Leczenie systemowe nowotworw

PRZYGOTOWANO W KATEDRZE ONKOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ, WROCŁAW 2008 r.

WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: „MODYFIKACJA I WDROŻENIE PROGRAMU NAUCZANIA ONKOLOGII W POLSKICH UCZELNIACH MEDYCZNYCH”

LECZENIE SYSTEMOWE

ZAGADNIENIA

• Aspekty kliniczne

• Aktualne kierunki badań

• Medycyna oparta o fakty-Evidence based

medicine (EBM)

• Nowe leki w onkologii

• Metody optymalizacji leczenia

onkologicznego

• Aspekty farmakoekonomiczne

• Leczenie wspomagające w onkologii

• Jakość życia

WYDOLNOŚĆ LECZENIA

ONKOLOGICZNEGO



~25% CHIRURGIA



~20% RADIOTERAPIA



~10% LECZENIE SYSTEMOWE

leczenie miejscowe

leczenie skojarzone

Leczenie systemowe Leczenie miejscowe

wyższa skuteczność

możliwość postępowania oszczędzającego

+

=

METODY LECZENIA

SYSTEMOWEGO



Chemioterapia



Hormonoterapia



Terapie biologiczne

 Przeciwciała monoklonalne (anty-HER2, anty- EGFR,

anty-VEGF)

 Niskocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozyny

 Immunotoksyny

 Radioimmunoterapia

CHEMIOTERAPIA

Nowotwory, w których chemioterapia może

być stosowana z intencją wyleczenia:

 ALL - dzieci ± 60% - dorośli ± 30%  AML ± 40%  Chłoniaki ziarnicze ± 80%  Chłoniaki nieziarnicze ± 30%  Nowotwory zarodkowe ± 80%

 Ciążowa choroba trofoblastyczna >90%

CHEMIOTERAPIA



Wykorzystuje leki cytostatyczne i

cytotoksyczne o działaniu

antyproliferacyjnym

 Wąski indeks terapeutyczny  Różny mechanizm działania  Brak specyficzności

 Działanie na komórki guza

 Działanie na komórki prawidłowe (toksyczność leczenia)



Najczęściej stosowane są schematy

wielolekowe:

 Wyższa skuteczność

 Działanie na nowotwory heterogenne pod względem chemiowrażliwości

 Zapobiega selekcji klonów opornych  Większa toksyczność

CHEMIOTERAPIA

Toksyczność

Oporność

Niedostateczna Penetracja leków

OGRANICZENIA

CTH

CHEMIOTERAPIA



Zasady doboru cytostatyków do

schematów CTH wielkolekowej



Leki aktywne



O różnym mechaniźmie działania

 Działanie synergistyczne

 Działanie addytywne



Pozbawione oporności krzyżowej



Których toksyczność nie nakłada się



Podawane w maksymalnych tolerowanych

dawkach w odpowiednim rytmie

CHEMIOTERAPIA



Podział leków oparty na działaniu w

określonej fazie cyklu komórkowego



Fazowo niespecyficzne



Fazowo specyficzne



Podział leków oparty o budowę chemiczną

i mechanizm cytotoksyczności



Leki alkilujące



Antymetabolity

HORMONOTERAPIA



Zastosowanie w leczeniu:

 Radykalnym (HTH uzupełniająca, neoadiuwantowa)

 Paliatywnym



Nowotwory hormonozależne: ocena na podstawie

obecności receptorów hormonalnych (chociaż nie

wszystkie nowotwory HR/+/ odpowiadają HTH)



Nowotwory, w których stosowana jest HTH

 Rak piersi

 Rak gruczołu krokowego

HORMONOTERAPIA

Mechanizm działania



Ablacyjny



Addytywny



Antagonistyczny



Konkurencyjny

HORMONOTERAPIA

R. piersi R. gruczołu

krokowego R. Trzonu macicy

-Ablacyjna: kastracja chir,RTH, farmakologiczna (aLHRH) -Zahamowanie syntezy obwodowej (Inhibitory aromatazy) Anastrozol Letrozol Egzemestan -Zahamowanie działania E na poziomie receptora (SERM) np. tamoksyfen -Ablacyjna: kastracja chir, farmakologiczna - Antyandrogeny Flutamid Bikalumid Octan cyproteronu -Całkowita blokada antyandrogenowa (antyandrogen + kastracja) -Progestageny -Skuteczność innych leków (TAM, aLHRH): dyskusyjna

HTH UZUPEŁNIAJĄCA:

RAK PIERSI

Estrogen

Po menopauzie

Tkanka tłuszczowa Guz i tkanki wokół guza

Przed menopauzą Jajniki LH/FSH Inhibitor Owariektomia Inhibitor aromatazy  Oporność  Działanie agonistyczne  Rak trzonu macicy

 Koagulopatie

HTH UZUPEŁNIAJĄCA:R.PIERSI

* EBCTCG 2005; 365: 1687-1717

TAM przez 5 lat lub /-/ u chorych ER /+/ lub ER /?/ w zależności od zastosowania CTH, wieku, pN

(prawdopodobieństwo nawrotu choroby)

Skuteczność Tamoksyfenu w

leczeniu uzupełniającym chorych na raka piersi

WADY I ZALETY RÓŻNYCH

METOD TERAPII SYSTEMOWYCH

CHEMIOTERAPIA HORMONOTERAPIA TERAPIE BIOLOGICZNE

Krótki czas do uzyskania odpowiedzi Możliwość wyleczeń w niektórych nowotworach Stosunkowo wysoka aktywność Skuteczność (w leczeniu nowotworów hormonozależnych) Dobry profil tolerancji Znane czynniki predykcyjne Długotrwałe odpowiedzi Brak oporności krzyżowej Skuteczność w leczeniu nowotworów niewrażliwych na CTH/HTH Możliwości kojarzenia z innymi metodami

Zwykle dość dobra tolerancja Powikłania Oporność Słabo zdefiniowane czynniki predykcyjne Dłuższy czas do uzyskania odpowiedzi Skuteczność ograniczona do nowotworów hormonozależnych Skuteczność tylko w wyselekcjonowanych podgrupach U większości chorych zakres korzyści niewielki Optymalne skojarzenie? Oporność

LECZENIE SYSTEMOWE

• leczenie systemowe z intencją wyleczenia jako

samodzielna metoda leczenia

• indukcyjne

• neoadiuwantowe

• uzupełniające

• paliatywne

Postępowania radykalne

LECZENIE

NEOADIUWANTOWE



Stosowane przed planowanym leczeniem

miejscowym



Wskazania: wybrane nowotwory w stadium

zaawansowania miejscowego



Stosowane metody: CTH, HTH +/- leki

ukierunkowane molekularnie



Element leczenia skojarzonego



Wskaźnikiem oceny skuteczności: odpowiedź

patologiczna (pCR i/lub ocena zmian resztkowych

[ang. residual cancer burden- RCB])

LECZENIE

NEOADIUWANTOWE

Aspekty kliniczne  Wskazania • rak piersi • rak jajnika

• niedrobnokomórkowy rak płuca

• nowotwory regionu głowy i szyi

• mięsaki tkanek miękkich u dzieci

 Wczesne leczenie systemowe

(eradykacja mikroprzerzutów)  Zapobieganie mikrorozsiewowi w okresie okołooperacyjnym  Obniżenie zaawansowania klinicznego  Umożliwienie leczenia operacyjnego  Umożliwienie leczenia oszczędzającego Aspekty „doświadczalne”  Ocena wrażliwości na leczenie w modelu in vivo  Możliwość bezpośredniej oceny markerów molekularnych

LECZENIE

NEOADIUWANTOWE



Optymalny schemat leczenia i miejsce leków

ukierunkowanych molekularnie ?



