ZAKAŻENIA O ETIOLOGII
ACINETOBACTER BAUMANNII U PACJENTÓW
ODDZIAŁÓW INTENSYWNEJ TERAPII ASPEKTY MIKROBIOLOGICZNE
I LECZNICZE Z UWZGLĘDNIENIEM ROLI KOLISTYNY
ACINETOBACTER BAUMANNII INFECTIONS IN ICU PATIENTS MICROBIOLOGICAL AND THERAPEUTIC
ASPECTS INCORPORATING THE USE OF COLISTIN
Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu
} STANISŁAW ROJEK
Klinika Anestezjologii i Intensywnej Terapii, Uniwersytecki Szpital Kliniczny
we Wrocławiu,
ul. Borowska 213, 50-556 Wrocław, Tel.: 71 733 23 10, Fax: 71 733 23 09, e-mail: staszek.rojek@gmail.com
Wpłynęło: 27.08.2019 Zaakceptowano: 21.10.2019 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2019043 *według kolejności na liście Autorów ORCID*: 0000-0001-7817-3751 | 0000-0002-5880-4904
STRESZCZENIE: Acinetobacter baumannii jest Gram-ujemną pałeczką należącą do rodziny
Mo-raxellaceae. Szczepy tego gatunku posiadają zdolność przetrwania w trudnych warunkach
śro-dowiska i łatwo kolonizują organizm ludzki. W środowisku szpitalnym często szerzą się epide-micznie. A. baumannii może odpowiadać za ciężkie zakażenia zarówno szpitalne, jak i pozasz-pitalne. Trudności terapeutyczne w leczeniu infekcji pochodzenia szpitalnego wynikają zazwy-czaj z wielolekooporności szczepu Acinetobacter baumannii. Kolistyna w terapii tych zakażeń jest zazwyczaj lekiem niezbędnym do zastosowania. W pracy przedstawiono ogólną charakte-rystykę szczepu A. baumannii, mechanizmy oporności oraz proponowane opcje terapeutycz-ne z uwzględnieniem roli kolistyny w leczeniu ciężkich zakażeń z udziałem Aciterapeutycz-netobacter
bau-mannii MDR.
SŁOWA KLUCZOWE: Acinetobacter baumannii, kolistyna, leczenie, mechanizmy oporności
ABSTRACT: Acinetobacter baumannii is a Gram-negative rod from the Moraxellaceae family. This strain is capable of surviving in difficult environmental conditions and easily colonises the human body. In the hospital environment it often spreads epidemiologically. A. baumannii can be responsible for serious nosocomial and community-acquired infections. Therapeutic diffi-culties in the treatment of nosocomial infections are usually a result of the resistance to mul-tiple drugs of A. baumannii. Typically, the treatment of such infections requires the use of coli-stin. This study presents a general characteristic of the Acinetobacter baumannii strain, resistan-ce mechanisms, and proposed therapeutic options incorporating the role of colistin in the tre-atment of serious MDR A. baumannii strain infections.
KEY WORDS: Acinetobacter baumannii, colistin, resistance mechanisms, treatment
ACINETOBACTER BAUMANNII INFORMACJE
OGÓLNE
Acinetobacter baumannii (AB) to Gram-ujemne,
ple-omorficzne ziarenko-pałeczki należące do rodziny
Mora-xellaceae (obejmującej 41 gatunków), bezwzględnie
tleno-we, względnie chorobotwórcze, zdolne do rozkładu glukozy. Ponadto są oksydazo-ujemne, laktozo-dodatnie oraz nie re-dukują azotanów do azotynów, nie prore-dukują indolu i siar-kowodoru oraz nie wytwarzają przetrwalników. W prepara-cie mikroskopowym AB widoczne są jako ziarenko-pałeczki. Głównymi czynnikami zjadliwości A. baumannii są: otoczka,
najbardziej zewnętrzna warstwa pokrywająca ścianę komór-kową, białka błony komórkowej, fimbrie (rzadziej), lipopoli-sacharyd (endotoksyna) oraz enzymy, w tym lipazy i estera-zy [17]. Szczepy pałeczek AB bardzo łatwo kolonizują orga-nizm ludzki, zajmując najczęściej przewód pokarmowy, gar-dło i skórę. Posiadają zdolność przetrwania w bardzo nie-sprzyjających warunkach środowiskowych, nawet do ponad miesiąca, a także znaczny rezerwuar w środowisku [8]. Po-nadto A. baumannii charakteryzuje się opornością natural-ną i nabytą na wiele antybiotyków (penicyliny, cefalospory-ny, aminoglikozydy, chloramfenikol). W komórkach bakte-rii należących do tego gatunku stwierdzono obecność genów
odpowiedzialnych za potencjalną oporność na substancje dezynfekujące, np. chlorheksydynę [16]. Według Narodowe-go Programu Ochrony Antybiotyków (NPOA)
Acinetobac-ter baumannii jest jednym z najpopularniejszych (pod
wzglę-dem liczby zakażeń i nosicielstwa) oraz coraz trudniejszym w kontroli i w leczeniu wewnątrzszpitalnych infekcji alert-pa-togenem [53]. Szczep AB był najczęstszym czynnikiem etio-logicznym zakażeń szpitalnych (ang. hospital-acquired in-fections – HAI) już w latach 1997–2002, co wykazano w ba-daniu SENTRY [9]. Wyniki raportu ECDC (ang. Europe-an Centre for Disease Prevention Europe-and Control) wskazują, iż patogen ten w środowisku szpitalnym oddziałów intensyw-nej terapii (OIT) odpowiada średnio za 4,1% zapaleń płuc, 2,6% infekcji dróg moczowych związanych z cewnikiem i 3,6% tzw. odcewnikowych zakażeń krwi. Dane z polskich OIT (dotyczące tego samego badania) wskazują, iż odsetek infekcji o tej etiologii jest bardzo wysoki i wynosi odpowied-nio 35,7% dla zapaleń płuc oraz 22,2% w tzw. odcewniko-wych zakażeniach krwi i jest jednym z najwyższych w Euro-pie [18]. Obserwowana jest jednocześnie tendencja do epide-micznego rozprzestrzeniania się tego drobnoustroju. W Sta-nach Zjednoczonych HAI wywołane przez AB przekroczy-ły liczbę 12 000 rocznie, a wśród nich 63% stanowiprzekroczy-ły infekcje powodowane wielolekoopornymi szczepami [13]. Ponadto w ostatnich doniesieniach wykazano, że częstość transmisji MDR-AB (ang. multidrug resistance A. baumannii) wyno-siła 315,4 przypadków/1000 pacjentodni na OIT, a śmiertel-ność wśród osób zakażonych MDR-AB wahała się od 52 do 66% [32]. Zaobserwowano także dość znaczne geograficzne zróżnicowanie zapadalności na infekcje wywołane przez AB: Azja – 19,2%; Wschodnia Europa – 17,1; Ameryka Północ-na – 3,7% [69].
