Interakcje karbamazepiny z innymi lekami

(1)

FARMAKOTERAPIA W PSYCHIATRII I NEUROLOGII, 99,2,187-204

Iwona Koszewska

Interakcje karbamazepiny z innymi lekami

II Klinika Psychiatryczna Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie

Główne

wskazania do stosowania

Zastosowanie karbamazepiny jest

dość szerokie: wykorzystywany jest jej

PO-tencjał

przeciwdrgawkowy w leczeniu padaczki, przeciwbólowy w

różnych zespołach bólowych oraz psychotropowy (w różnych zaburzeniach

psychicz-nych,

zwłaszcza

w terapii i profilaktyce chorób afektywnych).

Mechanizm

działania

Mechanizm

działania pozostaje nadal niejasny. Wiadomo, że dotyczy kilku

systemów

neuroprzekaźnikowych.

Karbamazepina

wpływa aktywująco

na

przekaźnictwo noradrenergiczne, ale ostateczny wpływ nie został

poznany

(wiadomo,

że

wywiera

wpływ

przeciwdepresyjny i przeciwmaniakalny),

także

nie do końca wyjaśniony

jest potencjał

przeciwdrgawkowy wiązany

z układem

NA.

Wpływ

na układ

dopaminergiczny jest niepewny, wiadomo, że

nie

bloku-je receptorów DA. Ważne

wydaje się działanie

leku na układ

GABA-ergiczny,

a także niewielki

wpływ

na układ

cholinergiczny (43, 64).

Budowa chemiczna

Karbamazepina - amid kwasu 5H -dibenzo[b,f]azepino-5-karboksylowego - jest

lekiem trójpierścieniowym, pochodną

dibenzepiny.

Właściwości

farmakokinetyczne

Karbamazepina wchłania się

stosunkowo wolno z przewodu pokarmowego,

maksymalne

stężenie osiąga po 4-6 h (od przyjęcia pojedynczej dawki). Jest

lipofilna, w 67%

wiąże się z białkami krwi. Stężenie leku w mózgu jest prawie

równe

stężeniu

we krwi. Metabolizm odbywa

się

w

wątrobie,

jedynie 2%

leku jest wydalone

w

formie niezmetabolizowanej.

Główne

metabolity to:

2-hydroksy-karbamazepina i 3-hydroksy-karbamazepina

powstałe w wyniku

hydroksylacji oraz 10, ll-epoksyd-karbamazepina i trans-karbamazepina-diol

- w wyniku epoksydacji

pierścienia aromatycznego. Biologicznie czynny jest

(2)

188

IWONA KOSZEWSKA

epoksyd-lO,ll-karbamazepina. Karbamazepina indukuje własny

metabolizm;

jest induktorem enzymu CYP3A4, a jednocześnie

substratem dla tego enzymu,

jest też

inhibitorem CYP2C9. Okres biologicznego półtrwania

wynosi 15-40 h,

krótszy podczas

przewlekłego stosowania (10-15 h). Karbamazepina

wydala-na jest z moczem,

głównie

w postaci metabolitów.

Właściwości

farmakokinetyczne - znaczenie kliniczne interakcji

Przedstawione właściwości

farmakokinetyczne mają

pierwszoplanowe

znacze-nie w interakcjach karbamazepiny z innymi lekami. Karbamazepina jest często

stosowana z innymi lekami, czasem dla

wzmożenia efektu terapeutycznego

(przeciwdrgawkowego, profilaktycznego), niekiedy z powodu innych wskazań.

Unikanie polipragmazji lub

uważne

monitorowanie kuracji

złożonych może zmniejszyć ryzyko potencjalnie niebezpiecznych interakcji, zwłaszcza

toksycz-nego

działania karbamazepiny (podwyższenie

poziomu we krwi poprzez

zaha-mowanie metabolizmu,

podwyższenie

poziomu czynnego metabolitu czy

wy-pieranie leku z wiązań

z białkami).

N

ajważniejsze

interakcje farmakokinetyczne karbamazepiny są związane

z:

•

autoindukcją metabolizmu, wzrostem klirensu wątrobowego, obniże

niem okresu biologicznego

półtrwania,

spadkiem

stężenia

we krwi

•

indukcją

lub zahamowaniem metabolizmu innych leków

•

indukcją

metabolizmu karbamazepiny przez inne leki podawane łącznie,

w efekcie

obniżeniem stężenia we krwi leku macierzystego lub podwyż

szeniem metabolitów (ryzyko objawów toksycznych)

• zahamowaniem metabolizmu karbamazepiny przez inne leki podawane

łącznie, zwiększeniem stężenia we krwi, zwiększeniem ryzyka wystąpie

nia objawów toksycznych

• konkurencyjnym wypieraniem z wiązania

z

białkami.

Najważniejszym następstwem interakcji farmakodynamicznych jest wpływ

innych leków na próg drgawkowy i

osłabienie przeciwdrgawkowego działania

karbamazepiny, a

także

potencjalizacja działania

cholino litycznego

przejawia-jąca się m. in. zaburzeniami świadomości.

Z uwagi na

właściwości leku zalecane jest stopniowe zwiększanie dawki

(do 2000 mg w leczeniu manii, 600-800 mg w profilaktyce choroby afektywnej

dwubiegunowej). W leczeniu padaczki ustalono optymalny zakres

stężenia

leku we krwi (6-12 !1g/ml).

Opisy interakcji

W tej

części będą

omówione opisane w

piśmiennictwie

interakcje

karbamaze-piny z lekami psychotropowymi, a

następnie

z innymi lekami, ze szczególnym

uwzględnieniem leków najczęściej stosowanych w ogólnej praktyce lekarskiej.

Na

zakończenie

omówione

zostaną

niebezpieczne

następstwa

kuracji

łączo

(3)

INTERAKCJE KARBAMAZEPINY Z INNYMI LEKAMI

189 LEKI PSYCHOTROPOWE

I. Leki przeciwdrgawkowe

1. Kwas walproinowy i pochodne

Kojarzenie karbamazepiny i pochodnych kwasu walproinowego

wykorzy-stywane jest przede wszystkim w profilaktyce choroby afektywnej

dwubiegu-nowej,

zwłaszcza

w przypadku nieskuteczności

monoterapii lub przy przebiegu

z

częstą zmianą faz typu rapid cyc/ing (28, 43, 84). czasem także w leczeniu

padaczki.

Oba leki

konkurują

o miejsca wiązania

z białkami, co

może prowadzić

do

zwiększenia wolnej frakcji każdego z nich i następstw klinicznych w postaci działań

toksycznych. Kwas walproinowy prawdopodobnie hamuje

metabo-lizm epoksydu karbamazepiny w karbamazepina-lO,ll-trans-diol przez

zaha-mowanie hydroksylazy epoksydowej odpowiedzialnej za te przemiany (9, 83).