Dalsze leczenie u chorych bez pCR ?



Wartość prognostyczna pCR

?

?

?

LECZENIE

UZUPEŁNIAJĄCE



Stosowane po leczeniu miejscowym



Dobór chorych na podstawie czynników

ryzyka nawrotu



Wskazania:

 rak piersi

 rak jajnika

 niedrobnokomórkowy raka płuca  rak jelita grubego

 kostniakomięsak

 Stosowane metody: CTH, HTH, leki ukierunkowane

molekularnie

 Element leczenia skojarzonego

LECZENIE

UZUPEŁNIAJĄCE

• Cele leczenia

• likwidacja domniemanych mikroprzerzutów • wydłużenie czasu wolnego od choroby

• zmniejszenie ryzyka nawrotu

• Zakres korzyści zależy od nowotworu i

czynników prognostycznych

LECZENIE

UZUPEŁNIAJĄCE

 Optymalny schemat leczenia i miejsce leków

ukierunkowanych molekularnie ?

 Dobór chorych do leczenia- czynniki prognostyczne

 Dobór odpowiedniego schematu

leczenia-czynniki predykcyjne

 Czas trwania leczenia-wartość leczenia podtrzymującego

?

?

?

?

LECZENIE PALIATYWNE

• Cele leczenia

• Główny: zmniejszenie dolegliwości i poprawa komfortu życia

• Wydłużenie czasu przeżycia

• Leczenie celowe tylko u niektórych chorych

• Wskazana staranna ocena bilansu: ryzyko/korzyść • Leczenie należy prowadzić możliwie krótko, tak aby

zapewnić chorym jak najdłuższe przeżycie wolne od toksyczności leczenia i objawów choroby

LECZENIE PALIATYWNE



Wobec braku możliwości wyleczenia-

rzeczywisty zakres korzyści



Czas trwania leczenia



Wpływ na jakość życia chorych

?

?

?

LECZENIE SYSTEMOWE W

SKOJARZENIU Z RTH



Schematy leczenia:

 Jednoczasowe  Sekwencyjne



Kojarzenie RTH z leczeniem systemowym

 CTH

 Terapie biologiczne (np. cetuksymab, bewacyzumab)



Działanie

 Zwiększenie nieodwracalnych uszkodzeń popromiennych  Zwiększenie promieniowrażliwości DNA

 Zahamowanie naprawy uszkodzeń subletalnych  Częściowa synchronizacja w cyklu komórkowym

LECZENIE SYSTEMOWE W

SKOJARZENIU Z RTH

 CTH/RTH stanowi alternatywę dla leczenia

chirurgicznego i umożliwia zachowanie narządu (rak kanału odbytu, rak krtani)

 CTH/RTH stosowana jest w leczeniu przedoperacyjnym,

uzupełniającym lub jako jedyna metoda leczenia

 Przykłady wykorzystania CTH/RTH

 Rak szyjki macicy

 Nowotwory płaskonabłonkowe regionu głowy i szyi  Rak płuca

 Rak odbytnicy

 Raka kanału odbytu  Glejaki

PODSUMOWANIE



Leczenie systemowe jest elementem leczenia

skojarzonego



Jest także stosowane samodzielnie, zarówno z

założeniem radykalnym jak paliatywnym



Dla optymalnego wykorzystania leczenia

systemowego w praktyce klinicznej, kluczowe

znaczenie ma znajomość mechanizmu działania

leków i ich działań niepożądanych

MEDYCYNA OPARTA O

FAKTY

Zasady medycyny opartej o fakty (ang.

Evidence based medicine

)

1. Decyzje kliniczne powinno się podejmować na

podstawie systematycznych podsumowań dostępnych danych naukowych o najwyższej jakości

2. Do racjonalnego korzystania z piśmiennictwa

konieczna jest hierarchizacja dowodów naukowych 3. Do podejmowania decyzji klinicznych, poza danymi

naukowymi konieczny jest

- bilans korzyści i ryzyka

- bilans uciążliwości i kosztów

- uwzględnienie systemu wartości i preferencji chorego

• EBM jest postawą „oświeconego

sceptycyzmu” w odniesieniu do

stosowanych metod diagnostycznych,

terapeutycznych i oceny rokowania

• Cele EBM:

• Ustalenie na jakich danych naukowych opiera się praktyka • Na ile dane te są wiarygodne

• Jakie wnioski można z nich wyciągnąć

• Wykorzystanie tej strategii wymaga:

• Jasnego sformułowania odpowiednich pytań

• Dokładnego przeglądu piśmiennictwa

• Krytycznej oceny danych i możliwości ich odniesienia do sytuacji klinicznej

• Wyważonego zastosowania wyciągniętych wniosków

MEDYCYNA OPARTA O

FAKTY

MEDYCYNA OPARTA O

FAKTY

Praktykowanie według zasad EBM

Sytuacja kliniczna Dane naukowe System wartości chorego i jego preferencje Umiejętności i doświadczenie lekarza

+

+

+

=

TRAFNA DECYZJA

HIERARCHIZACJA

DOWODÓW NAUKOWYCH

metaanaliza prospektywnych badań z randomizacją pojedyncze badania z randomizacją Opisy przypadków i

przykładów klinicznych Badania w dziedzinie nauk podstawowych dobrze zaplanowane doświadczenia:

prospektywne bez randomizacji,

retrospektywne badania porównawcze i opisowe

BADANIA NAUKOWE

 Badanie przedkliniczne

 Doświadczenia in vitro na liniach komórkowych: ustalenie aktywności przeciwnowotworowej

 Badania na zwierzętach (in vivo)z przeszczepionymi nowotworami: ustalenie aktywności, toksyczności, biodostępności, dawki LD10

 Badania kliniczne- w onkologii, prowadzone wśród

chorych:

 Badania fazy I  Badania fazy II  Badania fazy III  Badania fazy IV

BADANIA KLINICZNE



Badania fazy I

 Ustalenie toksyczności

 Ustalenie MTD (maksymalna dawka tolerowana) i

wybór dawki leku do badań II fazy  Analizy farmakokinetyczne



Badania fazy II

 Ocena zakresu aktywności przeciwnowotworowej

 Ustalenie zasad modyfikacji i podawania leków, środków ostrożności



Badania fazy III

 Ustalenie miejsca nowego leku w leczeniu

przeciwnowotworowym



Badania fazy IV

BADANIA KLINICZNE

III FAZY



Próby porównawcze

 grupa kontrolna (otrzymującą standardowe leczenie)  grupa eksperymentalna (otrzymująca badany

preparat/schemat/metodę leczenia)



Z randomizacją: losowym doborem chorych do

ramion badania



Doświadczenie prospektywne



Podstawowe punkty końcowe badania zależą

od populacji chorych i celu leczenia:

 Parametry przeżycia np.:czas przeżycia ogólnego,

czas przeżycia wolnego od choroby

 Parametry odpowiedzi np.:częstość odpowiedzi, czas

trwania RR

 Ocena jakości życia  Ocena toksyczności

BADANIA KLINICZNE

Ocena wiarygodności badania:

• Ocena prawidłowości randomizacji: zapewnienie równowagi czynników rokowniczych we wszystkich ramionach badania (charakterystyka chorych)

• Zaślepienie badania

• Obserwacja wszystkich zrandomizowanych chorych • Analiza w populacji ITT (ang. intention to treat) vs

leczonych wg protokołu (per protocol analysis) • Analiza wszystkich założonych parametrów oceny

skuteczności i bezpieczeństwa • Liczebność próby i moc testów • Czas trwania obserwacji

BADANIA KLINICZNE-

KLUCZOWE PYTANIA

• Czy leczenie jest skuteczne?