Czynnikami sprzyjającymi kolonizacji A. baumannii są: terapia antybiotykami, procedury inwazyjne, ciężkie obra-żenia ciała i rany (w tym pooperacyjne) oraz oparzenia, im-munosupresja, długotrwała intubacja lub cewnikowanie na-czyń [23]. AB wywołuje najczęściej wewnątrzszpitalne zaka-żenia, w tym ciężkie, oportunistyczne infekcje u pacjentów OIT (sięgające do 20% wszystkich zakażeń) oraz zapalenia dolnych dróg oddechowych, dróg moczowych, opon mó-zgowo-rdzeniowych (ZOMR), zakażenia ran, tkanek mięk-kich, skóry, bakteriemie, zapalenie otrzewnej oraz infekcyj-ne zapalenie wsierdzia [42, 69]. Infekcje wewnątrzszpitalinfekcyj-ne wielolekoopornym szczepem AB charakteryzuje wysoki od-setek śmiertelności: ponad 70% w zapaleniu płuc związanym z mechaniczną wentylacją (ang. ventilator-associated pneu-monia – VAP) i około 43% w bakteriemii [16]. Ze względu na znaczny rezerwuar tej bakterii w środowisku rozpoznano również zakażenia wielolekoopornym AB u żołnierzy ame-rykańskich biorących udział w działaniach zbrojnych na te-renie Afganistanu i Iraku, a izolowany szczep nazwano ira-kijską bakterią (ang. Iraqibacter) [56]. Dane opublikowane w EARS Net 2017 wskazują, iż średnia oporność w Europie
szczepu A. baumannii na fluorochinolony wynosiła 2,7%; na aminoglikozydy – 1%; a na karbapenemy – 0,6%; podczas gdy jednoczesna oporność na trzy wyżej wspomniane grupy dotyczyła 43,2% szczepów badanych (n=5853). W tym sa-mym badaniu odsetek szczepów AB w Polsce opornych na fluorochinolony wynosił 83%, na aminoglikozydy – 72,7%, na karbapenemy – 67,4%, a oporność na trzy wspomniane grupy dotyczyła 59,9% szczepów [19].
MECHANIZMY OPORNOŚCI SZCZEPU
ACINETOBACTER BAUMANNII NA
ANTYBIOTYKI
Dotychczas opisano wiele mechanizmów oporności na leki dotyczących szczepu Acinetobacter baumannii. Wśród nich wymienić należy m.in.: zmienność budowy błony ko-mórkowej bakterii, mechanizmy zmniejszające przepusz-czalność leku, obecność pomp odpowiadających za usuwa-nie leku z komórki (tzw. aktywny efflux), modyfikacje miej-sca wiązania leku lub enzymatyczną degradację leku [36].
Jak dotąd wyróżniono kilka typów oporności u szczepu
A. baumannii. PDR-AB (ang. pandrug-esistant AB)
definio-wany jest jako szczep niewrażliwy na wszystkie preparaty spośród wymienionych grup antybiotyków/chemioterapeu-tyków: aminoglikozydy, karbapenemy stosowane w zakaże-niach wywołanych przez Pseudomonas aeruginosa (imipe-nem, merope(imipe-nem, doripenem), fluorochinolony wykorzy-stywane w zakażeniach P. aeruginosa (cyprofloksacyna, le-wofloksacyna), penicyliny z inhibitorem β-laktamaz (pipe-racylina/tazobaktam, tykarcylina/kwas klawulanowy, ampi-cylina/sulbaktam), cefalosporyny o rozszerzonym spektrum działania (cefotaksym, ceftriakson, ceftazydym, cefepim), inhibitory syntezy kwasu foliowego (trimetoprim/sulfame-toksazol), polimyksyny (kolistyna i polimyksyna B), tetra-cykliny. Typ XDR (ang. extensively drug-resistant) oznacza oporność na ≥1 preparat z ≤2 wyżej wymienionych grup an-tybiotyków. Typ MDR oznacza brak wrażliwości na ≥1 pre-parat z ≥3 wymienionych grup antybiotyków [45, 46].
Acinetobacter baumannii posiada szereg czynników
wiru-lencji, wśród których najważniejsze to: białka błonowe, lipopo-lisacharyd (LPS), fosfolipaza, siderofory, system białek odpo-wiedzialnych za sekrecję substancji do przestrzeni zewnątrz-komórkowej, białka zwiększające oporność na β-laktamy [36]. Pierwszym czynnikiem wirulencji są poryny – białka błonowe, wśród których można wyróżnić np. białko OmpA wiążące komórki nabłonkowe gospodarza, które oddziału-je z fibronektyną, uwalnia cząsteczki proapoptotyczne, pro-muje apoptozę poprzez wniknięcie do jądra komórkowego oraz wiąże się z czynnikiem H ludzkiej surowicy, co pozwala uniknąć zniszczenia przez układ dopełniacza komórek go-spodarza [37]. Ponadto bierze ono udział w aktywnym trans-porcie substancji przez błonę komórkową, o czym świadczą
zmiany w genie odpowiedzialnym za syntezę OmpA, ko-relujące ze zmianą wartości MIC (ang. minimal inhibito-ry concentration) dla niektóinhibito-rych antybiotyków (chloramfe-nikol, kwas nalidyksowy, aztreonam) [36]. OmpA ułatwia także przetrwanie bakterii poprzez udział w tworzeniu bio-filmu [49]. Białko błonowe Omp33-36 wpływa na cytotok-syczność AB, aktywując apoptozę komórek immunologicz-nie czynnych, aktywując szlak kaspaz i modulując autofa-gocytozę. Delecja genu omp33-36 w badaniu in vitro po-wodowała zmniejszenie zjadliwości bakterii [58]. Ponadto u opornego na karbapenemy szczepu JC10/01 AB wykazano delecję genu omp33-36 i brak białka Omp33-36, co może su-gerować związek Omp33-36 z opornością na tę grupę leków [14]. W grupie białek porynowych istotnych w antybioty-kooporności wymieniane jest również: białko Omp22, Opr- -D-like czy CarO [36].
Lipopolisacharyd jest kolejnym czynnikiem wirulen-cji AB. Podobnie jak u większości bakterii Gram-ujemnych indukuje proces niszczenia komórek, aktywując makrofagi do syntezy TNF (ang. tumor necrosis factor) i interleukiny 8 (IL-8) [36]. Zaburzenia genów kodujących glikoproteiny i polisacharydy otoczkowe, m.in. klaster genów (grupa ge-nów kodujących spokrewnione białka) zwany locus K, jak również zmiany w genach ptk, epsA, pglC lub pglL potęgują zjadliwość AB. Białko BfmS bierze udział w tworzeniu bio-filmu, a BmfR powoduje, że A. baumannii pozostaje nieroz-poznawalny przez układ dopełniacza. Ponadto zwiększa zja-dliwość i antybiotykooporność szczepu (dotyczy to mero-penemu i kolistyny) [36]. Blokowanie syntezy LPS, np. po-przez hamowanie działania enzymu LpxC odpowiedzial-nego za biosyntezę lipopolisacharydu, przyczynia się do zmniejszenia zjadliwości AB. Z kolei modyfikacja LPS jest strategią oporności na kolistynę [12].
Następnym czynnikiem wirulencji jest fosfolipaza (PL) z podklasami: D (PLD), A (PLA) i C (PLC). Mechanizm jej działania polega na destabilizacji błony komórkowej, co skutkuje między innymi zaburzeniami w odpowiedzi im-munologicznej gospodarza [22].
Kolejnym czynnikiem są siderofory, czyli białka o dużym powinowactwie do jonów żelaza (III), niezbędnego do eg-zystencji bakterii. Wśród sideroforów AB najbardziej znana jest acinetobaktyna (ang. acinetobactin), która między inny-mi odpowiada za przetrwanie A. baumannii w komórkach nabłonka gospodarza (w szczególności nabłonka pęcherzy-ków płucnych). Laboratoryjne próby inaktywacji genów ko-dujących siderofory powodują spadek zjadliwości AB. Wy-kazano wzmożoną produkcję acinetobaktyny w wieloleko-opornym A. baumannii [2].
