą odpowiedź na terapię, dlatego też w przypadku ponownego pojawienia się symp-tomów ryfaksymina-α powinna być stosowana cyklicznie
w odstępach nie mniejszych niż 4 tygodnie. W trakcie cy-klicznie powtarzanych terapii nie stwierdzono narastania oporności na ten antybiotyk ani oporności krzyżowej na inne antybiotyki, jak również nie stwierdzono zwiększone-go ryzyka wystąpienia zakażeń C. difficile [2, 3, 5].
Gao i wsp. w badaniu na modelu zwierzęcym stwierdzi-li, że ryfaksymina-α zmienia populację bakteryjną w jeli-cie krętym szczurów, prowadząc do względnej obfitości ga-tunków Lactobacillus. Zmiany te zapobiegają zapaleniu je-lit i nadwrażliwości trzewnej spowodowanej przewlekłym stresem. Naukowcy, odwzorowując badania kliniczne u lu-dzi, w których ryfaksymina-α była stosowana w leczeniu objawów IBS, wykazali, że omawiany antybiotyk odwra-ca zapalenie błony śluzowej i zaburzenia bariery wywołane przewlekłym stresem. Tym korzystnym efektom towarzy-szył znaczący wzrost liczebności Lactobacillaceae i wyraźne zmniejszenie liczby segmentowanych bakterii nitkowatych. Zmiany te mikrobiologicznie mogą świadczyć o przeciwza-palnym działaniu ryfaksyminy-α na błonę śluzową jelit [9].
Jakościowe i ilościowe zaburzenie składu mikrobioty jeli-towej, wykrywane u pacjentów z marskością wątroby, wyda-je się ściśle związane z zaburzeniami wyda-jej czynności. Ponzia-ni i wsp. w 2015 roku analizowali stosowaPonzia-nie ryfaksyminy-α u pacjentów z marskością wątroby. Samoistne bakteryjne zapalenie otrzewnej (ang. spontaneous bacterial peritonitis – SBP), encefalopatia wątrobowa (ang. hepatic encephalo-pathy – HE) i nadciśnienie wrotne, często stwierdzane jako powikłania marskości wątroby, wiążą się z zaburzeniami osi jelito-wątroba. W jednym z badań dotyczących zastosowa-nia ryfaksyminy-α w chorobach wątroby wykazano, że wy-wiera ona korzystny wpływ na funkcje poznawcze u pacjtów z HE, a także zapobiega rozwojowi SBP, zmniejsza en-dotoksemię i poprawia hemodynamikę w marskości wątro-by. Wyniki te są związane z przesunięciem funkcjonalności drobnoustrojów jelitowych, powodującym wytwarzanie ko-rzystnych metabolitów. Rzadkie występowanie działań nie-pożądanych związanych z niewielką wchłanialnością leku sprawia, że ryfaksymina-α jest stosunkowo bezpiecznym le-kiem do modulacji mikrobioty jelitowej w zaawansowanej chorobie wątroby [17].
Nadal pozostaje niejasne, w jakim stopniu ryfaksymina-α może modulować skład i różnorodność mikrobioty jelito-wej w różnych warunkach klinicznych. Badania oparte na hodowli wykazały, że leczenie tym antybiotykiem wspoma-ga wzrost pożytecznych bakterii, takich jak Bifidobacteria i Lactobacillus. Ponziani i wsp. w 2016 roku przeprowadzi-li anaprzeprowadzi-lizę metagenomiczną mikrobioty pacjentów z różny-mi chorobaróżny-mi przewodu pokarmowego i wątroby. Wyka-zali znaczący wzrost liczby pałeczek kwasu mlekowego po leczeniu ryfaksyminą-α, utrzymujący się w krótkim okresie po zakończeniu terapii. Wynik ten był niezależny od pier-wotnych przyczyn choroby i nie towarzyszyła mu znacząca
zmiana mikrobioty jelit. Sugeruje to, że ryfaksymina-α może wywierać istotne efekty eubiotyczne niezależnie od pierwot-nej choroby, wytwarzając korzystne zmiany mikrobioty jeli-towej bez zmiany jej ogólnego składu i różnorodności [18].