• Odpowiedź obiektywna (ustalana na podstawie kryteriów odpowiedzi np. RECIST) i subiektywna

• Wpływ na czas przeżycia (ustalana na podstawie zdefiniowanych parametrów przeżycia)

• Wpływ na jakość życia chorych

• Czy leczenie jest bezpieczne i

dobrze tolerowane?

• Ilościowa i jakościowa charakterystyka działań niepożądanych (w tym poważnych działań

niepożądanych) z uwzględnieniem stopnia nasilenia oraz związku ze stosowanym leczeniem

POPRAWA SKUTECZNOŚCI

LECZENIA SYSTEMOWEGO

Kogo leczyć?

Dobór chorych do leczenia Jak leczyć? Schemat leczenia dobrany do chorego (Treatment tailoring)

Leczenie optymalne

Czym leczyć? Nowe, bardziej skuteczne/mniej toksyczne leki i metody leczenia

LECZENIE UKIERUNKOWANE

MOLEKULARNIE

• Terapie biologiczne stanowią nowy

kierunek w leczeniu nowotworów

• Stosowane są w skojarzeniu z innymi

metodami leczenia (CTH, HTH, RTH)

• Warunkiem powodzenia leczenia

ukierunkowanego molekularnie jest

• wybór właściwego „celu molekularnego”

• wytworzenie leku, hamującego jego aktywność • zdefiniowanie odpowiedniej populacji chorych

NOWE LEKI



Inhibitory EGFR

 Gefitynib (TKI)- NDRP  Erlotynib (TKI)- NDRP, r. trzustki  Cetuksymab (MAB)- r.

jelita grubego, nowotwory regionu głowy i szyi,

NDRP

 Panitumumab (MAB)- r.

jelita grubego

Receptor EGFR

NOWE LEKI

Receptor HER2 Nadekspresja- 20% guzów piersi – Skrócony czas przeżycia – Molekularny cel terapeutyczny dla trastuzumabu i lapatynibu

Trastuzumab-przeciwciało monoklonalne (MAB):rak piersi Lapatynib- niskocząsteczkowy inhibitor kinazy tyrozyny ErbB-2 (HER-2) i ErbB-1 (EGFR): rak piersi

NOWE LEKI



Inhibitor VEGF:

 Bewacyzumab- MAB

anty-VEGF: rak jelita

grubego, rak piersi,NDRP, rak nerki VEGF MAB Wzrost Proliferacja Migracja Przeżycie

X

NOWE LEKI



Imatynib

 TKI Bcr-abl, c-Kit, PDGFR: CML, GIST

NOWE LEKI



Inhibitory

wielokinazowe:

 sorafenib : rak nerki, rak

wątrobowokomórkowy  sunitynib : rak nerki

METODY OPTYMALIZACJI

LECZENIA

 Czynniki prognostyczne- pomocne w ocenie rokowania,

kluczowe w doborze chorych do leczenia uzupełniającego:  Kliniczne i patologiczne

 Molekularne

 Profile genowe

 Czynniki predykcyjne-pomocne w ustaleniu, czy chory

odpowie na określone leczenie

 Molekularne

METODY OPTYMALIZACJI

LECZENIA



Kliniczne i patologiczne czynniki

prognostyczne, przykłady:

 Czynniki demograficzne (wiek, płeć, rasa)  Stopień zaawansowania

 Stopień zróżnicowania histologicznego  Typ histologiczny guza



Molekularne czynniki prognostyczne,

przykłady:

 Stan HER-2, HR  Stan KRAS



Profile genowe, przykłady:

 Oncotype Dx

 MammaPrint  Veridex

PROLIFERACJA

Ki-67

STK15

Surwiwina

Cyklina B1

MYBL2

ER

ER

PGR

Bcl2

SCUBE2

INWAZJA

Stromolisyna 3

Katepsyna L2

HER2

GRB7

HER2

GSTM1

CD68

BAG1

REFERENCYJNE

Beta-aktyna

GAPDH

RPLPO

GUS

TFRC

Oncotype Dx

16 genów związanych z nowotworem i 5 genów

referencyjnych

Oncotype Dx

Wartość prognostyczna u chorych leczonych HTH

N- ER+

PLACEBO x 5 y

TAM x 5 y

Czas przeżycia wolny od przerzutów

odległych: badanie B-14 Częstość rozsiewu do narządów odległych: badanie B-14

Paik S i wsp. , NEJM 2004

Oncotype Dx

Wartość prognostyczna u chorych leczonych CTH

0 2 4 6 8 10 12 Years 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 DRFS

Low Risk Patients (RS < 18) Tam + Chemo Tam 0 2 4 6 8 10 12 Years 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 DRFS Int Risk (RS 18 - 30) Tam + Chemo Tam 0 2 4 6 8 10 12 Years 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 DRFS

High Risk Patients (RS  31) Tam + Chemo

Tam

Badanie:

NSABP B-20

u chorych na raka piersi pN0, HR/+/

Grupa niskiego ryzyka

Grupa pośredniego ryzyka

Grupa wysokiego ryzyka

Niskie RS<18 Pośrednie RS18-30 Wysokie RS≥31

0 10% 20% 30% 40%

KORZYŚCI BEZWZGLĘDNE

Z CTH W BADANIU B-20

n = 353 n = 134 n = 164

% wzrost DRFS po 10 latach (średnie ± SE)

PROFILE GENOWE: RAK

PIERSI

MOLEKULARNE WSKAŹNIKI

PREDYKCYJNE



Rak piersi

 ER/PgR (IHC)- hormonoterapia

 HER-2 (IHC/FISH) - leczenie trastuzumabem i lapatynibem

 Polisomia chromosomu 17 (?)  Białko tau (?)



Rak płuca

 Ekspresja/amplifikacja/polisomia EGFR- erlotynib w leczeniu nowotworów płuca

 Mutacje aktywujące - erlotynib w leczeniu NDRP



Rak jelita grubego:

 KRAS- negatywny czynnik predykcyjny odpowiedzi na przeciwciała monoklonalne anty-EGFR w leczeniu

rozsianego r. jelita grubego  BRAF- (?)