A. baumannii charakteryzuje oporność na
antybioty-ki, w tym na większość antybiotyków β-laktamowych. Mu-tacje w genie pbpG są odpowiedzialne za zmiany w biał-kach wiążących penicyliny, w tym w białku PBP7/8 (ang. penicillin-binding protein 7/8), są podstawą oporności
receptorowej na te antybiotyki. Szczepy AB wytwarzają też liczne β-laktamazy [36].
PODŁOŻE GENETYCZNE MECHANIZMÓW
OPORNOŚCI SZCZEPU ACINETOBACTER
BAUMANNII
Podłoże genetyczne mechanizmów oporności szczepów
A. baumannii opiera się na:
t ϠMBLUBNB[BDI o LMBTZ "ڀ EF[BLUZXVKʇDF QFOJDZMJOZ i cefalosporyny, rzadko karbapenemy), B (metalo-β-laktamazy), C (inaktywujące cefamycyny, penicyliny, cefalosporyny i inhibitory β-laktamaz), D (oksacyli-nazy i dezaktywujące karbapenemy). Pierwszą opisaną β-laktamazą o rozszerzonym spektrum (ang. extended- -spectrum β-lactamase – ESBL) było białko PER-1 obecne w infekcji wewnątrzszpitalnej AB w Turcji [68]. Godna uwagi jest też cefalosporynaza nazywana skrótowo ADC, czyli białko AmpC kodowane przez gen ampC, która warunkuje oporność na aminope-nicyliny i cefalosporyny, nie hydrolizując karbapene-mów [46];
t D[ZOOZN VTVXBOJV BOUZCJPUZLV [ڀ LPNØSLJ CBLUFSJJ tzw. pomp efflux. Istnieją cztery główne rodziny białek odpowiedzialne za ten proces. Nadekspresja białek bę-dących składowymi pomp błonowych w mechanizmie efflux, takich jak np. białka AdeABC, odpowiada za niewrażliwość na aminoglikozydy i tygecyklinę; Ade-FGH i AdeIJK – na tygecyklinę; CmlA, CraA i AbeS – na chloramfenikol; TetA – na tetracykliny; AmvA – na różne klasy antybiotyków i środki dezynfekujące; AbaF – na fosfomycynę; AbeM – na imipenem; AbeS – na chloramfenikol, kwas nalidyksowy oraz erytro-mycynę; EmrAB-TolC – na netylmycynę, imipenem, tobramycynę; A1S_1535 – na gentamycynę, kanamy-cynę, chloroksylenol, oksytetracyklinę, chloramfeni-kol; a A1S_2795 – na sulfonamidy [36];
t [NJBOBDI QS[FQVT[D[BMOPʯDJ CPOZ LPNØSLPXFK CBL-terii – zmiany dotyczące białek błonowych (po-ryn), zmniejszenie ekspresji genów kodujących biał-ka błonowe, w tym poryny, m.in.: CarO, Omp22–33, Omp33–36, Omp37, Omp43, Omp44 i Omp47, są związane z opornością na karbapenemy. Utrata białka Omp29 przez szczepy produkujące OXA-51 lub OXA- -23 – podobne-karbapenemazy – odpowiada za nara-stającą oporność na imipenem [10];
t LPEPXBOZDI QS[F[ USBOTQP[POZ MVC QMB[NJEZ FO[Z-mach modyfikujących aminoglikozydy (ang. ami-noglycoside-modifying enzymes – AMEs) – acety-lotransferazy, adenylotransferazy i fosfotransferazy – determinują oporność w typach MDR-AB na ami-noglikozydy [46];
t NVUBDKBDI QVOLUPXZDI NBUFSJBV HFOFUZD[OFHP bakterii, w tym ruchomych elementów genetycz-nych (ang. mobile genetics elements), powodują-cych zmiany w działaniu enzymów. Przykładem ta-kich zmodyfikowanych enzymów może być topoizo-meraza DNA, powstała w wyniku mutacji punkto-wych w genach gyrA i parC. W wyniku jej działa-nia u szczepów AB powstaje oporność na fluorochi-nolony. Podobną oporność determinuje plazmido-wy gen qnrA [36];
t PQPSOPʯDJ OB LPMJTUZOʒ o LPOUSPMPXBOB KFTU OBKD[ʒ-ściej przez kompleks białek PmrA/PmrB (PmrAB), w którym białko PmrB jest kinazą błonową fosfory-lującą i aktywującą białko PmrA. Mutacje punktowe w pmrAB powodujące nadekspresję białka PmrA opi-sano w kolistynoopornym AB [13]. Ponadto Chin- -Yoke przedstawił możliwe następne uwarunkowanie kolistynooporności, jest nim białko NaxD – deacety-laza modyfikująca błonowy lipid A [13]. Mechanizm oporności na kolistynę dotyczy ingerencji w strukturę lipopolisacharydu i addycji fosfoetanoloaminy do lipi-du A bakterii [36].
Zestawienie mechanizmów oporności szczepów
Acine-tobacter baumannii wobec poszczególnych grup
antybioty-ków zebrano w Tabeli 1.
MOŻLIWE OPCJE TERAPEUTYCZNE
W LECZENIU PACJENTÓW ZAKAŻONYCH
ACINETOBACTER BAUMANNII
Wszystkie szczepy Acinetobacter spp. są oporne na peni-cyliny. W zakażeniach o etiologii A. baumannii potencjal-nie skuteczne są następujące grupy antybiotyków/chemio-terapeutyków:
1. Kolistyna (polimyksyna E) – jest lekiem bakteriobój-czym z wydaleniem nerkowym, obarczonym znaczną toksycznością. Antybiotyk ten w monoterapii rozwa-żany był jako najodpowiedniejszy środek w leczeniu cięższych szpitalnych zakażeń, takich jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (ZOMR) i nawracające zapalenie płuc [52]. Odsetek szczepów AB opornych na kolistynę jest stosunkowo niski [44]. Antybiotyk ten stosowany w monoterapii skutkuje narastaniem oporności i nie poprawia skuteczności klinicznej [3, 60]. W celu zwiększenia penetracji do źródła zaka-żenia lek należy podać dożylnie i dodatkowo w in-halacji (w przypadku zapalenia płuc) lub dokomo-rowo/podpajęczynówkowo w przypadku ZOMR [4, 30]. W jednym z badań dotyczących leczenia pacjen-tów z VAP o etiologii AB zastosowano dożylnie ko-listynę w monoterapii (n=23) i w terapii skojarzonej
Mechanizm oporności AB Mechanizm genetyczny Antybiotyki – grupa – oporność A. Oporność enzymatyczna
1. AmpC-β-laktamaza (cefalo-sporynaza ADCs: Acinetobacter--derived cephalosporinases)
Chromosomalny Zwiększenie produkcji β-laktamazy poprzez insercję ISAba1 i IS1135
Szerokospektralne cefalospory-ny, włączając III generację cefa-losporyn 2. β-laktamazy klasy D Oksacylinazy OXA Chromosomalny Plazmidowy Karbapenemy 3. β-laktamazy klasy B Metalo-β-laktamazy: MBLs (w tym VIM i IMP)
Ruchome elementy genetycz-ne bakterii
Karbapenemy
4. β-laktamazy ESBL (w tym TEM, SHV)
Chromosomalny, plazmidowy Ruchome elementy genetycz-ne bakterii
Wszystkie grupy cefalosporyn, włączając III generację, bez ce-famycyny
5. Enzymy modyfikujące wiązanie aminoglikozydów
Plazmidowy Transpozony
Aminoglikozydy
B. Utrudniony dostęp do struktur bakterii
1. Zmiana kanałów porynowych i innych białek błonowych
Mutacje punktowe Karbapenemy
2. Obecność pomp – mecha-nizm typu eflux
Mutacje punktowe Tygecyklina
Aminoglikozydy Chinolony Tetracykliny
C. Oporność receptorowa
1. Mutacje topoizomerazy DNA Mutacje punktowe
(dotyczy genów gyrA i parC)
Chinolony 2. Modyfikacje
lipopolisacha-rydu
Mutacje punktowe Kolistyna
Tabela 1. Zestawienie mechanizmów oporności szczepów Acinetobacter baumannii wobec po-szczególnych grup antybiotyków. Opracowano na podstawie [43], modyfikacja własna.