RYFAKSYMINAα I NIESWOISTE ZAPALENIA
JELIT
Nieswoiste zapalenia jelit (ang. inflammatory bowel dise-BTFTo*#%UPNJODIPSPCB-FʯOJPXTLJFHP$SPIOB BOH Crohn’s disease – CD) i wrzodziejące zapalenie jelita grube-go (ang. colitis ulcerosa – CU). Są to schorzenia o charak-terze przewlekłym i o niepoznanej dotąd etiologii. Przebie-gają przeważnie jako naprzemiennie występujące ostre rzu-ty choroby i okresy remisji. Do czynników biorących udział w patogenezie IBD i powstaniu powikłań zalicza się zaburze-nia mikrobioty jelitowej. Przeciwdziałanie niekorzystnym zmianom w obrębie mikrobioty przyczynia się do wspiera-nia procesu leczewspiera-nia oraz do utrzymawspiera-nia remisji [8]. Rola zaburzenia mikrobioty jako czynnika odpowiedzialnego za powstanie nieswoistych zapaleń jelita jest bardzo szeroka. Zmiany zapalne najczęściej występują w okrężnicy, gdzie znajduje się największe skupisko drobnoustrojów. Mikro-biota jelitowa osób z IBD znacznie różni się pod względem różnorodności i aktywności bakterii od mikrobioty osób zdrowych. Stosowanie antybiotykoterapii wiąże się z pozy-tywnymi skutkami w procesie leczenia nieswoistych zapa-leń wątroby. Dysbioza bakteryjna w IBD charakteryzuje się wytworzeniem większych skupisk bakteryjnych, ściśle zwią-zanych z nabłonkiem jelit. Grzyby, na przykład Candida al-bicans, również mogą tworzyć kolonie w obrębie jelita oso-by chorej i brać udział w niewłaściwej odpowiedzi odpor-nościowej. W składzie mikrobioty osób z IBD stwierdza się podwyższoną liczbę Enterobacteriaceae, a zmniejszoną Clo-stridium, które w pewnych ilościach, wchodząc w skład mi-krobioty fizjologicznej, wytwarzają krótkołańcuchowe kwa-sy tłuszczowe, a ich niedobór i zaburzone usuwanie z orga-nizmu są czynnikami inicjującymi rozwój choroby. U osób z IBD stwierdza się nadmierną ilość egzogennych szczepów E. coli, które jednocześnie – przy własnych procesach wzro-stowych – stymulują produkcję TNF-α (ang. tumor necro-sis factor), czynnika zapalnego martwicy nowotworu [8]. Zaburzenie mikrobioty jelitowej wpływa na występowanie Jڀ SPE[BK QPXJLBʤ *#% 8ڀ DIPSPCJF -FʯOJPXTLJFHP$SPI-na głównymi objawami są: ból brzucha, subokluzja, biegun-ka i niedobory. Mogą wystąpić ropnie i przetoki, do któ-rych dostają się bakterie komensalne, stając się patogena-mi w momencie przepatogena-mieszczenia w patogena-miejsca zpatogena-mienione cho-robowo. Najczęściej są to E. coli, Enterococcus i Bacteroides. Drobnoustroje te są często odpowiedzialne za rozwój infek-cji. Przewód pokarmowy działa jako jednostka funkcjonalna
zorganizowana, półprzepuszczalny układ wielowarstwowy, w którym komensalna mikrobiota jelitowa stanowi barierę BOBUPNJD[Oʇ<>-PQFUVTPJڀXTQBOBMJ[PXBMJ OBQPETUBXJF wyników badań innych ośrodków, wpływ ryfaksyminy-α na barierę jelitową i mikrobiotę jelitową w IBD, w szczegól-OPʯDJOBDIPSPCʒ-FʯOJPXTLJFHP$SPIOB PSB[QPUFODKBMOF możliwości zastosowania terapeutycznego. Możliwość ko-rzystnego działania ryfaksyminy-α w przewlekłym zapale-niu jelit i CD została przedstawiona oraz oceniona za po-mocą wstępnych danych. Dlatego potrzebne są dalsze bada-nia na większych grupach badanych. Wnioskowano jednak, że ten swoisty dla jelita eubiotyk może stanowić alternatywę dla ogólnoustrojowych antybiotyków dzięki korzystnemu profilowi bezpieczeństwa i obiecującym danym skuteczno-ści. Ryfaksymina-α może wywierać, w razie potrzeby, efekt synergiczny z immunomodulatorami w IBD, działając za-równo na mikrobiologiczne, jak i immunologiczne strony upośledzenia bariery jelitowej [12].