PODSUMOWANIE



Podstawą współczesnej onkologii jest „medycyna

oparta o fakty”



Obiektywna wartość leków/metod leczenia jest

przedmiotem oceny w badaniach klinicznych



Krytyczna ocena dostępnych danych, analiza

sytuacji klinicznej z uwzględnieniem bilansu

korzyści i ryzyka są istotne dla podejmowania

decyzji



Optymalizacja leczenia onkologicznego, polega na

doborze leków dostosowanych do poszczególnych

chorych (treatment tailoring)

ASPEKTY

FARMAKOEKONOMICZNE

Rosnąca liczba

chorych na nowotwory Rosnące, wysokie koszty leczenia

„wybór najlepszego leczenia za najbardziej rozsądną cenę”

FARMAKOEKONOMIKA: OCENA WYNIKÓW LECZENIA WRAZ Z UWARUNKOWANIAMI EKONOMICZNYMI

ANALIZY

FARMAKOEKONOMICZNE



Analiza ekonomiczna

: ilościowe określenie wartości

określonego sposobu postępowania w odniesieniu do

kosztów związanych z jego zastosowaniem (zwykle analiza

porównawcza)



Odnosi się do:

 Metod/strategii terapeutycznych

 Strategii diagnostyczno-terapeutycznych



Ocena technologii medycznych

: systematyczna weryfikacja

danych naukowych oraz ocena skuteczności, opłacalności,

konsekwencji społecznych, etycznych i prawnych

wprowadzenia procedur medycznych i systemów

organizacyjnych

ANALIZY

FARMAKOEKONOMICZNE

Koszty

Koszty i

skutki

zdrowotne

Skutki

zdrowotne

+

Porównanie alternatywnych interwencji z uwzględnieniem zarówno kosztów jak skutków zdrowotnych jest

RODZAJE ANALIZ

FARMAKOEKONOMICZNYCH

 Analiza kosztów choroby- opis kosztów

 Analiza konsekwencji kosztów-opis kosztów i skutków

zdrowotnych interwencji

 Analiza minimalizacji kosztów- porównanie

alternatywnych opcji postępowania, dla których skutek zdrowotny jest jednakowy

 Analiza efektywności kosztów-porównawcza ocena

kosztów i skutków zdrowotnych wyrażonych w „jednostkach naturalnych” (wyleczenie, PFS)

 Analiza użyteczności kosztów-porównawcza ocena

kosztów i skutków zdrowotnych wyrażonych w latach życia skorygowanych o jakość życia (QALY)

 Analiza wydajności kosztów- porównawcza ocena

kosztów i skutków zdrowotnych wyrażonych w jednostkach pieniężnych

ANALIZY

FARMAKOEKONOMICZNE



Analizy farmakoekonomiczne są:



podstawą racjonalizacji leczenia



specyficzne dla określonego systemu

organizacji ochrony zdrowia i jego systemu

finansowania



element oceny wartości leczenia

przeciwnowotworowego

W wielu systemach ochrony zdrowia,

stanowią podstawę rejestracji i refundacji

leków

LECZENIE

WSPOMAGAJĄCE

Złagodzenie objawów

związanych z chorobą Leczenie powikłań

Stanowi niezbędny składnik opieki nad chorymi

na nowotwory i jest częścią leczenia

OBJAWY U CHORYCH NA

NOWOTWORY

Związane z chorobą nowotworową Związane z leczeniem Związane z chorobą i leczeniem Odwracalne Nieodwracalne vs vs

vs

POWIKŁANIA LECZENIA

Zapobieganie Monitorowanie Leczenie

Ocena czynników ryzyka wystąpienia działań niepożądanych Zależne od stanu chorego, zaawansowania choroby i jej rokowania woli chorego i współpracy z chorym Ocena nasilenia, modyfikacja schematu leczenia,

Hofman, M. i wsp. Oncologist 2007;12(Suppl 1):4-10

POWIKŁANIA LECZENIA

u chorych napromienianych lub poddanych

leczeniu cytostatykami

Hofman, M. i wsp. Oncologist 2007;12(Suppl 1):4-10

CZĘSTOŚĆ DZIAŁAŃ

NIEPOŻĄDANYCH

Częstość występowania objawów zmęczenia

Codziennie

Prawie codziennie

Przynajmniej raz w tygodniu Kilka dni w miesiącu

Zmęczenie Nudności Depresja Ból

Objawy występujące przynajmniej kilka dni w miesiącu

Chorzy leczeni CTH

(n = 379)

POWIKŁANIA PO

CHEMIOTERAPII

0 (dni) 5 7 14 21 mies., lata

CTH

opóźnione NiW

neutropenia

zap. błon śluzowych infekcje powikłania metaboliczne niedokrwistość

KOLEJNY CYKL

powikłania późne wczesne NiW biegunki

NUDNOŚCI I WYMIOTY

(N&W)



Najczęściej występujące i najbardziej uciążliwe

dla chorego powikłanie leczenia



Skuteczność leczenia przeciwwymiotnego i

profilaktyki, nadal ograniczona



Patogeneza



Leczenie przeciwnowotworowe (CTH, RTH)



Przyczyny związane z chorobą np.

niedrożność p.p., przerzuty do OUN i

wątroby, hiperkalcemia

KATEGORIE N&W



Ostre: w ciągu 24 godzin po podaniu CTH



Opóźnione: w ∼ 1-7 dobie po podaniu CTH



Antycypacyjne: wyprzedzające podanie CTH



Przełamujące: pomimo adekwatnej

NUDNOŚCI I WYMIOTY



Czynniki wpływające na N &W



Charakterystyka pacjenta: czynniki ryzyka:

 Kobiety

 Młody wiek

 Choroba lokomocyjna/wymioty w ciąży w

wywiadzie

 N&W podczas CTH



Stosowane cytostatyki



Kontrola p/wymiotna przy poprzednim

kursie

KATEGORIE

EMETOGENNOŚCI

Wysokie

ryzyko:>90% Średnie ryzyko: 30-90% Niskie ryzyko: 10-30% Minimalne ryzyko:<10%

Cisplatyna ≥50 mg/m2 Cyklofosfamid >1500 mg/m2 Dakarbazyna Karmustyna >250 mg/m2 Mechloretamin a Streptozocyna Cisplatyna<50mg/ m2_, Cyklofosfamid>75 0 mg/m2, Doksorubicyna>60 mg/m2 Epirubicyna≤90 mg/m2 Ifosfamid, Irynotekan, Metotreksat 250-1000 mg/m2_, Mitoksantron<15 mg/m2_, Oksaliplatyna, Cytarabina <1000 mg/m2_, Docetaksel, Paklitaksel, Doksorubicyna lip. Etopozyd, Fluorouracyl <1000 mg/m2_, Gemcytabina, Kapecytabina, Metotreksat >50 <250 mg/m2, Mitomycyna, Pemetreksed, Temozolomid, Topotekan Asparginaza, Bewacyzumab, Bleomycyna, Bortezonib, Busulfan, Cetuksymab, Chlorambucil (p.o.), Erlotynib, Fludarabina, Gefitynib, Hydroksymocznik, Imatynib, Interferon α, Kladrybina, Melfalan *Koeller i wsp. 2002- Antiemetic Subcommittee of the HASCC 2006

EMETOGENNOŚĆ RTH

Grupa Obszar napromieniany

I – silne działanie emetogenne

Radioterapia całego ciała (ang. total-body irradiation; TBI)

II–średnie działanie emetogenne

RTH połowy ciała

RTH nadbrzusza oraz miednicy RTH polem płaszczowym

RTH czaszki i rdzenia kr.