z karbapenemem (n=80), ampicyliną z sulbaktamem (n=42), tygecykliną (n=26), cefoperazonem z sul-baktamem (n=17) i sulsul-baktamem (n=53). Niepowo-dzenie kliniczne terapii obserwowano odpowiednio u: 73,9%; 73,8%; 66,7%; 73,0%; 70,6% i 64,2% pa-cjentów [33]. Wykazano, głównie w badaniach in
vi-tro, synergizm działania kolistyny z antybiotykami,
takimi jak: meropenem, imipenem, doripenem, ry-fampicyna, minocyklina, cyprofloksacyna, fosfomy-cyna, ureidopenicyliny oraz sulfonamidy [53, 61]. Metaanaliza badań klinicznych, porównująca mono-terapię kolistyną z terapią skojarzoną w leczeniu za-każeń AB, dowiodła redukcji śmiertelności, większe-go odsetka wyleczenia klinicznewiększe-go i eradykacji mi-krobiologicznej [29]. Według ustaleń EUCAST (ang. European Committee on Antimicrobial Susceptibi-lity Testing) szczepy AB z MIC ≤2 μg/ml wykazują wrażliwość na kolistynę, z MIC >2 μg/ml są oporne [20]. Zalecane dawkowanie omawianego chemiote-rapeutyku u pacjenta z prawidłową funkcją nerek to 3 mln UI co 8 godzin lub 4,5 mln UI co 12 godzin we wlewie dożylnym trwającym 30 minut. U osób z sep-są lub wstrząsem septycznym można rozważyć za-stosowanie dawki nasycającej 9 mln UI we wlewie dożylnym trwającym 2 godziny. Dawkowanie koli-styny wymaga modyfikacji u pacjentów z uszkodzo-ną funkcją nerek na podstawie klirensu kreatyniny oraz podczas stosowanych technik nerkozastępczych [61]. Uwzględniając zasady modyfikowania farma-kokinetyczno/farmakodynamicznego, w celu opty-malizacji dawkowania kolistyny u chorych z ciężki-mi zakażeniaz ciężki-mi, gdy możliwe jest oznaczenie stęże-nia leku w surowicy, proponowany cel terapeutyczny to uzyskanie stężenia stacjonarnego (Css) ≥2 mg/L i fAUC/MIC >25–35 [25].
2. Sulbaktam – inhibitor β-laktamaz (m.in.: TEM1, TEM2 and SHV1) dostępny w Polsce jedynie w po-staci preparatu ampicylina/sulbaktam oraz cefopera-zon/sulbaktam. Stosowany w połączeniu z karbapene-mem jest skuteczny w leczeniu zakażeń (w tym bakte-riemii) wywołanych wieloopornym AB [8, 55]. Zale-cane przez EUCAST w 2019 roku dawkowanie sulbak-tamu w połączeniu z ampicyliną w leczeniu ciężkich zakażeń to 2 g ampicyliny/1 g sulbaktamu co 6 godzin we wlewie dożylnym półgodzinnym [20]. Dane z pi-śmiennictwa wskazują, że skuteczność kliniczną w le-czeniu zakażeń Acinetobacter baumannii MDR uzyski-wano w przypadku zastosowania dawki dobowej sul-baktamu, wynoszącej co najmniej 6 g i sięgającej na-wet 12 g [8]. Istnieją doniesienia, że w ciężkim zapa-leniach płuc o etiologii AB stosowano dawkę dobo-wą 24 g ampicyliny w połączeniu z 12 g sulbaktamu
i nie obserwowano działań niepożądanych [27]. Daw-ka dobowa dla cefoperazonu z sulbaktamem u osób dorosłych z prawidłową funkcją nerek wynosi od 2 do 4 g (czyli od 1 do 2 g cefoperazonu oraz od 1 do 2 g sulbaktamu), w dawkach podzielonych co 12 go-dzin. W zakażeniach powikłanych lub ciężkich moż-na zwiększyć dawkę dobową do 8 g (w tym 4 g cefope-razonu) w dawkach podzielonych co 12 godzin [27]. 3. Tygecyklina – pierwszy antybiotyk z grupy
glicylocy-klin, pochodnych tetracyklin. Jest to bakteriostatyk, który powoduje hamowanie translacji poprzez wią-zanie się z podjednostką 30s rybosomu. Wykazuje sy-nergizm z antybiotykami, takimi jak amikacyna oraz kolistyna. Lek ten zarejestrowany jest do leczenia po-wikłanych zakażeń wewnątrzbrzusznych oraz zakażeń skóry i tkanki podskórnej z powodu doskonałej pene-tracji do tych obszarów. Nie jest lekiem zarejestrowa-nym do leczenia zapalenia płuc, chociaż trwają bada-nia w tym zakresie [64]. Oporność szczepów AB na tygecyklinę wynosi około 45,5% (ocena ogólnoświa-towa) [64]. Lee i wsp. w 2013 roku opublikowali ba-danie przeprowadzone na 386 pacjentach, w którym dowiedziono, że skutecznymi lekami w zakażeniach z udziałem AB opornych na karbapenemy są tygecy-klina lub polimyksyny [38]. Z kolei według wytycz-nych IDSA (ang. Infectious Diseases Society of Ame-rica) i ATS (ang. American Thoracic Society) z 2016 roku, dotyczących leczenia HAP i VAP o etiologii AB, jeżeli szczep jest wrażliwy tylko na kolistynę, nie za-leca się stosowania tygecykliny. Ponadto sugeruje się także, by nie stosować dodatkowo ryfampicyny [30]. Zalecane dawkowanie tygecykliny to 50 mg co 12 go-dzin we wlewie dożylnym trwającym 30–60 minut, poprzedzone dawką nasycającą 100 mg [64].