RYFAKSYMINAα A ZAKAŻENIA PRZEWODU
POKARMOWEGO
Ryfaksymina-α jest słabo absorbowana z jelit, a zatem ma bardzo korzystny profil bezpieczeństwa w przypadku zaka-żeń przewodu pokarmowego. Shayto i wsp. wskazali, że ten antybiotyk jest skuteczny w leczeniu: biegunki podróżnych, czynnościowego wzdęcia i zespołu jelita nadwrażliwego, przerostu bakteryjnego jelita cienkiego oraz w zapobieganiu nawracającej jawnej encefalopatii wątrobowej. Ponadto jest wiele dowodów na korzystny wpływ ryfaksyminy-α w le-czeniu objawowej niepowikłanej choroby uchyłkowej (ang. symptomatic uncomplicated diverticular disease – SUDD) i w zapobieganiu nawrotom zapalenia uchyłków. Stosowanie ryfaksyminy wiąże się z niską częstością rozwoju lub utrzy-mywania się spontanicznych mutantów bakteryjnych. Po-nadto wzrost lekooporności wśród mikrobioty pozajelitowej podczas leczenia tym antybiotykiem jest mało prawdopo-dobny ze względu na minimalne wchłanianie ogólnoustro-jowe i ograniczoną oporność krzyżową ryfaksyminy-α [21].
RYFAKSYMINAα A ZESZTYWNIAJĄCE
ZAPALENIE STAWÓW KRĘGOSŁUPA
Zgromadzone niedawno dowody sugerują, że mikrobio-ta jelitowa może być zaangażowana w występowanie i rozwój zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ang. ankylo-sing spondylitis – AS). Sugerowano, że ryfaksymina-α posia-da zdolność modulowania zbiorowisk bakterii jelitowych, za-pobiegania reakcji zapalnej i modulowania funkcji bariery je-litowej. Yang i wsp. na modelu zwierzęcym z zastosowaniem ryfaksyminy-α podjęli się oceny ochronnego działania tego
antybiotyku w walce z AS i wyjaśnienia potencjalnego mecha-nizmu leżącego u jej podstaw. Ryfaksyminę-α podawano my-szom, u których zesztywniające zapalenie stawów kręgosłu-pa indukowano proteoglikanem przez 4 kolejne tygodnie. Po-stęp choroby mierzono obrazem klinicznym i histologicznym zapalenia stawów oraz zapalenia stawów kręgosłupa. Ocenia-no stan histopatologiczny jelit, poziom prozapalnych cytokin i śluzówki jelit. Próbki kału zebrano w celu przeanalizowania różnic w mikrobiocie jelitowej za pomocą sekwencjonowania nowej generacji rDNA 16S. Stwierdzono, że ryfaksymina-α istotnie zmniejsza nasilenie AS i skutkuje zmniejszeniem D[ZOOJLØX[BQBMOZDI UBLJDIKBL5/'ϟ *- *-"Jڀ*- -23. Jednocześnie omawiany antybiotyk zapobiegał zmianom histologicznym jelita krętego, przywracał czynność bariero-wą śluzówki jelitowej i hamował aktywację szlaku sygnałowe- HP5-3/'Ϩ#3ZGBLTZNJOBϟ[NJFOJBSØXOJF˃TLBENJ-krobioty jelitowej ze zwiększonym stosunkiem rodzaju bak-terii Bacteroidetes/Firmicutes, selektywnie promując niektóre populacje probiotyczne, w tym Lactobacillus. Autorzy suge-rują, że antybiotyk tłumił progresję AS i regulował mikrobio-tę jelitową u myszy z tą jednostką chorobową. Badania dowo-dzą, że ryfaksymina-α może okazać się przydatna w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów [29].