Niekorzystne następstwa

interakcji mogą przejawiać się:

1.

obniżonym

lub

podwyższonym

poziomem karbamazepiny, zmienionym

poziomem epoksyd-karbamazepiny (82)

2.

obniżeniem

poziomu kwasu walproinowego

3. hepatotoksycznym

działaniem soli kwasu walproinowego.

Wykazano

związek pomiędzy dawką

karbamazepiny i zmianami

ilości jej

metabolitów w moczu w czasie stosowania soli kwasu walproinowego (9),

a także większą podatność

u dzieci (83). Interakcja może też dotyczyć zwięk

szenia o 7% klirensu karbamazepiny po dodaniu kwasu walproinowego (8).

W innej pracy (53) potwierdzono

znaczący

wzrost poziomu

epoksydu--karbamazepiny po podaniu kwasu walproinowego, przy jednoczesnym braku

wpływu takiego skojarzenia na funkcje poznawcze. Opisano też wystąpienie

ostrej psychozy po dodaniu karbamazepiny do kuracji kwasem walproinowym

(55). W kilku pracach wykazano zmniejszenie poziomu kwasu walproinowego

we krwi po dodaniu karbamazepiny, nawet do 66% i podwyższenie się stęże

nia po

około

4 tygodniach po odstawieniu karbamazepiny (35, 52, 73).

Opisa-no

też

uszkodzenie

wątroby

podczas kuracji skojarzonej i

ustąpienia

objawów

po zastosowaniu monoterapii (82).

2. Inne leki przeciwpadaczkowe

W psychiatrii nie ma zastosowania łączenie karbamazepiny z innymi

leka-mi przeciwpadaczkowyleka-mi.

Opis interakcji karbamazepiny z innymi lekami przeciwdrgawkowymi

ze-stawiono w tabeli 1.

n.

Leki przeciwdepresyjne

Większość

leków przeciwdepresyjnych powoduje obniżenie

progu

drgawkowe-go (TLPD, maprotylina, mianseryna) należy

zatem ostrożnie stosować

kuracje

(4)

190

IWONA KOSZEWSKA

Tabela 1. Interakcje karbamazepiny z innymi lekami przeciwdrgawkowymi Lek

Interakcja z karabamazepiną

przeciwdrgawkowy

Lamotrygina Opisano wzrost poziomu metabolitu karbamazepiny, przy braku zmiany poziomu leku macierzystego, skrócenie okresu półtrwania lamotryginy,

wystąpienie objawów toksycznych ze strony o.u.n. (zaburzenia równowagi, zawroty głowy, podwójne widzenie) po dodaniu lamotryginy do kar-bamazepiny (wysokie dawki) (10, 27, 90, 91).

Barbiturany Barbiturany indukują enzymy mikrosomalne wątroby (CYP3A4), przy-spieszają metabolizm karbamazepiny i zwiększają jej klirens, powodują obniżenie poziomu karbamazepinywe krwi. Nie obserwowano zmniejszenia efektu terapeutycznego w padaczce, być może ze względu na podwyższony

poziom epoksydu karbamazepiny (7, 77, 82).

Fenytoina Obniżenie lub podwyższenie poziomu fenytoinywe krwi, obniżenie poziomu karbamazepiny. Mechanizm interakcji nie jest znany. Zalecane jest prowa-dzenie kuracji monitorowanej (82).

Felbamat Wzrasta klirens karbamazepiny, stężenie we krwi spada (o 28%), wzrasta

częstość napadów, należy zwiększyć dawkę karbamazepiny (4).

Klonazepam i inne Karbamazepina słabo indukuje metabolizm benzodiazepin poprzez CYP3A4. benzodiazepiny Może zachodzić potrzeba podwyższenia dawki klonazepamu (13).

u chorych na padaczkę. Działanie

TLPD może być osłabione

przez

karbama-zepinę (zwiększony

metabolizm), natomiast fluoksetyna, fluwoksamina,

wilo-ksazyna mogą zwiększać stężenie karbamazepiny we

krwi.

Celowe jest zatem

monitorowanie poziomów leków.

1.

Trójpierścieniowe (TLP D)

Karbamazepina indukuje metabolizm TLPD, co w rezultacie powoduje

obniżenie

ich poziomu we krwi i zmniejszenie efektu przeciwdepresyjnego (43, 69).

Jeżeli pacjent nie reaguje na TLPD albo występują wyraźne

objawy uboczne,

należy zbadać

poziom TLPD, metabolitów oraz karbamazepiny we krwi (4).

Amitryptylina

Podawanie

łączne amitryptyliny i karbamazepiny powoduje zmniejszenie

poziomu amitryptyliny i jej czynnego metabolitu - nortryptyliny we krwi

o

około 40% i osłabienie efektu przeciwdepresyjnego, jeśli

nie zostanie

pod-wyższona

dawka amitryptyliny (49).

N ortryptylina

Karbamazepina

może zwiększyć metabolizm nortryptyliny poprzez

przy-spieszenie

wątrobowej hydroksylacji (zwiększenie ilości metabolitu

lO-hydro-ksynortryptyliny

i

obniżenie poziomu leku macierzystego) (5). W innej pracy

(49) wykazano

redukcję

poziomu nortryptyliny o 67% w czasie

łącznego

sto_o

sowania z

karbamazepiną.

(5)

191 Imipramina

W czasie

łącznego

stosowania imipraminy i karbamazepiny istotnie

zmniejszył się poziom dezypraminy (metabolitu imipraminy) oraz łączny

po-ziom leku macierzystego i metabolitu (49).

Dezipramina

Poprzez indukcję

izoenzymów cytochromu P450 karbamazepina może

spo-wodować obniżenie

poziomu dezipraminy we krwi,

zwiększenie ilości

metabo-litów (z czym prawdopodobnie wiąże się działanie kardiotoksyczne) (5, 78).

Klomipramina

Podawanie klomipraminy i karbamazepiny

pozwoliło na uzyskanie

do-brego efektu w terapii depresji lekoopornej (20). Inni autorzy po dodaniu

karbamazepiny obserwowali

wyraźny

spadek poziomu klomipraminy i jej

czynnego metabolitu (desmetyloklomipraminy) we krwi (20, 69).

Doksepina

Łączne

stosowanie karbamazepiny i doksepiny powoduje zmniejszenie

po-ziomu doksepiny w surowicy krwi (49). Donoszono o skutecznym i

bezpiecz-nym podawaniu doksepiny (50 mg)

karbamazepiny (800 mg) u chorego

z bólami nowotworowymi (49).