4. Karbapenemy (imipenem, meropenem,
doripe-nem) w latach 80. XX wieku były grupą antybioty-ków skuteczną wobec AB, jednak już w tym samym czasie zaczęły pojawiać się doniesienia o szczepach MDR opornych na karbapenemy [67]. Rosnąca nie-wrażliwość A. baumannii równolegle występuje wo-bec innych powszechnie stosowanych grup antybio-tyków (minocyklina/tygecyklina, polimyksyna/ko-listyna i polimyksyna B). Stosowanie równocześnie karbapenemów i innych grup antybiotyków, na któ-re AB jeszcze wykazuje wrażliwość, powoduje któ- reak-cję synergistyczną [41]. Dowiedziono, że w leczeniu bakteriemii A. baumannii MDR stosowanie skojarze-nia karbapenemu i ampicyliny z sulbaktamem wy-kazuje lepszą skuteczność kliniczną niż terapia kar-bapenemem i amikacyną lub monoterapia karba-penemem [15]. W monoterapii w przypadku opor-ności na karbapenemy jako alternatywę do leczenia
infekcji AB wymienia się ampicylinę z sulbaktamem i tygecyklinę. W badaniach wykazano, że merope-nem w dawce 2 g co 8 godzin w 30-minutowej do-żylnej infuzji doskonale penetruje między innymi do płynu mózgowo-rdzeniowego, dlatego w przypadku zakażeń o etiologii AB z mechanizmem oporności ESBL(+) i wrażliwością na ten karbapenem jest le-kiem z wyboru [66, 67]. Nie dowiedziono większej skuteczności leczenia ZOMR po połączeniu karba-penemu z aminoglikozydami [35]. Zalecane dawko-wanie meropenemu do leczenia ciężkich zakażeń to 2 g co 8 godzin we wlewie dożylnym 3-godzinnym, natomiast imipenemu – 1 g co 6 godzin we wlewie dożylnym półgodzinnym (w najnowszych zalece-niach EUCAST wykreślono zastosowanie dużych da-wek imipenemu do leczenia zakażeń Acinetobacter spp.) [20]. Należy dodać, że imipenem nie ma wska-zań rejestracyjnych do leczenia neuroinfekcji [63]. 5. Minocyklina należąca do grupy tetracyklin
wyka-zuje wobec szczepu A. baumannii w ujęciu global-nym wrażliwość sięgającą około 80%, a terapia tym lekiem jest skuteczna i dobrze tolerowana przez cho-rych. Opublikowane dane wskazują, iż leczenie mi-nocykliną (niedostępną w Polsce) w połączeniu z kolistyną, ryfampicyną lub imipenemem było sku-teczne w eradykacji szczepu AB MDR [71]. Zalecane dawkowanie minocykliny to 100 mg we wlewie do-żylnym co 12 godzin, poprzedzone dawką nasycają-cą 200 mg [62].
6. Fosfomycyna nie jest lekiem rekomendowanym na podstawie charakterystyki produktu leczniczego do leczenia zakażeń AB. Opracowania EUCAST doty-czące interpretacji wrażliwości szczepów nie poda-ją punktu odcięcia MIC dla tego leku wobec
Acine-tobacter baumannii. Jednak w obserwacjach
klinicz-nych wykazywano synergizm z amikacyną, kolisty-ną, sulbaktamem i minocykliną wobec A.
bauman-nii oraz poprawę penetracji fosfomycyny do
biofil-mu [21, 72]. Zalecane dawkowanie fosfomycyny to 4 g co 6 godziny lub 8 g co 8 godzin we wlewie do-żylnym [62].
7. Nowe leki o potencjalnej wrażliwości wobec wielo-opornych szczepów AB (niedostępne w Polsce) to pla-zomycyna zarejestrowana przez FDA do leczenia po-wikłanych zakażeń dróg moczowych, erawacyklina zarejestrowana przez EMA (ang. European Medicines Agency) i FDA do leczenia zakażeń wewnątrzbrzusz-nych oraz cefiderokol i aztreonam/awibaktam (oby-dwa leki są w III fazie badań klinicznych) [5]. 8. Istnieją doniesienia, że szczepy AB są podatne na
te-rapię fagami [48]. Ta eksperymentalna jak dotąd tera-pia w sytuacji narastania oporności szczepów bakte-ryjnych, w tym Acinetobacter baumannii, jest przed-miotem badań naukowych także u pacjentów septycz-nych [26, 54].
Zestawienie potencjalnych możliwości terapeutycznych w leczeniu zakażeń A. baumannii zestawiono w Tabeli 2.
Opcja terapeutyczna Dawkowanie dożylne Modyfikowanie PK/PD
Kolistyna LD – 9 mln UI (w sepsie i wstrząsie septycznym);
MD – 3 mln UI co 8 godzin
AUC/MIC Ampicylina/sulbaktam
(AMP/SULB)
2 g AMP/1 g SULB co 6 godzin lub 2 g AMP/1 g SULB co 4 godziny* (6 g sulbaktamu) lub 2 g AMP/1 g SULB co 3 godziny* (8 g sulbaktamu) lub 4 g AMP/2 g SULB co 4 godziny* (12 g sulbaktamu)
T>MIC
Cefoperazon/sulbaktam (CFP/SULB)
1 g CFP/1 g SULB co 8 godzin (3 g sulbaktamu) lub 2 g CFP/2 g SULB co 12 godzin (4 g sulbakta-mu)
T>MIC
Meropenem 2 g co 8 godzin T>MIC
Imipenem (IMP)/cyla-statyna
1 g IMP co 6–8 godzin T>MIC
Amikacyna 30 mg/kg masy ciała LD, następnie TDM Cmax/MIC
Gentamycyna 7 mg/kg masy ciała LD, następnie TDM Cmax/MIC
Tobramycyna 7 mg/kg masy ciała LD, następnie TDM Cmax/MIC
Netylmycyna 7 mg/kg masy ciała LD, następnie TDM Cmax/MIC
Trimetoprim/sulfame-toksazol (TMP/SMTX)1
0,16–0,24 g TMP/0,8–1,2 g SMTX co 12 godzin T>MIC
Cyprofloksacyna1 0,4 g co 8 godzin AUC/MIC
Lewofloksacyna1 0,5 g co 12 godzin AUC/MIC
Ryfampicyna2, 3 0,6 g co 12–24 godzin
Tygecyklina2 LD 0,1 g, następnie MD 0,05 g co 12 godzin C
max/MIC
Tabela 2. Proponowane opcje terapeutyczne, indeks farmakodynamiczny (PK/PD) i dawko-wanie leków stosowanych do leczenia ciężkich zakażeń Acinetobacter baumannii u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Opracowano na podstawie [20], modyfikacja własna.
AUC – pole pod krzywą; Cmax – stężenie maksymalne; LD – dawka nasycająca; MD – dawka podtrzymująca; MIC – najmniejsze stężenie hamujące; PK – farmakoki-netyka; PD – farmakodynamika; TDM – terapeutycz-ne monitorowanie stężenia; T >MIC – czas utrzymy-wania się stężenia leku >MIC.
1 – tylko do leczenia celowanego; 2 – tylko do
lecze-nia skojarzonego; 3 – w Polsce dostępna jest
doust-na forma leku.
* – wysokie dawki dobowe sulbaktamu 6–12 g pro-ponowane są do leczenia zakażeń AB MDR u cho-rych w sepsie.