III słabe działanie emetogenne

LEKI PRZECIWWYMIOTNE

Preparat Dawkowanie i droga podania

Działania niepożądane Skuteczność Antagoniści receptora serotoninowego (SA)  Ondansetron p.o.: 16-24 mg lub 8 mg co 8 godz. ;i.v .: 8 mg jednorazowo

 Granisetron

p.o.: 1 lub 2 mg jednorazowo i.v .: 1 mg jednorazowo

 Dolasetron

p.o, iv.: 100 mg jednorazowo

 Palonosetron p.o. 125 mg jednorazowo

Bóle głowy, podwyższenie prób wątrobowych,

zaparcia

Pełna kontrola N & W po DDP- 30-50%

Pełna kontrola N & W po innych cytostatykach: 70%

Deksametazon p.o. lub i.v. 10- 20 mg jednorazowo

Bezsenność, ból żołądka W skojarzeniu z SA, podwyższa działanie przeciwwymiotne, może być także stosowany w

monoterapii Metoklopramid p.o. 30-40 mg dwa razy

dziennie i.v. 2-3 mg/kg

Reakcje dystoniczne, akatyzja, pobudzenie, depresja

Lek drugiego rzutu (po SA)

Benzodiazepiny  Np. Lorazepam p.o. 0.5-2 mg

i.v. 0.5-2 mg co 4-6 godzin

Senność, hipotonia Skuteczność jedynie w skojarzeniu, najwyższa w zapobieganiu wymiotom wyprzedzającym

Aprepitant p.o. 125 mg Niższa skuteczność w fazie ostrej,

zalecany w leczeniu wymiotów opóźnionych

NUDNOŚCI I WYMIOTY

OSTRE



Patomechanizm ostrych wymiotów

BODZIEC

Receptory przewodu pokarmowego Receptory OUN

Ośrodek wymiotny (rdzeń przedłużony)

NUDNOŚCI I WYMIOTY

OSTRE



Postępowanie

 CTH o wys. emetogenności

(SA+NK1A+ steryd+/-inny lek)

 CTH o średniej emetogenności

(SA+NK1A*+ steryd+/-inny lek)

 CTH o niskiej emetogenności (Steryd lub brak wskazań do premedykacji)

SA-antagonista receptora 5HT3

NK1A- antagonista receptora neurokininowego

NUDNOŚCI I WYMIOTY

OPÓŹNIONE



Charakterystyka

 najczęściej po pochodnych platyny w wys. dawkach,

lekach alkilujących i antracyklinach- silny bodziec emetogenny

 źle kontrolowana faza ostra



Postępowanie

 steryd + antagonista rec. dopaminowego

 antagonista receptora 5-HT3 w przypadku

nieskutecznego leczenia konwencjonalnego  korekta premedykacji w fazie ostrej

ZAPALENIE BŁON

ŚLUZOWYCH



Częste

 CTH - 40-50%  RTH - 60%

 CTH+RTH (płaskonabłonkowych now. regionu głowy i szyi) 80%



Wyniszczające

 utrudnia jedzenie, picie, połykanie, mówienie



Przyczyna powikłań wtórnych

 Zakażenia (miejscowe i systemowe)  Bakteryjne

 Grzybicze

 Konieczność stosowania analgetyków opioidowych

 Konieczność prowadzenia pełnego żywienia pozajelitowego z powodu trudności w przełykaniu

ZAPALENIE BŁON

ŚLUZOWYCH

Głębokie nadżerki na błonach śluzowych jamy ustnej i na języku, na ich powierzchni: naloty grzybicze

FAZY ZAPALENIA BŁON

ŚLUZOWYCH

Naczynia krwionośne Makrofagi Aktywowane makrofagi Fibroblasty Apoptoza Uszkodzenie DNA Bakterie Grzyby Nowy nabłonek CTH/RTH Faza 4 Owrzodzenie (ból) Faza 5 Gojenie

(ponowny wzrost nabłonka) Faza 3 Amplifikacja (apoptoza) Faza 2 Sygnałowa (powstanie przekaźników) Faza 1 Wstępna (uszkodzenie DNA) Przekaźniki

ZAPALENIE BŁON

ŚLUZOWYCH

Zapobieganie powikłaniom

-wczesne leczenie p/grzybicze -antybiotykoterapia systemowa -kortykosteroidy-nasilone odczyny

Leczenie

-uzupełnienie niedoboru płynów (!) - korekta zaburzeń elektrolitowych - zapewnienie właściwej alimentacji

-leki p/grzybicze systemowo +/- miejscowo - leki przeciwbólowe

Ogólne zalecenia

-unikanie alkoholu i palenia tytoniu -unikanie potraw gorących, ostrych - higiena j. ustnej

NEUTROPENIA I

ZAKAŻENIA



Chemioterapia i niektóre metody terapii

biologicznych związane są z ryzykiem neutropenii



Nasilenie neutropenii jest wprost proporcjonalne do

ryzyka zakażeń



Pojęcie gorączki neutropenicznej:wzrost ciepłoty

ciała>38

0

_{C przy liczbie neutrofilii <500/mm³}



Postępowanie w gorączce neutropenicznej

 badanie fizykalne i wywiad

 pobranie materiału do badań bakteriologicznych i mykologicznych

 rtg klp, morfologia z rozmazem, biochemia

GORĄCZKA

NEUTROPENICZNA

LECZENIE AMBULATORYJNE

(wszystkie warunki)

 stabilny stan kliniczny  dobry PS

 prawidłowa czynność

nerek i wątroby

 nieablacyjna CTH

 przewidywany krótki czas

trwania neutropenii (<7dni).

HOSPITALIZACJA (1 czynnik)

 początek w szpitalu  istotne ch. towarzyszące  niekontrolowana ch. now

 zapalenie płuc

 niestabilny stan kliniczny  HD CTH

 zaburzenie funkcji nerek/wątroby  przewidywany stan głębokiej

(<100 G/μl) i długotrwałej neutropenii (>7 dni).