RYFAKSYMINAα A NIEALKOHOLOWA
STŁUSZCZENIOWA CHOROBA WĄTROBY
Patogeneza niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wą-USPCZ BOHOPOBMDPIPMJDGBUUZMJWFSEJTFBTFo/"'-%NP˃F obejmować zwiększoną oporność na insulinę, podwyższe-nie poziomu cytokin prozapalnych, lipopolisacharydów i BMI. W wieloośrodkowym badaniu prowadzonym przez Adbel i wsp. zarejestrowano 50 uczestników z niealkoho-lowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (ang. nonal-coholic steatohepatitis – NASH), których poddano lecze-niu ryfaksyminą-α. Po 6 miesiącach terapii pacjenci wy-kazali istotne zmniejszenie wskaźników NASH, tj.: ami-notransferazy alaninowej, amiami-notransferazy asparaginia-nowej, transferazy γ-glutamylowej, endotoksyn, receptora UPMMMJLF *- D[ZOOJLBNBSUXJDZOPXPUXPSØXϟ $, PSB[XTLB˂OJLBUVT[D[V/"'-%XڀXʇUSPCJF BMFCF[[NJBO w profilu lipidowym. Ponadto wystąpiła łagodna, niezna-cząca statystycznie redukcja BMI. W grupie, której poda-wano placebo, nie zaobserwopoda-wano znaczącej różnicy w tych zmiennych na początku oraz po terapii. Wydaje się, że le-czenie ryfaksyminą-α jest skuteczne i bezpieczne w mody-fikowaniu NASH poprzez zmniejszenie endotoksyn w su-rowicy i poprawę insulinooporności, cytokin prozapalnych, $, PSB[ QP[JPNV UVT[D[V Xڀ XʇUSPCJF "OUZCJPUZLPUF-rapia była wiązana ze spadkiem liczby produktów bakteryj- OZDI [XBT[D[BFOEPUPLTZO MJQPQPMJTBDIBSZEo-14 DPIJ-potetycznie zmniejszałoby stan zapalny [1].
RYFAKSYMINAα A TRĄDZIK RÓŻOWATY
Nowym aspektem działania ryfaksyminy-α jest jej wpływ na trądzik różowaty poprzez modyfikację mikrobioty. Trą-dzik różowaty jest przewlekłą zapalną dermatozą dotyczą-cą okolic twarzy i oczu. Zgłaszano związek między ogólno-ustrojowymi chorobami współistniejącymi a trądzikiem ró-żowatym, ale związek z mikrobiotą jelitową nie został po-twierdzony. Trądzik różowaty objawia się uporczywym czerwienieniem skóry (postać rumieniowa), małymi za-okrąglonymi guzkami na skórze (postać grudkowo-krost-kowa) lub rozszerzonymi powierzchownymi naczyniami krwionośnymi (telangiektazja). Na patofizjologię trądziku różowatego wpływ mają: predyspozycje genetyczne, zabu-rzenia w obrębie przewodu pokarmowego (np. SIBO, choro-CB -FʯOJPXTLJFHP$SPIOB MVC MFLJ PCOJ˃BKʇDF PEQPSOPʯʉ Dysbioza mikrobioty prowadzi do zwiększonej przepusz-czalności jelit, co powoduje wzrost liczby antygenów bakte-ryjnych w krwioobiegu. Zwiększona stymulacja układu im-munologicznego może skutkować uruchomieniem kaskady prozapalnej z jednoczesnym hamowaniem czynników sto-pujących tę reakcję. Ryfaksymina-α posiada potwierdzo-ną skuteczność w leczeniu dysbiozy, a poprzez właściwo-ści normujące mikrobiom może prowadzić do zmniejszenia zmian skórnych u pacjentów z trądzikiem różowatym [23, 27]. Nam i wsp. badali związek między trądzikiem różowa-tym a mikrobiotą jelitową. Badanie przekrojowe przeprowa-dzono na próbie koreańskich kobiet. Mikrobiom jelita oce-niano za pomocą analizy sekwencji genu 16S rRNA i meta-genomu. Badacze zidentyfikowali powiązania między trą-dzikiem różowatym a kilkoma zmianami w mikrobiocie je-litowej, tj.: zmniejszona liczebność nieznanego rodzaju ro-dziny Peptococcaceae, Methanobrevibacter (rodzaj), Slackia (rodzaj), Coprobacillus (rodzaj), Citrobacter (rodzaj) i Desul-fovibrio (rodzaj) oraz zwiększona obfitość Acidaminococcus (rodzaj), Megasphaera (rodzaj) i Lactobacillales należących do nieznanej rodziny i nieznanego rodzaju. Potrzebne jest jednak obszerne badanie, aby potwierdzić powiązania i wy-jaśnić związane z tym mechanizmy [15].