2. Leki z grupy SI-5HT

Dane na temat interakcji

między

SI-5HT a

karbamazepiną są niepełne,

jednak wskazują

na potrzebę

zachowania ostrożności

i monitorowania kuracji

karbamazepiną

ze względu na dużą potencjalną możliwość wystąpienia

obja-wów toksycznych,

związanych

z zahamowaniem metabolizmu karbamazepiny

i podwyższeniem

poziomu leku we krwi (6, 70, 81).

Fluoksetyna

Jest kilka doniesień wskazujących

na zwiększenie

poziomu karbamazepiny

we krwi (27%) i jej metabolitu 1O,1l-epoksydu (o 31 %), wraz ze wzrostem

działania

neurotoksycznego i kardiotoksycznego (29, 63).

Dołączenie

fluoksetyny do karbamazepiny może spowodować wystąpienie

parkinsonizmu, szczególnie gdy stosowany jest jednocześnie

neuroleptyk albo

lek

wzmagający przekaŹllictwo serotoninowe, zwłaszcza u osób z

subklinicz-nym lub

łagodnym

parkinsonizmem (21, 88).

Opisano

zespół

serotoninowy u pacjenta leczonego

karbamazepiną

(200 mg/d) i

fluoksetyną w dawce 20 mg/dobę (przez 14 dni). U chorego wystąpiła też leukopenia i trombocytopenia. Po upływie

72 h po odstawieniu

fluoksetyny objawy toksyczne

ustąpiły (21, 70).

Opublikowano

też pracę,

której wyniki

sugerują, że

w czasie

łącznego

stosowania fluoksetyny i karbamazepiny nie zmienia się

poziom obu leków ani

ich metabolitów,

także

nie

zmieniła się częstość napadów padaczkowych (79)

(6)

192

IWONA KOSZEWSKA

Fluwoksamina

Łączne

podawanie fluwoksaminy i karbamazepiny

może spowodować podwyższenie poziomu karbamazepiny we krwi i wystąpienie objawów

tok-sycznych (12, 15, 25), ale jest

też praca (79) wskazująca na brak interakcji,

w tym zmian poziomu stosowanych leków.

Citalopram

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji

pomiędzy citalopramem

i karbamazepiną

(50).

Paroksetyna

U osób z

padaczką łączne stosowanie karbamazepiny i paroksetyny nie spowodowało istotnych zmian klinicznych, w tym nie wpłynęło na częstość

napadów (4)

Sertralina

Producent leku stwierdza,

że nie ma ryzyka wystąpienia

istotnych

klinicz-nie interakcji

między sertraliną i karbamazepiną. Badania wskazują jednak, że może wystąpić wzrost poziomu karbamazepiny we krwi z możliwością działania

toksycznego (7, 43).

3. Inne leki przeciw depresyjne

Mianseryna

obniża

próg drgawkowy. Podczas

łącznego podawania

mian-seryny i karbamazepiny

może wystąpić obniżenie poziomu mianseryny we

krwi o 70% i

osłabienie

jej

działanie

przeciwdepresyjnego (44, 59, 65, 74).

Maprotylina

Łączne

podawanie

może spowodować wzmożenie

depresyjnego

działania

karbamazepiny na o.u.n., obniżenie

progu pobudliwości

drgawkowej i osłabie

nie przeciwdrgawkowego wpływu

karbamazepiny. U niektórych chorych może

wystąpić majaczenie, jako wynik potencjalizacji cholino litycznego działania

leków (4, 44).

Wiloksazyna

Wiloksazyna nie

wpływa

istotnie na próg drgawkowy. Kuracja skojarzona

może przyczynić się

do

zwiększenia stężenia

karbamazepiny we krwi (o 50%)

i spowodować

objawy zatrucia. Odstawienie wiloksazyny powoduje ustąpienie

tych objawów. Opisano pojawienie

się zespołu choreo-atetotycznego w toku

stosowania karbamazepiny i wiloksazyny. Mechanizm tej interakcji może wią

zać się z zahamowaniem metabolizmu karbamazepiny i aktywnego metabolitu

10, l1-epoksydu. Obserwacje te wskazują

na potrzebę

monitorowania poziomu

(7)

193 karbamazepiny we krwi w czasie

łącznego stosowania i ewentualne

dostoso-wanie dawki leków (44, 58, 66, 67, 68).

Wen1afaksyna

U 17 pacjentów przyjmujących łącznie karbamazepinę

i wen1afaksynę

nie

obserwowano interakcji (44, 65).

Moklobemid

W czasie

łącznego stosowania karbamazepiny i moklobemidu nie

obser-wowano interakcji (4, 90)

Bupropion

Podczas stosowania karbamazepiny i bupropionu stwierdzono niski

po-ziom bupropionu i podwyższony

poziom jego metabolitów we krwi (38).

m.

Neuroleptyki

Karbamazepina indukuje enzymy mitochondrialne

wątroby

i

może wywierać

istotny

wpływ

na metabolizm wszystkich neuroleptyków.

Obniżenie stężenia

neuroleptyków we krwi obniża

ich efekt przeciwpsychotyczny, brak reakcji zaś

na neuroleptyk w czasie kuracji skojarzonej w dawkach standardowych

ozna-cza potrzebę

zbadania poziomu leków we krwi.

W wyniku interakcji może dojść także do zwiększenia stężenia

karbamaze-piny we krwi i w mózgu, co może przejawić się w postaci reakcji toksycznej.

W toku kuracji skojarzonej

może także wzrastać

ryzyko objawów

niepożąda

nych i

powikłań (np. agranulocytozy czy zaburzeń świadomości).

Opisano

wystąpienie zespołu

Stevensa-Johnsona

(rumień

wielopostaciowy,

gorączka,

złe

samopoczucie,

nudności,

bóle stawów) w toku kuracji skojarzonej (24).

W piśmiennictwie

zamieszczono opisy 4 chorych z zespołem

Stevena-Johnsona

przyjmujących

neuroleptyki

(flufenazynę,

haloperidol,

trójfluoroperazynę, chlorpromazynę)

a

także

inne leki psychotropowe Oit, diazepam,

amitryptyli-nę, trójheksyfenidyl). Objawy wystąpiły

w 8-14 dni po rozpoczęciu

podawania

karbamazepiny,

ustąpiły po odstawieniu tego leku (bez zmiany stosowania

innych leków). Mechanizm powikłania

nie jest w pełni

poznany.

Dane z

piśmiennictwa na temat interakcji karbamazepiny z

poszczegól-nymi neuroleptykami umieszczono w tabeli 2.

Palenie papierosów lub

nadużywanie alkoholu powoduje indukcję

enzy-mów wątrobowych

(95),

może

to przeciwdziałać wzrostowi klirensu wątrobo

wego haloperidolu po dodaniu karbamazepiny.