LECZENIE KOLISTYNĄ ZAKAŻEŃ
ACINETOBACTER BAUMANNII
Kolistyna stanowi obecnie terapię przeciwbakteryjną, zwa-ną potocznie terapią ostatniej szansy, w leczeniu infekcji szcze-pami wielolekoopornymi Acinetobacter baumannii MDR, XDR i PDR [59]. Poza tym jest ona w szczególności poleca-na u krytycznie chorych pacjentów OIT, w tym z zapaleniem płuc związanym z wentylacją mechaniczną i zakażeniem krwi. W wielu opublikowanych badaniach odnoszono się do stosowania kolistyny u ciężko chorych pacjentów. Podawa-nie tego antybiotyku (w dawce 3 mln UI co 8 godzin) do leczenia sepsy wywołanej przez Acinetobacter baumannii MDR u hospitalizowanych na OIT (n=28) dało pozytywną odpowiedź kliniczną u 73% pacjentów. Śmiertelność w tej grupie wynosiła 42,3% [47]. W innym badaniu (n=78) sto-sowanie kolistyny w średniej dawce dobowej DD=5,5 mln UI było skuteczne u podobnego odsetka chorych (76,9%) [31]. W kolejnym badaniu porównano skuteczność lecze-nia wysokimi dawkami kolistyny i ampicyliny z sulbakta-mem, wykorzystywanych do leczenia zapalenia płuc zwią-zanego z wentylacją mechaniczną o etiologii Acinetobacter
baumannii MDR. W obu badanych grupach sukces
terapeu-tyczny (66,6% vs. 61,5%) i śmiertelność 28-dniowa (30% vs. 33%) nie różniły się istotnie statystycznie [7]. Z kolei w ob-serwacji porównującej skuteczność kolistyny i imipenemu w leczeniu VAP o etiologii MDR-AB stwierdzono podobną śmiertelność (38% vs. 35,7%) [21]. W następnym badaniu u krytycznie chorych (n=185) z rozpoznanym zakażeniem
Acinetobacter spp. leczonych kolistyną (n=55) lub innym
antybiotykiem (n=105), w tym karbapenemem, stwierdzo-no podobną skuteczstwierdzo-ność kliniczną (15% vs. 17%) i śmiertel-ność (29% vs. 24%) [57]. W celu zwiększenia skuteczności klinicznej w leczeniu VAP o etiologii Acinetobacter
bauman-nii MDR stosuje się połączenia kolistyny z ryfampicyną,
ko-listyny z ryfampicyną i karbapenemem [15]. 100% pozy-tywny efekt kliniczny leczenia skojarzonego kolistyną z ry-fampicyną (podawaną dożylnie) wykazano u 26 pacjentów OIT z zakażeniem MDR-AB [51]. W innym badaniu, stosu-jąc podobne leczenie, otrzymano również pozytywny efekt kliniczny, jednak u mniejszego odsetka osób (76%) [6]. Wy-kazano ponadto skuteczność w zwalczaniu infekcji wywo-łanej szczepami AB MDR, przy jednoczesnym zastosowa-niu jeszcze innego leczenia skojarzonego: kolistyny, mero-penemu i tygecykliny [65]. Obserwacje dotyczące porów-nania skuteczności leczenia VAP o etiologii AB w przypad-ku szczepów wrażliwych na karbapenemy (leczonych imipe-nem) oraz opornych na karbapenemy (leczonych kolistyną) dowiodły porównywalnej skuteczności klinicznej obu anty-biotyków (około 62%) [24].
Stosowanie kolistyny w postaci wziewnej znalazło miej-sce w leczeniu infekcji dróg oddechowych u osób z muko-wiscydozą [28]. Antybiotyk ten cechuje słaba penetracja do
tkanek płuc. Najczęściej proponowane dawkowanie CMS w postaci wziewnej to: 1 mln UI co 12 godzin (w leczeniu VAP) lub 2 mln UI co 8 godzin (w innych ciężkich infek-cjach płucnych). Według charakterystyki produktu lecz-niczego kolistyny na polskim rynku dawkowanie wziewne u dorosłych wynosi 1–2 mln UI co 12 godzin [28, 61].
Wysokie dawki kolistyny (5 mln UI co 8 godzin, wziewnie) w leczeniu VAP wywołanych wielolekoopornymi szczepami AB w monoterapii (n=28) albo terapii skojarzonej (n=15) z dodatkowym trzydniowym dożylnym leczeniem amino-glikozydem wykazywały porównywalną skuteczność kli-niczną (67% vs. 66%) i podobną śmiertelność (16% vs. 23%; p=0,357) jak dożylne podawanie antybiotyku β-laktamowego z aminoglikozydem (n=122) w zakażeniach z udziałem szcze-pów wrażliwych na te antybiotyki [44]. Podawanie omawia-nego antybiotyku w formie wziewnej, jedynie jako leczenie wspomagające u pacjentów z VAP, było skuteczne (pod ką-tem klinicznym i mikrobiologicznym) u 80% badanych [1].
Neuroinfekcje wywołane A. baumannii są coraz częściej obserwowanymi zakażeniami u pacjentów leczonych w od-działach neurochirurgicznych (dotyczą 3,6–11%), o śmier-telności wynoszącej 15–71% [35]. Trudności terapeutycz-ne w leczeniu terapeutycz-neuroinfekcji o etiologii AB wynikają z wie-lolekooporności szczepu i słabego/niewystarczającego prze-nikania antybiotyków potencjalnie skutecznych do płynu mózgowo-rdzeniowego. W przypadku neuroinfekcji MDR- -AB opornego na karbapenemy i wrażliwego jedynie na ko-listynę leczeniem z wyboru jest kolistyna stosowana dożyl-nie w maksymalnych dawkach (w przypadku sepsy poprze-dzona dawką nasycającą LD – 9 mln UI w 2-godzinnym wlewie dożylnym, następnie MD – 3 mln UI co 8 godzin, wlew i.v. 30-minutowy) i z jednoczesnym podawaniem an-tybiotyku dokomorowo/podpajęczynówkowo w dawce 10 mg=125 000 UI na dobę (1 mg colistimethate=12 500 IU kolistyny) [53, 61]. Według wytycznych amerykańskich (IDSA) leczenie zapalenia opon mózgowych i mózgu o etio-logii AB powinno trwać 21 dni, przy czym podanie koli-styny dokomorowo – 14 dni [35, 66]. Autorzy metaanalizy badań klinicznych dotyczących zapalenia opon mózgowych i mózgu z uwzględnieniem zasad farmakokinetyki i farma-kodynamiki kolistyny sugerują podawanie antybiotyku co najmniej w dawce 10 mg (125 000 UI) dokomorowo/podpa-jęczynówkowo w jednorazowej dawce dobowej, przez mini-mum 10–14 dni [4].
PODSUMOWANIE
Acinetobacter baumannii jest w Polsce jednym
z dominu-jących szczepów szpitalnych.
Szczepy A. baumannii charakteryzuje zdolność szybkie-go nabywania mechanizmów oporności, co sprawia, że czę-sto jest są wielolekooporne.
Kolistyna jest obecnie podstawowym lekiem stosowa-nym w terapii ciężkich zakażeń szczepem Acinetobacter
baumannii MDR.
Najczęściej do leczenia ciężkich zakażeń AB MDR zaleca się stosowanie dużych dawek antybiotyków, takich jak: kolistyna, meropenem, sulbaktam (ampicylina/sulbaktam), ewentualnie w skojarzeniu z tygecykliną lub ryfampicyną. Pomimo opisy-wanego efektu klinicznego terapii skojarzonej wieloośrodko-we badania w tym obszarze wiedzy są niezbędne.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Abu-Salah T, Dhand R. Inhaled antibiotic therapy for ventilator-associated tracheobronchitis and ventilator-associated pneumonia: an update. Adv Ter 2011;28(9):728–747.
2. Ali HM, Salem MZM, El-Shikh MS, Megeed AA, Alogaibi YA, Talea IA. Investi-gation of the virulence factors and molecular characterization of the clonal relations of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii isolates. J AOAC Int 2017;100(1):152–158.
3. Aydemir H, Akduman D, Piskin N et al. Colistin vs. the combination of colistin and rifampicin for the treatment of carbapenem-resistant Acinetobacter
bauman-nii ventilator-associated pneumonia. Epidemiol Infect 2013;141(6):1214–1222.