PODSUMOWANIE
Opisane choroby wskazują na duży wpływ dysbiozy jelit za-równo na ich patogenezę, jak i objawy kliniczne. Wiele czyn-ników środowiskowych – takich jak styl życia, codzienna dieta i aktywność fizyczna – przyczyniają się do zaburzeń w składzie i funkcjonowaniu mikrobioty. Ogólne zalecenia dotyczące sto-sowania prebiotyków, probiotyków lub transplantacji mikro-bioty jelitowej są umotywowane sprzyjaniem rozwoju prawi-dłowej mikrobioty jelitowej, a w efekcie zapobieganiem scho-rzeniom przewodu pokarmowego i poprawą zdrowia całego organizmu. Na szczególną uwagę w leczeniu i zapobieganiu
wystąpienia tych chorób zasługuje ryfaksymina-α, przywra-cająca eubiozę w obrębie przewodu pokarmowego. Badania metagenomiczne 16S rRNA pozwalają ustalić różnice w skła-dzie mikrobioty jelit poszczególnych pacjentów, jednak opor-ność szczepów obecnych w mikrobiocie określana jest wzglę-dem szczepów hodowlanych. Mimo obiecujących rezulta-tów badań dotąd prowadzonych, konieczne jest dalsze po-twierdzenie kliniczne efektów oraz mechanizmów działania ryfaksyminy-α na mikrobiotę jelit, a także kontrola oporności szczepów obecnych w mikrobiocie.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Abdel-Razik A, Mousa N, Shabana W et al. Rifaximin in nonalcoholic fatty li-ver disease: hit multiple targets with a single shot. Eur J Gastroenterol Hepatol 2018;30(10):1237–1246.
2. Acosta A, Camilleri M, Shin A et al. Effects of rifaximin on transit, permeability,
fecal microbiome, and organic acid excretion in irritable bowel syndrome. Clin Transl Gastroenterol 2016;7:e173.
3. Bruzzese E, Pesce M, Sarelli G, Guarino A. Pharmacokinetic drug evaluation of rifaximin for treatment of diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2018;14(7):753–760.
4. Cani PD. Human gut microbiome: hopes, threats and promises. Gut 2018;67(9):1716–1725.
5. Chapman RW, Stanghellini V, Geraint M, Halphen M. Randomized clini-cal trial: Macrogol/PEG 3350 plus electrolytes for treatment of patients with constipation associated with irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2013;108(9):1508–1515.
6. DuPont HL. Introduction: understanding mechanisms of the actions of ri-faximin in selected gastrointestinal diseases. Aliment Pharmacol Ther 2016;43(Suppl. 1):S1–S2.
7. Dzierżanowska D. Antybiotykoterapia Praktyczna. 6th edn. α-medica Press,
Bielsko-Biała, 2018.
8. Frej-Mądrzak M, Jeziorek M, Sarowska J, Jama-Kmiecik A, Choroszy-Król I.
Zaburze-nia mikroflory jelitowej – schorzeZaburze-nia u ludzi. Forum Zakażeń 2017;8(6):437–445.