Po

dołączeniu

karbamazepiny do neuroleptyku zdarza

się

pogorszenie

sta-nu psychicznego (przy

obniżonym

poziomie neuroleptyku we krwi),

chociaż znaleźć można też opisy poprawy klinicznej.

Po odstawieniu karbamazepiny

stężenie

haloperidolu we krwi

może

ulec

znacznemu podwyższeniu,

co zagraża wystąpieniem

objawów pozapiramidowych.

(8)

Tabela 2. Interakcje karbamazepiny z poszczególnymi neuroleptykami Lek Wpływ na poziom KARB Wpływ na poziom neuroleptyku Chloropromazyna Wzrost KARB-E Obniżenie -podwyższenie kli-[4, 82] rensu wątrobowego, zmniejszony okres niezbędny do uzyskania stałego poziomu w osoczu (steady state) Chlorprotiksen [4] Wzrost we krwi i mózgu, spadek stężenia KARB-E Flufenazyna [4, 34] Obniżenie (podwyższenie klirensu wątrobowego, zmniejszony okres niezbędny do uzyskania stałego poziomu w osoczu o 50% Haloperidol [3, 4, Obniżenie (do 61 %) 32, 33, 34, 37, 93] Klozapina Obniżenie (wzrost klirensu) [4, 72, 86, 87] K wetiapina [7] Obniżenie (wzrost klirensu) Loksapina Wzrost KARB-E [4, 14, 82] KARB -karbamazepina; KARB-E -epoksyd karbamazepiny Opisane efekty kliniczne Pogorszenie lub poprawa stanu klinicznego Pogorszenie lub poprawa stanu klinicznego Pogorszenie Qub poprawa) sta-nu klinicznego. Po odstawieniu KARB wystąpiły objawy poza-piramidowe podczas 30 dni Pogorszenie stanu psychicznego • Wzmożenie depresyjnego ośrodkowego działania KARB • Obniżenie progu drgawko-wego • Obniżenie efektu przeciw-przeciwdrgawkowego Uwagi/powikłania Objawy neurotoksyczne (ataksja, nudności, lęk) - ustą-pienie po odstawieniu KARB Poprawa po odstawieniu KARB Opisano złośliwy zespoł poneuro· leptyczny, majaczenie, objawy neurotoksyczne (senność, nie-wyrażna mowa) Nie należy podawać łącznie. Oba leki mogą powodować agranulo-cytozę i anemię aplastyczną • Objawy neurotoksyczne (ataksja, nudności, lęk) -ustąpienie po odstawieniu KARB • Majaczenie

,....

~

(9)

Lek Wpływ na poziom KARB Wpływ na poziom neuroleptyku Molindon [4] Olanzapina [4] Obniżenie (wzrost klirensu 044%, Tl/2 o 20%) Perfenazyna [4, 60] Obniżenie poziomu Pimozyd [4] Risperidon [7] Obniżenie (wzrost klirensu) Sertindol [7] Obniżenie (zmniejszony okres niezbędny do uzyskania stałego poziomu w osoczu 2-3-krotny) Tiorydazyna [4, 87] Bez wpływu Bez wpływu Tiotiksen [4, 65] Obniżenie -podwyższenie kli-rensu wątrobowego, zmniejszony okres niezbędny do uzyskania stałego poziomu w osoczu Opisane efekty kliniczne • Wzmożenie depresyjnego ośrodkowego działania KARB • Obniżenie progu drgawkowego • Obniżenie efektu przeciw-drgawkowego Osłabienie efektu przeciwpsy-chotycznego • Wzmożenie depresyjnego ośrodkowego działania KARB • Obniżenie progu drgawkowego • Obniżenie efektu przeciw-drgawkowego ----c.d. tab. 2 Uwagi/powikłania I

Majaczenie Majaczenie Należy

rozważyć

podwyższenie

dawki

(10)

-196

IWONA KOSZEWSKA

IV. Anksjolityki

1. Benzodiazepinowe

Karbamazepina indukuje metabolizm. benzodiazepin,

może obniżać

ich

poziom we krwi i

obniżać skuteczność terapeutyczną, w sytuacji takiej może

zachodzić

potrzeba stosowania

wyższych

dawek leków benzodiazepinowych.

W przypadku stosowania alprazolamu

stężenie we krwi może obniżyć się

o ponad 50%, mogą pojawić się kliniczne objawy odstawienne (2).

Dodanie klobazamu do karbamazepiny wzm.aga metabolizm.

karbamazepi-ny o 1,5 raza, a

także

powoduje

obniżenie

poziomu klobazamu we krwi (2).

2. Niebenzodiazepinowe - buspiron

Opisano korzystny efekt kuracji skojarzonej (karbamazepina i buspiron)

w leczeniu psychozy po uszkodzeniu płata czołowego

(4).

v.

Lit

(węglan

litu)

Synergistyczny

wpływ litu i karbamazepiny wykorzystany jest w leczeniu

ostrej manii i w profilaktyce choroby afektywnej dwubiegunowej,

zwłaszcza

z przebiegiem typu rapid cycling, szczególnie w przypadkach

nieskuteczności

jednego z leków (8, 43, 47). Wydalanie litu odbywa

się w nerkach, nie

za-chodzą

interakcje farmakokinetyczne.

Najpoważniejszym

skutkiem interakcji farmakodynamicznej

są

objawy

neuro-toksyczne (ataksja,

drżenie mięśniowe, oczopląs, nadwrażliwość na bodźce). Powikłania

takie opisywano w toku kuracji skojarzonej u osób, u których poziom

litu

mieścił się

w przedziale terapeutycznym.

Przeważa pogląd, że

istotnie

częściej

zatrucie zdarza

się

u osób, u których w

przeszłości występowały

objawy

neurotoksyczne, u osób z uszkodzeniem ODN oraz schorzeniami somatycznymi

(13, 22, 42).

Częstość

reakcji neurotoksycznych nie jest znana.

Opisywano

też

niekorzystny

wpływ łącznego

stosowania obu leków na

funkcje tarczycy: oba leki

hamują wydzielanie TSH i mogą powodować ob-niżenie sekrecji obwodowych hormonów tarczycy.

Innym objawem ubocznym opisywanym podczas kuracji skojarzonej litem

i karbamazepiną

jest drżenie grubofaliste (75)

W piśmiennictwie znaleźć można

opisy zaburzeń

funkcji

węzła

zatokowego

w toku kuracji skojarzonej

głównie u osób, u których poziom litu był

za

wysoki (4).

VI.