ZASADY

ANTYBIOTYKOTERAPII

Wybór antybiotyku

 G<500 monoterapia (w leczeniu infekcji o

łagodnym przebiegu przy dobrym stanie

klinicznym chorego)

 G<100 przynajmniej dwa antybiotyki

 G<100 (+ ciężki stan/ARDS/zapalenie błon śluzowych)

+wankomycyna i/lub karbapenem +/-lek p/grzybiczy

Początek leczenia przed wynikiem badań

mikrobiologicznych

Dobór antybiotyków zależy od czasu trwania i głębokości

neutropenii oraz objawów klinicznych i laboratoryjnych,

BIEGUNKI



Patogeneza

 Leczenie przeciwnowotworowe

 Choroba nowotworowa

 Zespół biegunkowy w przebiegu rakowiaka, raka

rdzeniastego tarczycy, aktywnych hormonalnie nowo. trzustki)

 Inne przyczyny

 Antybiotykoterapia  Zakażenia bakteryjne

RODZAJE BIEGUNKI



Biegunki z upośledzeniem absorpcji



Jatrogenne zapalenia błony śluzowej



Biegunki typu wydzielniczego



Rak rdzeniasty tarczycy



Biegunki w przebiegu zespołu cholinergicznego



Topotekan

BIEGUNKI



Biegunki jatrogenne:

 5-FU (częściej podczas wlewów ciągłych)

 MTX (zwłaszcza po MTX w wysokich dawkach)

 Arabinozyd cytozyny (zwłaszcza po podawaniu leków >5 dni)



Biegunki w przebiegu ostrego zespołu

cholinergicznego (irynotekan, topotekan)

 Objawy ostre mogą wystąpić nawet podczas podawania leku

 Objawy towarzyszące: spastyczny ból brzucha, wzmożona potliwość, zaczerwienienie twarzy, łzawienie

 Profilaktyka atropiną

 Biegunki opóźnione (5-12 dni po CTH)  Leczenie: loperamid

BIEGUNKI



Zapobieganie



Obniżenie dawek cytostatyków podczas

kolejnych cykli CTH proporcjonalnie do

nasilenia biegunki



Profilaktyczne nawadnianie chorych



Atropina (CPT-11 i Topotekan)

BIEGUNKI



Postępowanie:



Uzupełnienie niedoboru płynów



Monitorowanie/korekta stężenia elektrolitów



Leki przeciwbiegunkowe



Diagnostyka mikrobiologiczna stolca w

kierunku zakażenia bakteryjnego

 Antybiotykoterapia w oparciu o antybiogram

 Antybiotykoterapia empiryczna (gorączka +

neutropenia)



Diagnostyka w kierunku krwawienia

BIEGUNKA JATROGENNA

ALGORYTM POSTĘPOWANIA

OCENA

•Wywiad dot. wystąpienia i czasu trwania •Liczba i charakter wypróżnień

•Ocena objawów towarzyszących •Przyjmowanych leków

•Diety

Niepowikłana

Powikłana (CTC st. 3 lub 4 lub st. 1 lub 2 + :

skurczowe bóle brzucha N i W w st > 2, obniżony PS gorączka, sepsa, neutropenia,

BIEGUNKA NIEPOWIKŁANA

ALGORYTM POSTĘPOWANIA

•Nawodnienie (po) •Modyfikacja diety •Przerwanie CTH (jeśli w st.2) •Loperamid •Antybiotyk po •Obserwacja odpowiedzi

Objawy utrzymują się 12-24 h

Progresja do postaci powikłanej

Utrzymująca się biegunka

BIEGUNKA UTRZYMUJĄCA SIĘ

ALGORYTM POSTĘPOWANIA

Utrzymująca się biegunka w st 1-2

(bez gorączki, neutropenii odwodnienia)

Leczenie ambulatoryjne

•Badanie stolca (krew, leukocyty, Clostridium

Salmonella, Escherichia, Compylobacter

• morfologia

•Badanie j. brzusznej

•Uzupełnienie płynów/elektrolitów •Przerwanie podawania loperamidu

BIEGUNKA POWIKŁANA

ALGORYTM POSTĘPOWANIA

Biegunka powikłana

Hospitalizacja •Oktreotyd •Płyny iv i antybiotyki •Badanie stolca, morfologia

•Przerwanie CTH •Kolejne cykle CTH

BIEGUNKI



Klasyczne leki przeciwbiegunkowe (loperamid)

 Skuteczność w mniej nasilonych biegunkach

 Brak zastosowania w przypadku biegunek o

znacznym nasileniu z powikłaniami bakteryjnymi



Antybiotykoterapia

 Wskazania: stwierdzenie bakteryjnej etiologii biegunki

 Gorączka neutropeniczna + biegunka



Inne leki (II linia):

 Oktreotyd

CZYNNIKI WZROSTU DLA

GRANULOCYTÓW



Działanie:

 Stymulują procesy wzrostu i różnicowania komórek

progenitorowych

 Regulują funkcje dojrzałych komórek układu krwiotwórczego



Cel:

 Umożliwienie prowadzenia leczenie o odpowiedniej

intensywności dawki (optymalnej skuteczności)

 Zapobieganie wystąpienia poważnych powikłań

infekcyjnych, u chorych z neutropenią i zakażeniem lub gorączką neutropeniczną

CZYNNIKI WZROSTU DLA

GRANULOCYTÓW



Profilaktyka pierwotna: podanie przed I

cyklem leczenia



Profilaktyka wtórna: podanie przed kolejnym

cyklem leczenia, z powodu uzuasanionego

podejrzenia głębokiej neutropenii i ryzyka

powikłań z nią związanych



W wybranych przypadkach stosowane w a

leczeniu gorączki neutropenicznej lub

zakażenia w przebiegu neutropenii



Intensyfikacja dawki

UWAGA: Przeciwwskazane podczas chemioradioterapii

NEUTROPENIA I ZAKAŻENIA



Stosowanie czynników wzrostu dla

granulocytów- wskazania:

 Przewidywany długi czas trwania neutropenii

 Brak odpowiedzi na adekwatną antybiotykoterapię i utrzymująca się głęboka neutropenia

 Pogorszenie stanu chorego:

 Zapalenie płuc  Spadek RR

 Systemowa infekcja grzybicza

 Infekcja zatok bocznych nosa lub tkanek

miękkich

 Niewydolność wielonarządowa w przebiegu

CZYNNIKI WZROSTU DLA

GRANULOCYTÓW

Preparat Dawkowanie Działania uboczne

Filgrastin (G-CSF) Dawka dobowa 5 g/kg podskórnie Pegfilgrastin (G-CSF) Jednorazowa dawka 6 mg podskórnie Lenograstin (G-CSF) Dawka dobowa 5 g/kg podskórnie Ból kości, zapalenie naczyń skórnych, zaostrzenie łuszczycy, podwyższenie aktywności LDH, stężenia kwasu moczowego, fosfatazy alkalicznej.

Uwaga: przeciwwskazaniem do stosowania pegfilrastimu jest: rozpoznanie ostrej białaczki, wiek <18 r. ż, ciążą i karmienie piersią

NIEDOKRWISTOŚĆ



Często towarzyszy nowotworom (CRA)



Niedokrwistość choroby przewlekłej



Sugerowany wpływ na skuteczność leczenia



Wpływ na jakość życia !