4. Bargiacchi O, De Rosa FG. Intrathecal or intraventricular colistin: a review. Le In-fezioni in Medicina 2016;1:3–11.
5. Bassetti M, Peghin M, Vena A et al. Treatment of infections due to MDR Gram- -negative bacteria. Front Med 2019;6:74.
6. Bassetti M, Repetto E, Righi E et al. Colistin and rifampicin in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections. J Antimicrob Chemo-ther 2008;61(2):417–420.
7. Betrosian AP, Frantzeskaki F, Xanthaki A, Douzinas EE. Efficacy and safety of high- -dose ampicillin/sulbactam vs. colistin as monotherapy for the treatment of multidrug resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumo-nia. J Infect 2008;56(6):432–436.
8. Betrosian AP, Frantzeskaki F, Xanthaki A, Georgiadis G. High-dose ampicillin- -sulbactam as an alternative treatment of late-onset VAP from multidrug- -resistant Acinetobacter baumannii. Scand J Infect Dis 2007;39(1):38–43. 9. Biedenbach DJ, Moet GJ, Jones RN. Occurrence and antimicrobial resistance
pattern comparisons among bloodstream infection isolates from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1997–2002). Diagn Microbiol Infect Dis 2004;50(1):59–69.
10. Bonomo RA, Szabo D. Mechanisms of multidrug resistance in Acinetobacter spe-cies and Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis 2006;43(Suppl. 2):S49–S56. 11. Cawley MJ, Suh C, Lee S, Ackerman BH. Nontraditional dosing of ampicillin-
-sulbactam for multidrug-resistant Acinetobacter baumannii meningitis. Phar-macotherapy 2002;22(4):527–532.
12. Chin CY, Gregg KA, Napier BA, Ernst RK, Weiss DS. A PmrB-regulated deacetyla-se required for lipid A modification and polymyxin resistance in Acinetobacter
baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2015;59(12):7911–7914.
13. Chui-Yoke Ch. A PmrB-regulated deacetylase required for lipid A modification and polymyxin resistance in Acinetobacter baumannii. Antimicrobial Agents Chemother 2017;59(12):7911–7914.
14. del Mar Tomás M, Beceiro A, Pérez A et al. Cloning and functional analysis of the gene encoding the 33- to 36-kilodalton outer membrane protein asso-ciated with carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother 2005;49(12):5172–5175.
15. Duszyńska W. Ogólne zasady antybiotykoterapii empirycznej w ciężkiej sep-sie. Anest Int Ter 2012;44(2):108–115.
16. Duszyńska W, Litwin A, Rojek S, Szczęsny A, Ciasullo A, Goździk W. Analysis of
Acinetobacter baumannii hospital infections in patient treated at the
intensi-ve care unit of the Uniintensi-versity Hospital, Wroclaw, Poland: a 6-year, single-cen-ter, retrospective study. Inf Drug Resist 2018;11:629–635.
17. Dzierżanowska D. Antybiotykoterapia Praktyczna. 4th edn. α-medica Press,
Bielsko-Biała, 2008.
infections acquired in intensive care units. ECDC annual epidemiological re-port for 2016. ECDC (online) 2018; https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/ files/documents/AER_for_2016-HAI_0.pdf
19. European Centre for Disease Prevention and Control. Surveillance of antimi-crobial resistance in Europe. Annual report of the European Antimiantimi-crobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). ECDC (online) 2017; https:// www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/EARS-Net-report-2017-update-jan-2019.pdf
20. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint ta-bles for interpretation of MICs and zone diameters. Version 9.0, valid from 2019-01-01. EUCAST (online); http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/ PDFs/EUCAST_files/Breakpoint_tables/v_9.0_Breakpoint_Tables.pdf 21. Falagas ME, Vouloumanou EV, Samonis G, Vardakas KZ. Fosfomycin. Clin
Micro-biol Rev 2016;29(2):321–347.
22. Fiester SE, Arivett BA, Schmidt RE et al. Iron-regulated phospholipase C activi-ty contributes to the cytolytic activiactivi-ty and virulence of Acinetobacter
bauman-nii. PLoS ONE 2016;11(11):e0167068.
23. Fournier PE, Richet H. The epidemiology and control of Acinetobacter
bauman-nii in health care facilities. Clin Infect Dis 2006;42(5):692–699.
24. Garnacho-Moreno J, Ortiz-Leyba C, Jiménez-Jiménez FJ et al. Treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ventilator-associated pneumo-nia (VAP) with intravenous colistin: a comparison with imipenem susceptible VAP. Clin Infect Dis 2003;36(9):1111–1118.
25. Garonzik SM, Li J, Thamlikitkul V et al. Population pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and formed colistin in critically ill patients from a multicen-ter study provide dosing suggestions for various categories of patients. Anti-microb Agents Chemother 2011;55(7):3284–3294.
26. Górski A, Jończyk-Matysiak E, Łusiak-Szelachowska M, Międzybrodzki R, Weber-Dąbrowska B, Borysowski J. The potential of phage therapy in sepsis. Front Immunol 2017;8:1783.
27. Hryniewicz W, Kulig J, Kusza K et al. Stosowanie antybiotyków w ostrym zapa-leniu trzustki. Rekomendacje Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków (online) 2014; http://antybioty-ki.edu.pl/wp-content/uploads/Rekomendacje/rekomendacje_trzustka_1.pdf 28. Hryniewicz W, Kusza K, Ozorowski T et al. Strategia zapobiegania lekoopor-ności w oddziałach intensywnej terapii. Rekomendacje profilaktyki zakażeń w oddziałach intensywnej terapii. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków (online) 2013; http://antybiotyki.edu.pl/wp-content/uploads/Rekomenda-cje/Rekomendacje_profilaktyki_zakazen_w_OIT.pdf
29. Jung SY, Lee SH, Lee SY et al. Antimicrobials for the treatment of drug-resistant
Acinetobacter baumannii pneumonia in critically ill patients: a systemic review
and Bayesian network meta-analysis. Crit Care 2017;21(1):319.
30. Kalil AC, Metersky ML, Klompas M et al. Management of adults with hospi-tal-acquired and ventilator-associated pneumonia: 2016 clinical practice gu-idelines by the Infectious Diseases Society of America and the American Tho-racic Society. Clin Infect Dis 2016,63(5):e61–e111.
31. Kallel H, Bahloul M, Hergafi L et al. Colistin as a salvage therapy for nosocomial in-fection caused by MDR in the ICU. Int J Antimicrob Agents 2006;28(4):366–369. 32. Kanafani ZA, Zahreddine N, Tayyar R et al. Multi-drug resistant Acinetobacter
species: a seven-year experience from a tertiary care center in Lebanon. Anti-microb Resist Infect Control 2018;7:9.
33. Kara I, Yildirim F, Bilaloglou B et al. Comparison of the efficacy of colistin mo-notherapy and colistin combination therapies in the treatment of nosocomial pneumonia and ventilator-associated pneumonia caused by Acinetobacter
baumannii. South Afr J Crit Care 2015;31(2):246–261.
34. Karaiskos I, Galani L, Baziaka F, Giamarellou H. Intraventricular and intrathecal colistin as the last therapeutic resort for the treatment of multidrug-resistant and extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii ventriculitis and me-ningitis: a literature review. Int J Antimicrob Agents 2013;41(6):499–508. 35. Kim BN, Peleg AY, Lodise TP et al. Management of meningitis due to
antibio-tic-resistant Acinetobacter species. Lancet Infect Dis 2009;9(4):245–255. 36. Lee CR, Lee JH, Park M. Biology of Acinetobacter baumannii: pathogenesis,
an-tibiotic resistance mechanisms, and prospective treatment options. Front Cell Infect Microbiol 2017;7:55.