Elektrowstrząsy

Karbamazepina podwyższa

próg drgawkowy i z tego względu

stosowanie tego

leku w czasie kuracji

elektrowstrząsami

jest niewskazane (36). Opublikowano

(11)

197

też pracę,

z której wynika,

że

u osób

otrzymujących karbamazepinę długość

napadu drgawkowego ulega skróceniu, ale skuteczność

kuracji EW była

zado-walająca (95).

Można też spodziewać się wpływu

karbamazepiny na premedykację

przed

elektrowstrząsem,

w postaci szybszej eliminacji leków metabolizowanych przez

wątrobę, zwłaszcza

tiopentalu (43).

INNE LEKI

I. Leki

blokujące kanał

wapniowy

Interakcja

pomiędzy tzw. blokerami kanału wapniowego i karbamazepiną może mieć dwukierunkowe znaczenie kliniczne. Z jednej strony należy brać

pod uwagę zwiększenie poziomu karbamazepiny we krwi pod

wpływem

di1-tiazemu, werapamilu i

związane

z tym

działanie

toksyczne, z drugiej strony

- karbamazepina może znacząco obniżać

poziom nimodypiny i felodipiny we

krwi i

zmniejszać

efekt kliniczny leków. W toku kuracji diltiazemem zaleca

się redukcję

dawki karbamazepiny o

połowę

(51). Mechanizm interakcji wiąże

się z hamowaniem CYP2D6 przez werapamil i diltiazem, nie dotyczy to

jed-nak nifedypiny, tak

więc

gdy zachodzi potrzeba stosowania leku

blokującego

kanał wapniowy u chorego przyjmującego karbamazepinę należy rozważyć

zastosowanie nifedypiny.

ll. Leki przeciwzakrzepowe

Metabolizm warfaryny jest przyspieszany przez

karbamazepinę,

zmniejsza

się

okres biologicznego

półtrwania,

co prowadzi do zmniejszenia

skuteczności

terapeutycznej. Może zachodzić

potrzeba zwiększenia

dawki warfaryny nawet

o 100% w toku podawania karbamazepiny, którą należy obniżyć

po

odstawie-niu tego leku (16, 45, 92).

Karbamazepina jest silnym induktorem metabolizmu kumaryny,

przyspie-sza jej

eliminację

z ustroju (11). Dostosowanie dawki karbamazepiny powinno

być związane

z monitorowaniem czasu protrombinowego w czasie

łączonej

kuracji i po jej odstawieniu.

ID. Antybiotyki

1. Makrolidowe

W czasie stosowania erytromycyny, klarytromycyny stwierdzono

zwięk

szenie poziomu karbamazepiny we krwi,

obniżenie

epoksydu karbamazepiny

. i pojawienie

się

objawów neurotoksycznych

(1,

56, 61)

2. Doksycyklina

(12)

198

IWONA KOSZEWSKA

IV. Digoksyna

Łączne stosowanie digoksyny i karbamazepiny może przyczynić się

do

wy-stąpienia zaburzeń przewodzenia w m. sercowym oraz bradykardii. Może także wzrastać

poziom karbamazepiny we krwi,

obniżać się

poziom

di-goksyny. Opisywano zaburzenia

świadomości, ataksję, drżenie

grubofaliste

w toku kuracji skojarzonej (40).

Obniżenie

dawki karbamazepiny może

przy-wrócić

poziom terapeutyczny digoksyny i

przynieść poprawę kliniczną.

IV. Cymetydyna

W toku kuracji skojarzonej poziom karbamazepiny

może wzrosnąć o 20%,

maleje klirens karbamazepiny,

wydłuża się

okres biologicznego

półtrwania,

jest

zahamowana

wątrobowa

eliminacja (poprzez

inhibicję

CYP3A4) (17).

Ranitydy-na nie hamuje enzymów oksydacyjnych i nie wpływa

na poziom karbamazepiny.

V. Metoklopramid

W czasie łącznego stosowania opisywano wystąpienie objawów

neurotoksycz-nych (76).

VI. Hormony tarczycy

Karbamazepina indukuje metabolizm T

4

i T

3' także

hamuje kompensacyjnie

TSH, z tego powodu suplementacja hormonalna powinna

być dostosowana,

poziomy leków zaś

monitorowane (4).

VII. Paracetamol, salicylany i

inne leki przeciwzapalne

Podawanie karbamazepiny i salicylanów

może spowodować

wzrost poziomu

karbamazepiny we krwi poprzez wypieranie jej z

wiązań

z

białkami

(18).

Podobny mechanizm stwierdzono podczas

łącznego stosowania z tolmetyną,

ibuprofenem, naproksenem (19). Podczas stosowania paracetamolu wzrasta

ryzyko

hepatoksyczności

oraz

obniżenia skuteczności

leku (80).

VIII. Doustne leki antykoncepcyjne

W czasie stosowania karbamazepiny może obniżyć się poziom doustnych

le-ków antykoncepcyjnych, a przez to

zmniejszyć ich skuteczność, w związku

z tym zaleca

się zwiększenie

dawki leków (4).

PODSUMOWANIE

W tabeli 3 zestawiono leki, których łączne

podawanie z karbamazepiną może

zmieniać (zwiększać

lub

zmniejszać)

jej

stężenie we krwi.

(13)

INTERAKCJE KARBAMAZEPlNY Z INNYMI LEKAMI

199

Tabela 3. Leki zmieniające stężenie karbamazepiny we krwi

Leki, które mogą zwiększać Leki, które mogą zmniejszać stężenie KARB we krwi stężenie KARB we krwi Acetazolamid Barbiturany Antybiotyki Felbamat Makrolidowe Fenobarbital Cymerydyna Primidon Danazol Digoksyna Diltiazern F1uoksetyna Fluwoksamina Ibuprofen Izoniazyd Kwas walproinowy Lamotrygina Metoklopramid Metronidazol Naproksen Nikotynamid Paracetamol Propoksyfen Salicilany Terfenazyna To1metyna Werapamil Wiloksazyna

Leki, które hamują

metabolizm karbamazepiny lub epoksydu

karbamaze-piny

mogą przyczyniać się

do

wystąpienia

objawów toksycznych.

Neurotoksyczne reakcje opisano w przypadku

łącznego

stosowania z

kar-bamazepiną:

• Danazolu

• Kwasu walproinowego

• Leków

blokujących kanał

wapniowy (diltiazem, werapamil)

• Metoklopramidu

• Propoksyfenu

• Wiloksazyny

Reakcja neurotoksyczna w przypadku kuracji skojarzonej z litem ma

pra-wdopodobnie inny mechanizm.

Tabela 4 zawiera wykaz leków, których

działanie może być

zmienione

(osłabione

lub wzmożone)

przy łącznym

stosowaniu karbamazepiny.