9. Gao J, Gillilland MG 3rd, Owyang C. Rifaximin, gut microbes and mucosal
inflam-mation: unraveling a complex relationship. Gut Microbes 2014;5(4):571–575. 10. Iorio NI, Malik Z, Schey R. Profile of rifaximin and its potential in the treatment
of irritable bowel syndrome. Clin Exp Gastroenterol 2015;8:159–167. 11. Jakobsson HE, Jernberg C, Andersson AF, Sjölund-Karlsson M, Jansson JK,
Eng-strand L. Short-term antibiotic treatment has differing long-term impacts on the human throat and gut microbiome. PLoS One 2010;5(3):e9836. 12. Lopetuso LR, Napoli M, Rizzatti G, Gasbarrini A. The intriguing role of rifaximin
in gut barrier chronic inflammation and in the treatment of Crohn’s disease. Expert Opin Investig Drugs 2018;27(6):543–551.
13. Marchese A, Salerno A, Pesce A, Debbia EA, Schito GC. In vitro activity of rifaxi-min, metronidazole and vancomycin against Clostridium difficile and the rate of selection of spontaneously resistant mutants against representative ana-erobic and aana-erobic bacteria, including ammonia-producing species. Chemo-therapy 2000;46(4):253–266.
14. Menees S, Maneerattannaporn M, Kim H, Chey W. The efficacy and safety of ri-faximin for irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012;107(1):28–35.
15. Nam JH, Yun Y, Kim HS et al. Rosacea and its association with enteral microbio-ta in Korean females. Exp Dermatol 2018;27(1):37–42.
16. Panasiuk A. Choroby Infekcyjne Przewodu Pokarmowego. 1st edn.
Wydawnic-two Lekarskie PZWL, Warszawa, 2018.
17. Ponziani FR, Gerardi V, Pecere S et al. Effect of rifaximin on gut microbiota com-position in advanced liver disease and its complications. World J Gastroente-rol 2015;21(43):12322–12333.
18. Ponziani FR, Scaldaferri F, Petito V et al. The role of antibiotics in gut microbio-ta modulation: the eubiotic effects of rifaximin. Dig Dis 2016;34(3):269–278. 19. Ponziani FR, Zocco MA, D’Aversa F, Pompili M, Gassbarini A. Eubiotic properties
of rifaximin: disruption of the traditional concepts in gut microbiota modula-tion. World J Gastroenterol 2017;23(25):4491–4499.
nutrients and other food components. Eur J Nutr 2018;57(1):1–24. 21. Shayto RH, Abou Mrad R, Sharara AI. Use of rifaximin in gastrointestinal and
li-ver diseases. World J Gastroenterol 2016;22(29):6638–6651.
22. Shreiner AB, Kao JY, Youngm VB. The gut microbiome in health and in disease. Curr Opin Gastroenterol 2015;31(1):69–75.
23. Sobolewski P, Roszkiewicz M, Walecka I. Trądzik różowaty a zaburzenia mikro-bioty jelitowej SIBO – nowe podejście terapeutyczne z zastosowaniem ryfak-syminy. Aesthetica 2018;2(26):5–9.
24. Soldi S, Vasileiadis S, Uggeri F et al. Modulation of the gut microbiota composi-tion by rifaximin in non-constipated irritable bowel syndrome patients: a mo-lecular approach. Clin Exp Gastroenterol 2015;8:309–325.
2017;474(11):1823–1836.
26. Valdes AM, Walter J, Segal E, Spector TD. Role of the gut microbiota in nutrition and health. BMJ 2018;361:k2179.
27. Weinstock LB. Rosacea in Crohn’s disease: effect of rifaximin. Rosacea LTE Revision (online) 2010; http://www.gidoctor.net/client_files/file/Rosacea-TreatmentinCrohns-Patients.pdf
28. Wołkowicz T, Januszkiewicz A, Szych J. Mikrobiom przewodu pokarmowego i jego dysbiozy jako istotny czynnik wpływający na kondycję zdrowotną orga-nizmu człowieka. Med Dośw Mikrobiol 2014;66:223–235.
29. Yang L, Liu B, Zheng J et al. Rifaximin alters intestinal microbiota and pre-vents progression of ankylosing spondylitis in mice. Front Cell Infect Microbiol 2019;9:44.
![[2011/Nr 3] Analiza porównawcza poziomów stężeń sodu i potasu w warzywach świeżych i przetworzonych technologicznie](data:image/gif;base64,R0lGODlhAQABAIAAAP///wAAACH5BAEAAAAALAAAAAABAAEAAAICRAEAOw==)