Patogeneza wieloczynnikowa



Krwawienia



Niedobory Fe i kw. foliowego



Niedobór erytropoetyny

NIEDOKRWISTOŚĆ



Diagnostyka



Wykluczenie niedoborów



Leczenie



Substytucyjne (przetoczenia preparatów

krwiopochodnych)

NIEDOKRWISTOŚĆ

 Argumenty przemawiające za stosowaniem PSE :  Unikanie powikłań po przetoczeniach produktów krwiopochodnych  Długotrwałe działanie stabilizujące stężenie hemoglobiny  Argumenty przeciw stosowaniu PSE:  Wzrost umieralności u chorych leczonych PSE  Czas do uzyskania odpowiedzi  Brak czynników predykcyjnych  Powikłania  Potencjalny wpływ na wzrost guza

NIEDOKRWISTOŚĆ



Wskazania do stosowania preparatów

pobudzających erytropoezę (PBE):



Wykluczenie niedoborów



Nowotwór

nie leczony radykalnie

, ale

spodziewane uzyskanie istotnych korzyści

klinicznych



Ważne utrzymanie rytmu leczenia



Wczesny spadek stężenia hemoglobiny



Obecność objawów niedokrwistości

PREPARATY STYMULUJĄCE

ERYTROPOEZĘ



Preparaty pobudzające

erytropoezę

 Erytropoetyna

 NESP (new erythropoesis stimulating protein)



epoetyna



(150 jm./kg mc. s.c, 3 razy w tygodniu)



epoetyna



(150 jm./kg mc. s.c, 3 razy w tygodniu lub 450 jm./kg mc. podskórnie, raz w tygodniu



darbepoetyna



(2. 25./kg mc. s.c, raz na

tydzień lub 6.75 ./kg mc. podskórnie, raz na 3 tygodnie) Działania niepożądane: Biegunka, obrzęki, wzrost ciśnienia

tętniczego, objawy grypopodobne, reakcje alergiczne, powikłania zakrzepowe, drgawki

HIPONATREMIA



Przyczyny związane z nowotworem



Zespoły paraneoplazmatyczne



Leczenie chemiczne (CTX, VCR, VBL, morfina

amitryptylina)



Przyczyny niezwiązane z nowotworem



Niewydolność nadnerczy



Nefropatia



Sekwestracja płynów



Hipowolemia

HIPONATREMIA

Stężenie Na Objawy

neurologiczne Leczenie

130-135

mg/dL, Brak Ograniczenie płynów

<130 mg/dL Brak lub nienasilone Ograniczenie płynów, demeklocyklina

<125 mg/dL Poważne zaburzenia neurologiczne i

psychiczne

3% NaCl lub 0,9% NaCl i.v. + Furosemid

HIPERKALCEMIA

 Najczęściej występujące powikłanie metaboliczne (10-20%

chorych)

 Szpiczak mnogi, rak płuca, piersi, prostaty

 Patomechanizm: humoralny i komórkowy

 Objawy wielonarządowe

U. krążenia P.pokarmowy _{OUN Nerki Objawy ogólne}

Bradykardia Skrócenie QT Wydłużenie PR Niemiarowość N i W Niedrożność Objawy zapalenia trzustki Osłabienie Senność Hipotonia Osłabienie mięśni Zaburzenia psychiczne Śpiączka Wielomocz Odwodnienie Brak łaknienia Nadmierne pragnienie Świąd skóry Ubytek wagi

HIPERKALCEMIA

 Leczenie fazy ostrej

Nawodnienie Furosemid Bisfosfoniany i.v Zapobieganie nawrotom  Leczenie przewlekłe  Leczenie ch. podstawowej  Unikanie hipowolemii  Doustne bisfosfoniany  Kortykosteroidy

ZAKRZEPICA



Zakrzepica jatrogenna

 Zabiegi chirurgiczne  CTH, RTH, HTH

 Cewniki naczyniowe

 Hematopoetyczne czynniki wzrostu



Wskazania do stosowania profilaktyki

przeciwzakrzepowej

 Zabiegi chirurgiczne  Centralne cewniki żylne



Leczenie

 Leki przeciwzakrzepowe  Heparyna (APTT 1,5-2 x K)

 Doustne antykoagulanty (INR 2-3 )

 Filtry Greenfielda (p/wskazania do antykoagulacji)  Leczenie trombolityczne

NEUROTOKSYCZNOŚĆ

 Powikłanie częste, późne, przewlekłe, nieodwracalne, trudno poddające się leczeniu

 Cytostatyki o działaniu neurotoksycznym: DDP, VCR,

VBL, Taksoidy, iksabepilon, Ara-C, 5-FU, IFO, IL

 Skojarzenia cytostatyków o potencjalnie nakładającej się neurotoksyczności:

 DDP+ Taksoidy

 VRB+Paklitaksel

 VCR+ sterydy

NEUROTOKSYCZNOŚĆ



Zapobieganie



Dobór chorych



Unikanie kojarzenia leków neurotoksycznych



Modyfikacja schematu i drogi podawania

cytostatyków



Leczenie



Przerwanie podawania neurotoksycznych leków

KARDIOTOKSYCZNOŚĆ

Lek Mechanizm Charakter zaburzenia

Antracykliny Wolne rodniki (miocyty) Kardiomiopatia

Taksoidy Neuropatia Zaburzenia rytmu

Trastuzumab Hamowanie szlaku HER2 Kardiomiopatia synergizm z antracyklinami

RTH Wolne rodniki Choroba wieńcowa

uszkodzenie naczyń Kardiomiopatia

wieńcowych niedokrwienna

AI Podwyższenie stężenia Większa częstość

KARDIOTOKSYCZNOŚĆ



Powikłanie związane z leczeniem raka piersi



Antracykliny



Taksoidy



TZB



RT



Działanie kumulacyjne/addytywne różnych

leków/metod leczenia



Skutki wczesne/późne



Czynniki ryzyka



Metody monitorowania układu krążenia podczas i

po leczeniu p/nowotworowym

KARDIOTOKSYCZNOŚĆ

PO ANTRACYKLINACH

Felker i wsp. 2000 Idiopatyczna kardiomiopatia Niedokrwienna kardiomiopatia Kardiomiopatia antracyklinowa

Kardiomiopatia związana z HIV

0 5 10 15 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Years Przeżycia

Niewydolne serce

NIEWYDOLNOŚĆ KRĄŻENIA

Zaburzenia funkcji serca

Nieodwracalne, gdy dochodzi

do niszczenia kom. mięśnia sercowego czas (Lata) Czas

(miesiące)

ANTRACYKLINY



Związek pomiędzy dawką kumulacyjną, a

ryzykiem kardiomiopatii

Dawka sum.Dox. Ryzyko >300 mg/m² minimalne

400 mg/m² 3%

550 mg/m² 7%

700 mg/m² 18%

Życiowa dawka kumulacyjna

Doksorubicyna 450-550 mg/m² Epirubicyna 800-900 mg/m²

ANTRACYKLINY

Czynniki ryzyka powikłań kardiologicznych:



Dawka kumulacyjna



Skojarzenie z innymi lekami p/nowotworowymi

 TZB

 Taksoidy



Wiek >70 r. ż



Przebyta RT



Choroby krążenia w wywiadzie

 Nadciśnienie

 Choroba niedokrwienna  Choroby zastawkowe

ZAPOBIEGANIE



Dobór chorych - czynniki ryzyka

 Stosowanie mniej kardiotoksycznych postaci

antracyklin

 Postacie lipozomalne  Epirubicyna

 Modyfikacja schematu leczenia

 Dawki frakcjonowane

 Wlewy wydłużone (>96 godzin)

 Zachowanie odstępu czasowego pomiędzy wlewem doksorubicyny i paklitakselu, podawanie w pierwszej kolejności doksorubicyny