Do

rozważenia

przez lekarza pozostaje

zwiększenie

dawki tych leków,

których

działanie

jest

osłabiane

podczas stosowania karbamazepiny,

zaś

w przypadku danazolu - redukcja dawki tego leku.

(14)

200

IWONA KOSZEWSKA

Tabela 4. Leki, których działanie może być zmienione podczas stoso-wania karbamazepiny

Działanie osłabione Działanie wzmożone

Barbiturany Danazol

Cyklosporyny Deksametazon Digoksyna Doksycyklina

Doustne leki antykoncepcyjne Etosuksymid Fenytoina Hormon tarczycy Kortykosteryd y Leki przeciwzakrzepowe Mebendazol Metadon Neuroleptyki Pochodne benzodiazepiny Pochodne kwasu walproinowego Primidon

Teofilina TLPD

W czasie kuracji skojarzonej z

karbamazepiną mogą wystąpić

zaburzenia

świadomości

w postaci majaczenia. Takie niebezpieczeństwo

zachodzi podczas

stosowania:

• Digoksyny

• Haloperidolu

• Loksapiny

• Maprotyliny

• Molindonu

• Pimozydu

• Terfenazyny

Zaburzenia neurotoksyczne przemijają

po odstawieniu karbamazepiny.

czasie kuracji skojarzonej

może zmniejszyć się skuteczność

przeciwdrgaw-kowa karbamazepiny i zwiększyć się

ryzyko

wystąpienia

napadu

padaczkowe-go. Ryzyko takie pojawia się podczas stosowania:

• Maprotyliny

• Mianseryny

• Neuroleptyków

• TLPD

(15)

201

Piśmiennictwo

1. Albani F., Riva R., Baruzzi A: Oarithromycin-carbamazepine interaction: a case report. Zpilepsia. 1993, 34, 161-162.

2. Arana G.W., Epstein S., Molloy M.: Carbamazepine-induced reduction of plasma alpra-zoplam concentrations: a clinical case report. J Clin Psychiatry, 1988,49,448-449.

3. Arana G.W., GotT D.C., Friedman H., Ornsteen M., Greenblatt D.J., Black B., Shader R.I.: Does carbamazepine-induced reduction of plasma haloperidollevels worsen psychotic symp-toms. Am J Psychiatry, 1985, 143, 650---651.

4. Ayd F.J. Jr.: Lexicon of Psychiatry, Neurology, and the Neurosciences. Williams & Wilkins. 1995.

5. Baldessarini R.J., Teicher M.H., Cassidy J.W.: Anticonvulsant cotreatment may increase metabolites of antidepressants and other psychotropic drugs. J Clin Psychopharmacol. 1988, 8,381-382.

6. Baumann P.: Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of the selective serotonine reu-ptake inhibitors. Clin Pharmacokinet, 1996, 31,444-469.

7. Bazire S.: Psychotropic drug directory, 1999. Quay Book.

8. Beręsewicz M.: Interakcje węglanu litu. Farmakoter. Psychiat. Neurol., 1999, 2, 149-186. 9. Bemus I., Dickinson R.G., Hooper W.D., Eadie M.J.: The mechanism of the

carbamazepi-ne-valproate interaction in humans. Br J Clin Pharmacol, 1997,44,21-27.

10. Besag F.M., Berry D.J., Pool F., Newbery J.E., Subel B.: Carbamazepine toxicity with lamotrigine: Pharmacokinetic and pharmacodynamic interaction? Epilepsia, 1998, 39, 183-187.

11. Bialer M.: Comparative pharmacokinetics of the newer antiepileptic drugs. Clin Pharmacoki-net., 1993,24, 441--452.

12. Bonnet P., VandeI S., Nezelof S., Sechter D., Bizouard P.: Carbamazepine, fluwoxamine. Is there a pharmacokinetic interaction? Therapie, 1992,47, 165-167.

13. Brodie M.J.: Lamotrigine-an update. Can J Neurol-Sci, 1996,23, S6-9.

14. Collins D.M., Gidal B.E., Pitterle M.E.: Potential interaction between carbamazeine and loxapine: case report and retrospective review. Ann Pharmacother., 1993, 27, 1180-1187. 15. Cottencin O., Regnaut N., Thevenen-Gignac C., Thomas P., Goudemand M., Debruille C.,

Robert H.: Carbamazepine-fluvoxamine interaction. Consequences for the carbamazepine plasma level. Encephale. 1995, 21, 141-145.

16. Cropp J.S., Bussey H.I.: A review of enzyme induction of warfarin metabolism with recom-mendations for patient managment. Pharmacotherapy, 1997, 17,917-928.

17. Dalton M.J., Powell J.R., Messenheimer J.AJr., Clark J.: Cimetedine and carbamazepine: a complex drug interaction. Epilepsia, 1986, 27, 553-558.

18. Dasgupta A, Thompson W.C.: Carbamazepine-salicylate interaction in normal and uremie sera: reduced interaction in uremie sera. Ther Drug Monit, 1995, 17, 199-202.

19. Dasgupta A., Volk A.: Displacement of valproic acid and carbamazepine from protein binding in normal and uremie sera by tolmetin, ibuprofen, naproxen: presence of inhibitor in uremie serum that blocks valproic acid-naproxen interactions. Ther Drug Monit, 1996, 18, 284-287.

20. De la Fuente J.M., Mendlewicz J.: Carbamazepine addition in tricyclic antidepressant-resis-tant unipolar depression. Biol Psychiatry 1992, 32, 369-374.

21. Dorsun S.M., Mathew V.M., Reveley M.A.: Toxic serotonin syndrome arter fluoxetine plus carbamazepine. Lancet, 1993, 342,442-443.

22. Emilien., Maloteaux J.M.: Lithium neurotoxicity at low therapeutic doses. Hypotheses for causes and mechanism of action folIowing a retrospective analysis of published case reports. Acta Neurol Belg, 1996, 96, 281-293.

23. Fast D.K., Jones B.D., Kusalic M., Erickson M.: EtTect of carbamazepine on neuroleptic plasma level and efficacy. Am J Psychiatry, 1986, 143, 117-118.

(16)

202

IWONA KOSZEWSKA

24. Fawcett R.G.: Erythema multiforme major in a patient treated with carbamazepine. J Clin Psychiatry, 1987,48,432-433.

25. Fritze J., Unsorg B., Lanczik M.: Interaction between carbamazepine and fluvoxamine. Acta Psychiatr Scand. 1991, 84, 583-5 Acta Neurol Scand. 1992, 86(2), 120-123.

26. Gemaat H.B. P. E., van de Woude J., Touw D.J.: Fluoxetine and parkinsonism in patients taldng carbamazepine. Am J Psychiatry, 1991, 148, 1604-1605.