37. Lee JS, Choi CH, Kim JW, Lee JC. Acinetobacter baumannii outer membrane protein A induces dendritic cell death through mitochondrial targeting. J Mi-crobiol 2010;48(3):387–392.
38. Lee YT, Tsao SM, Hsueh PR. Clinical outcomes of tigecycline alone or in combi-nation with other antimicrobial agents for the treatment of patients with heal-thcare-associated multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2013;32(9):1211–1220.
of colistin methanesulphonate and colistin in rats following an intravenous dose of colistin methanesulphonate. J Antimicrob Chemother 2004;53(5):837–840. 40. Li J, Rayner CR, Nation RL et al. Pharmacokinetics of colistin methanesulfonate
and colistin in a critically ill patients receiving continuous venovenous hemo-diafiltration. Antimicrob Agents Chemother 2005;49(11):4814–4815. 41. Lin MF, Lin YY, Yeh HW, Lan CY. Role of the BaeSR two-component system
in the regulation of Acinetobacter baumannii adeAB genes and its correlation with tigecycline susceptibility. BMC Microbiol 2014;14:119.
42. Livermore DM. The need for new antibiotics. Clin Microbiol Infect 2004;10(Suppl. 4):S1–S9.
43. Lodise TP, Nau R, Kinzig M, Drusano GL, Jones RN, Sörgel F. Pharmacodynamics of ceftazidime and meropenem in cerebrospinal fluid: results of population pharmacokinetic modelling and Monte Carlo simulation. J Antimicrob Che-mother 2007;60(5):1038–1044.
44. Lu Q, Luo R, Bodin L et al. Efficacy of high-dose nebulized colistin in ventilator- -associated pneumonia caused by multidrug-resistant Pseudomonas
aerugi-nosa and Acinetobacter baumannii. Anaesthesiology 2012;117(6):1335–1347.
45. Magiorakos AP, Srinivasan A, Carey RB et al. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert propo-sal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin Microbiol Infect 2012;18(3):268–281.
46. Manchanda V, Sanchaita S, Singh N. Multidrug resistant Acinetobacter. J Glob Infect Dis 2010;2(3):291–304.
47. Marcou N, Markantonis SL, Dimitrakis E et al. Colistin serum concentrations after intravenous administration in critically patients with serious multidrug-resistant Gram-negative bacilli infections: a prospective, open-label, uncon-trolled study. Clin Ther 2008;30(1):143–151.
48. Matsuzaki S, Rashel M, Uchiyama J et al. Bacteriophage therapy: a revi-talized therapy against bacterial infectious diseases. J Infect Chemother 2005;11(5):211–219.
49. McConnell MJ, Actis L, Pachón J. Acinetobacter baumannii: human infections, factors contributing to pathogenesis and animal models. FEMS Microbiol Rev 2013;37(2):130–155.
50. Michalopoulous AS, Falagas ME. Colistin: recent data on pharmacodynamics pro-perties and clinical efficacy in critically ill patients. Ann Intens Care 2011;1(1):30 51. Motaoukkil S, Charra B, Hachimi A et al. Colistin and rifampicin in the treat-ment of nosocomial infections from multiresistant Acinetobacter baumannii. J Infect 2006;53(4):274–278.
52. Muthusamy D, Sudhishnaa S, Boppe A. In vitro activities of polymyxins and ri-fampicin against carbapenem resistant Acinetobacter baumannii at a tertiary care hospital from south India. J Clin Diagn Res 2016;10(9):DC15–DC18. 53. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków na lata 2016–2020. Dz.U. z 2015
r., poz. 581, z późn. zm.
54. Opal SM. Non-antibiotic treatments for bacterial diseases in an era of progres-sive antibiotic resistance. Crit Care 2016;20:397.
55. Pan T, Liu X, Xiang S, Ji W. Treatment for patients with multidrug resistant
Acine-tobacter baumannii pulmonary infection. Exp Ther Med 2016;11(4):1345–1347.
cessful pathogen. Clin Microbiol Rev 2008;21(3):538–582.
57. Reina R, Estenssoro E, Sáenz G et al. Safety and efficacy of colistin in
Acineto-bacter and Pseudomonas infections: a prospective cohort study. Intensive Care
Med 2005;31(8):1058–1065.
58. Rumbo C, Tomás M, Fernández Moreira E. The Acinetobacter baumannii Omp33-36 porin is a virulence factor that induces apoptosis and modulates autophagy in human cells. Infect Immun 2014;82(11):4666–4680.
59. Sherry N, Howden B. Emerging Gram-negative resistance to last-line antimi-crobial agents fosfomycin, colistin and ceftazidime-avibactam – epidemiolo-gy, laboratory detection and treatment implications. Expert Rev Anti Infect Ther 2018;16(4):289–306.
60. Simsek F, Gedik H, Yildirmak MT et al. Colistin against colistin-only-susceptible
Acinetobacter baumannii-related infections: monotherapy or combination
therapy? Ind J Med Microbiol 2012;30(4):448–452.
61. Summary of product characteristic – colistin. European Medicines Agency (online); https://www.ema.europa.eu
62. Summary of product characteristic – fosfomycin. Food and Drug Administra-tion (online); https://www.fda.gov/
63. Summary of product characteristic – imipenem. European Medicines Agency (online); https://www.ema.europa.eu
64. Summary of product characteristic – tigecycline. European Medicines Agency (online); https://www.ema.europa.eu
65. Taccone FS, Rodrigues-Villalobos H, De Backer D et al. Successful treatment of septic shock due to pan-resistant Acinetobacter baumannii using combi-ned antimicrobial therapy including tigecycline. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2006;25(4):257–260.
66. Tunkel AR, Hasbun R, Bhimraj A et al. 2017 Infectious Diseases Society of Ame-rica’s clinical practice guidelines for healthcare-associated ventriculitis and meningitis. Clin Infect Dis 2017;64(6):e34–e65.
67. Tuon FF, Rocha JL, Merlini AB. Combined therapy for multi-drug-resistant
Aci-netobacter baumannii infection – is there evidence outside the laboratory?
J Med Microbiol 2015;64(9):951–959.
68. Vahaboglu H, Oztürk R, Aygün G et al. Widespread detection of PER-1-type extended-spectrum β-lactamases among nosocomial Acinetobacter and
Pseudomonas aeruginosa isolates in Turkey: a nationwide multicenter study.
Antimicrob Agents Chemother 1997;41(10):2265–2269.
69. Vincent JL, Rello J, Marshall J et al. International study of prevalence and out-comes of infection in intensive care units. JAMA 2009;302(21):2323–2329. 70. Wang L, Xiao-Fang L, Jun H, De-Mei Z et al. Activities of colistin – and
minocyc-line-based combinations against extensive drug resistant Acinetobacter
bau-mannii isolates from intensive care unit patients. BMC Infect Dis 2011;11:109.
71. Yang YS, Lee Y, Tseng KC. In vivo and in vitro efficacy of minocycline-based combination therapy for minocycline-resistant Acinetobacter baumannii. An-timicrob Agents Chemother 2016;60(7):4047–4054.
72. Zhanel GG, Zhanel MA, Karlowsky JA. Intrevenous fosfomycin: an assessment of its potential for use in the treatment of systemic infections in Canada. Can J Infect Dis Med Microbiol 2018;2018:8912039.