27. GiIIman J.T.: Lamotrigine: An antiepileptic agent for the treatment of partial seizures. Ann Pharmacother, 1995, 29, 144-151.

28. Goodwin F.K., Jamison K.R.: Manic-depressive iIIness. Oxford Univerisity Press. 1990. 29. Grimsley S.R., Jann M.W., Carter J.G., D'MelIo A.P., D'Souza M.J.: Increased

carba-mazepine plasma concentrations arter fluoxetine coadministartion. Clin Pharmacol Ther, 1991, 50, 10-15.

30. Guay D.R.: The emerging role of valproate in bipolar dis order and other psychiatrie dis-orders. Pharmacotherapy. 1995, 15, 631-647.

31. Harder S., Thurman P.: ClinicalIy important drug interactions with anticoagulants. An up-date. Clin Pharmacokinet, 1996, 30, 416-444.

32. Hesslinger B., Klose P., Normann C., Langosch I.M., Berger M., Walden J.: Adjuvant treatment of schizofrenie iIIness with carbamazepine. Fortrschr Neurol Psychiatr, 1998, 66, 145-150.

33. Iwahashi K., Miyatake R., Suwaki H., Hosokawa K., Ichikawa Y.: The drug-drug interaction effects of haloperidol on plasma carbamazepine levels. Clin Neuropharmacol, 1995, 18, 233-236.

34. Jann M.W., Fidone "G.S., Hemandez J.M., Amrung J.E., Davis C.M.: Clinical implications of increased antipsychotic plasma concentrations upon anticonvulsant cessation. Psychiatry Res., 1989, 28, 153-159.

35. Jann M.W., Fidone G.S., Israel M.K., Bonadero P.: Increased valproate serum concen-trations upon carbamazepine cessation. Epilepsia, 1988, 29, 578-581.

36. Kalinowski A.: Elektrowstrząsy - interakcje. Farmakoter. Psychiat. Neuro!., 1999, 2 ... 37. Kanter G.L., Yerevanian B.I., Ciceone J.R.: Case report of a possible interaction between

neuroleptics and carbamazepine. Am J Psychiatry, 1984, 141, 1101-1102.

38. Ketter T.A., Jenkins J.B., Schroeder D.H.: Carbamazepine but not valproate induced bupro-pion metabolism. J Clin Psychopharmacol. 1995, 15, 327-333.

39. Ketter T .A., Pazzaglia P.J., Post R.M.: Synergy of carbamazepine and valproic acid in affective ilIness: case report and review of the literature. J Clin PsychopharmacoL, 1992, 12, 276-281. 40. Ketter T.A., Post R.M., Worthington K.: Principles of clinicalIy important drug interactions

with carbamazepine, Part II, J Clin Psychopharmacol 1991, 11, 306-313.

41. Klosterskov-Jensen P., Saano V., Haring P., Svenstrup B., Menge G.P.: Possible interaction between oxcarbazepine and an oral contraceptive. Epilepsia. 1992, 33, 1149-1152.

42. Koshimoto A.: The treatment of affective dis order with carbamazepine: prophylactic syner-gism of lithium and carbamazepine combination. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiat-ry, 1992, 16,483-493.

43. Kostowski W., Pużyński S.: (red.) Psychofarmakologia doświadczalna i kliniczna. PZWL, wyd. III, 1996.

44. Koszewska I.: Interakcje nowych leków przeciwdepresyjnych. Farmakoter. Psychiat. Neuro!., 1999, 2, 117-148.

45. Kramer G.,Tettenbom B., Klosterskov-Jensen P., Menge G.P., StolI K.D.: Oxcarbazepine does not effect the anticoagulant activity of warfarin. Epilepsia. 1992, 33, 1145-1148. 46. Kramlinger K.G., Post R.M.: Addition oflithium carbonate to carbamazepine: hematological

and thyroid effects. Am J Psychiatry, 1990, 147, 615-620.

47. Kramlinger K.G., Post R.M.: The addition of lithium to carbamazepine: antidepressant eflicacy in treatment-resistant depression. Arch Gen Psychiatry, 1989, 46, 794-800.

(17)

203

49. Leinonen E., Lilsunde P., Laukkanen V., Ylitalo P.: Effects of carbamazepine on serum antidepressant concentrations in psychiatrie patients. J Clin Psychopharmacol. 1991, 11, 313-318. 50. Linnet K., Olesen O.V.: Citalopram and desmethylcitalopram for psychiatrie patients.

Ugeskr-Laeger, 1996, 158, 4920-4923.

51. Maoz E., Grossman E., Thaler M., Rosenthal T.: Carbamazepine neurotoJcic reaction after administration of diltiazem. Arch Intern Med., 1992, 152, 2503--2504.

52. May T., Rambeck B., : Serum concentrotions of valproic acid: influence of dose and comedi-cation. Ther Drug Monit, 1985, 7, 387-390.

53. McKee P.J., Blacklaw J., Butler E. Gillham R.A., Brodie M.J.: Variability and c1inical relevance of the interaction between sodium valproate and carbamazepine in epileptic pa-tients. Epilepsy Res., 1992, 11, 193-198.

54. McKee P.J., Blacklaw J., Forrest G., Gillham R.A, Walker R.A., Connelly D., Brodie M.J.: A double-blind, placebo-controlled interaction study between oxcarbazepine and carbamazepine, sodium valproate and phenytoin in epileptic patients. Br J Clin Pharmacol, 1994, 37, 27-32. 55. McKee R.J.W., Larkin J.G., Brodie M.J.: Acute psychosis with carbamazepine and sodium

valproate. Lancet, 1989, 167.

56. Metz D.C., Getz H.D.: Helicobacter pylori gastritis therapy with omeprazole and c1arithro-mycin increases serum carbamazepine levels. Dig Dis Sci, 1995, 40, 912-915.

57. Miller L.G.: Recent developments in the study of the effects of cigarette smoking on c1inical pharmacokinetics and clinical pharmacodynamics. Clin Pharmacokinet, 1989, 17, 90-108. 58. Mosquet B., Starace J., Madelaine S., Simon J.Y., Lacotte J., Moulin M.: Chorea-athetosis

syndrom e under the effect of carbamazepine and viloxazine. Consequense of drug inter-action? (letter). Therapie, 1994,49, 513-514.

59. Navishy S., Hathaway N., Turner P.: Interactions of anticonvulsant drugs with mianserin and nomifensine. Lancet 1981, 871.

60. Nelson J.C.: Combined treatment strategies in psychiatry. J Clin Psychiatry, 1993, 54 (suppl. 9), 42--49.

61. O'Connor N.K., Fris J.: Clarithromycin-carbamazepine interaction in a c1inical setting. J Am

Board Fam Pract., 1994, 7,489--492.

62. Orme M., Back D.J.: Oral contraceptive steroids-pharmacological issues of interest to the presribing physician. Adv Contracept, 1991, 7, 325-331.

63. Pearson H.J.: Interaction of fluoxetine with carbamazepine. J Clin Psychiatr, 1990,51, 126. 64. Physicians' Desk Reference, 1998.

65. Pisani F., Fazio A, Artesi A, Russo M., Trio R., Oteri G., Perucca E., Di-Perri R.: Elevation of plasma phenytoin by vilaxazine in epileptic patients: a clinically significant drug inter-action. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992, 55, 126--127.

66. Pisani F., Fazio A, Oteri G., Artesi C., Xiao B., Perucca E., Di-Perri R.: Effects of the antidepressants drug viloxazine on oxcarbamazepine and its hydroxylated metabolites in patients with epilepsy. Acta Neuro] Scand., 1994, 90, 130--132.

67. Pisani F., Fazio A., Oteri G., Perrucca E., Russo M., Trio R., Pisani B., Di Perri R.: Carbamazepine-viloxazine interaction in patients with epilepsy. J Neuro] Neurosurg Psy-chiatry 1986, 49, 1142-1145.

68. Pisani F., Fazio A., Oteri G.: Elevation of plasma carbamazepine and carbamazepine 10, ll-epoJcide levels by viloxazine in epileptic patients. Acta Pharmacoll986, 59 (suppl. 5), 109. 69. Preskorn S.H., Burke M.J., Fast G.A: Therapeutic drug monitoring: principles and practice.

Psychiatr Clin North Am 1993, 16, 611-645.

70. Pużyński S.: Interakcje selektywnych inhibitorów wychwytu serotoniny (SI-5HT, SSRI). Far-makoter. Psychiat. Neurol., 1999, 2, ...

71. Radulovic L.L., Erdman G.R.: Lack of interaction of gabapentin with carbamazepine Dr valproate. Epilepsia., 1994, 35, 155-161.

72. Raitasuo V., Lehtovarra R., Huttunen M.O.: Carbamazepine and plasma levels of c1ozapine.

(18)

204

IWONA KOSZEWSKA

73. Reunanen M.I., Luoma P., Myllyla V.V., Hokkanen M.: Low serum valproic acid concent-ration in epileptic patients on combination therapy. Curr Ther Res, 1980, 28,455-462. 74. Richens A., Navishy S., Trimble M.: Antidepressant drugs, convulsants and epilepsy. Br

J Clin Pharmac. 1983, 15, 295-298.

75. Rittmannsberger H.: Asterixis induced by psychotropic drug treatment. Clin Neurophar-macol. 1996, 19, 349-355.

76. Saudyk R.: Carbamazepine and metoclopramide interaction: possible neurotoxity, Br Med. J, 1984, 288, 830.

77. Sennoune S., Iliadis A., Bonneton J, Barra Y., Genton P., Mesdjian E.: Steady state phar-macokinetics of carbamazepine-phenobarbital interaction in patients with epilepsy. Biopharm Drug Dispos, 1996, 17, 155-164.

78. Spina E., Avenoso A., Campo G.M., Caputi A.P., Perucca E.: The efIect of carbamazepine on the 2-hydroxylation of desipramine. Psychopharmacology-Berl, 1995, 117,413-416. 79. Spina E., Avenso A., Pollicino A.M., Caputi A.P., Fazio A., Pisani F.: Carbamazepine

coadminitration with fluoxetine or fluwoksamine. Ther Drug Monit, 1993, 15,247-250. 80. Spina E., Pisani F., Perucca E.: Clinically pharmacokinetic drug interactions with

carbama-zepine. An uptade. Clin Pharmacokinet. 1996, 3, 198-214.

81. Sproule B.A., Naranjo C.A., Brenmer K.E., Hassan P.C.: Selective serotoninreuptake in-hibitors and CNS drug interactions. A critical review of the evidence. Clin Pharmacokinet 1997, 33,454-471.

82. Stockley LH.: Drug interactions. A source book of adverse interactions, their mechanisms, clinical importance and management. Thirth ediition., 1994, Blackwell Science.

83. Svinarov D.A., Pippenger C.E.: Valproic interaction: is valproic acid a selective inhtbitor of epoxide hydroxylase? Ther Drug Monit, 1995, 17,217-220.

84. Święcicki L.: Interakcje pochodnych kwasu walproinowego. Farmakoter. Psychiat. Neurol., 1999, 2, 205-219.

85. Święcicki L.: Interakcje trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, Farmakoter. Psy-chiat. Neurol., 1999,2, 34-73.

86. Tayor D.: Pharmacokinetic interactions involving clozapine. Br J Psychiatry, 1997, 171, 109-112.

87. Tiihonen J., Vartiainen H., Hakola.: Carbamazepine-induced changes in plasma levels of neuroleptics. Pharmacopsychiatry, 1995, 28, 26--28

88. Touw D.J., Gernaat H.B., van der Woude J.: Parkinsonism folIowing addition of fluoxetine to the treatment with neuroleptics or carbamazepine. Ned Tijdschr Geneeskd, 1992, 136, 332-334.

89. Vaz J., Kulkami C., David J., Joseph T.: Influence of caffeine on pharmacokinetic profile of sodium valproate and carbamazepine in normal human volunteers. Indian J Exp Biol, 1998, 36, 112-114.

90. Von Wegerer J., Hesslinger B., Berger M., Walden J.: A calcium antagonistic efIect ofthe new anitepileptic drug lamotrigine. Eur Neuropsychopharmacol, 1997, 7, 77-81.

91. Wamer T., Patsalos P.N., Prevett M., Elyns A.A., Duncan J.S.: Lamotrigine-induced car-bamazepine toxicity: a farmacokinetic interaction.Epilepsia, 1991, 32 (suppl. 1), 95.

92. Wells-P.S., Holbrook A.M., Crowther N.R., Hirsh J.: Interactions ofwarfarin with drugs and food. Ann Intern Med., 1994, 121, 676-683.

93. Yerevanian B.I., Hodgman C.H.: A haloperidol-carbamazepine interaction in a patient with rapid-cycling bipolar dis order. Am J Psychiatry, 1985, 142, 785-786.

94. Yukawa E., Aoyama T.: Detection of carbamazepine drug interaction by multiple peak approach screening using routine clinical pharmacokinetic data. J Clin Pharmacol, 1996, 36, 752-759.

95. Zarate C.A., Tohen M., Baraibar G.: Combined valproate and electroconvulsive therapy. Ann Clin Psychiatry. 1997, 9, 19--25.