 Unikanie kojarzenia leków kardiotoksycznych

 Doksorubicyna + trastuzumab

 Kardioprotekcja farmakologiczna

 Metody napromieniania z oszczędzaniem serca

EPIRUBICYNA



Analog doksorubicyny



Skuteczność porównywalna



Różnice farmakokinetyczne



Różnice w toksyczności

 Kardiotoksyczność↓  Mielotoksyczność ↓

LIPOZOMALNE POSTACIE

ANTRACYKLIN

 Doksorubicyna w postaci

pegylowanych lipozomów

 dłuższy okres półtrwania  kumuluje się w tkankach

nowotworowych

 porównywalna skuteczność

do doksorubicyny

 lepszy profil toksyczności  mniejsza częstość powikłań żołądkowo- jelitowych, alopecji, mniejsza mielotoksycznoś i kardiotoksyczność  większa częstość toksyczności skórnych oraz zapalenia błon śluzowych

 reakcje nadwrażliwości

 TLC D-99 (Myocet)

 Lipozom D-99 jest większy niż lipozom PLD

 Okres półtrwania zbliżony do wolnej doksorubicyny

 Powinowactwo do układu

siateczkowo śródbłonkowego  Toksyczność

 Mniejsza kardiotoksyczność  Toksyczności skórne rzadkie

POWIKŁANIA PO RTH



Powikłanie późne- obniżenie umieralności z

powodu raka piersi i wzrost umieralności z

powodu chorób serca

 Metaanaliza 10 badań (n=8000,RTH przed 1975) *, Analiza SEER ** (n=27000, RTH 1973-89), EBCTCG *** (n=20000, RTH przed 1990)



Czynniki ryzyka

 Zależne od RTH (napromieniana objętość serca i dawka pochłonięta przez serce)

 Zależne od chorego (czynniki ryzyka)

 Zależne od leczenia onkologicznego ( CTH)



Obraz kliniczny

 Choroby naczyń wieńcowych  Niewydolność krążenia

 Choroby zastawkowe *Cuzick JCO-1994 **Giordano SH- JNCI 2005 *** EBCTCG Lancet 2000

POWIKŁANIA PO RTH



Late Effects Breast Cancer Cohort in

the Netherlands

 N- 4414 (1970-1986)

 Liczba „zdarzeń kardiologicznych”- 942  Mediana obserwacji- 18 lat

 Częstości powikłań zależna od roku leczenia i kojarzenia z CTH

 Powikłania

 Choroby naczyń wieńcowych (zawał) ↑ryzyka

(HR=2,55; CI=1.55 –4.19; P< .001) u chorych poddanych RTH w latach 1970-79

 Niewydolność krążenia(HR= 1,72, CI=1.22 –

2.41; P= .002 )

 Choroby zastawkowe (HR=3,17 CI=1.25 –2.73;

P= .002)

RYZYKO POWIKŁAŃ

WIEŃCOWYCH

w zależności od roku leczenia

,

w zależności od rodzaju leczenia

Ryzyko powikłań wyższe u chorych

leczonych<1980: technika napromieniania !

Ryzyko powikłań wyższe u chorych leczonych CTH i RTH

POWIKŁANIA PO TZB I

ANTRACYKLINACH

 Doksorubicyna

 Klinicznie: NK

 Mechanizm- wolne rodniki  Charakter kumulacyjny  Nieodwracalność (zmiany strukturalne)  Synergizm z paklitakselem  Czynniki ryzyka  Dawka kumulacyjna  Wiek  Przebyta RT  Choroby serca  Nadciśnienie  Kojarzenie z paklitakselem



TZB

 Klinicznie: NK  Mechanizm-immunologiczny  Nie kumulacyjny  Odwracalność  Synergizm z antracyklinami i paklitakselem  Czynniki ryzyka  Wiek

 Choroby serca (z niską LVEF)

 Otyłość (BMI>25 kg/m²)  Kojarzenie z

antracyklinami i paklitakselem

Czynnik uszkadzający Antracykliny Stres tlenowy

[Ca

2+

_]

i Zaburzenie układu włókien Nieodwracalność Martwica miocytów Apoptoza miocytów

[Ca

2+

_]

i

[Ca

2+

]

i Niszczenie białek Synteza białek Proteazy Kaspazy NRG HER2 HER4 EGFR HER2 Herceptyna Suter S. St. Gallen 2007

Guarneri, V. et al. J Clin Oncol; 24:4107-4115 2006

Obraz mięśnia sercowego w mikroskopie elektronowym u chorej, u której wystąpiły objawy kardiotoksyczności indukowanej TZB

TZB W LECZ. UZUPEŁNIAJĄCYM

Częstość powikłań

HERA NSABP B-31 NCCTG N9831 BCIRG 006 Badanie CTH CTH  H ACP ACPH ACP ACPH ACPH ACD ACDH DCarboH Ramię >55 DGN ( >50) DGN (>50) DGN ( >50) Wstępne LVEF, % 0.6 3.9 2.5 3.5 1.9 0.4 NK, st. III, IV % 3 15.9 14 17 18.1 8.6 Zaburzenia kurczliwości , %

A- doksorubicyna; Carbo- karboplatyna;

NK -niewydolność krążenia; C-cyklofosfamid;

D- docetaksel; H- trastuzumab; DGN-dolna granica normy;

ODWRACALNOŚĆ NK PO TZB

Przed TZB(n=38) Po TZB(n=37) Po standardowym leczeniu NK (n=32) lub obserwacja (n=6) Po ponownym rozpoczęciu leczenia TZB (n=25) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 LVEF (%)

Ewer i wsp. 2005 Suter i wsp.St Gallen 2007

- 124 151 191 - 80 67 69 Zgony krążeniowe NK w st. 3 i 4 Objawowa NK Znaczące obniżenie LVEF Mediana czasu (dni) Ustąpienia (% chorych)

Ustąpienie zaburzeń krążeniowych w badaniu HERA

DIAGNOSTYKA

KARDIOLOGICZNA



Optymalna metoda/y ???

 Ocena funkcji skurczowej

 USG (ECHO serca)  MUGA

Brak standaryzacji, różnice w ocenie USG/ bad. izotopowe

Klasyfikacja NK (NYHA) nie uwzględnia zmian LVEF !!!

 Metody biochemiczne

 Troponina sercowa

HER2 dodatni

KWALIFIKACJA CHORYCH

DO LECZENIA TZB

Prawidłowa ocena statusu HER2

Wstępna ocena LVEF

- zalecane ECHO - MUGA- badaniem alternatywnym

LVEF >50% LVEF 40-50% LVEF <40%

Bez ograniczeń

TZB nie powinien być podawany jednoczasowo z antracyklinami Opcje - TZB (mono) po CTH - TZB z CTH bez antracyklin Opcja leczenia do decyzji lekarza Monitorowanie LVEF - przed leczenie,

- co 3 miesiące - w razie wskazań Monitorowanie LVEF

- przed TZB

Ponowne włączenie TZB +/- leczenie kardiologiczne Monitorowanie LVEF co 3 m.

Kontynuacja TZBa _{Odstawienie TZB i konsultacja kardiologiczna}b

POSTĘPOWANIE U CHORYCH

Z POWIKŁANIAMI PO TZB

Obniżenie LVEF >15% lub obniżenie LVEF >10% i poniżej LLN (LLN = 50%)

LVEF 40-50% LVEF <40%

Monitorowanie LVEF co 3 m.

LVEF >40% LVEF <40% LVEF >40% LVEF <40%

Kontynuacja TZB, _{monitorowanie LVEF co 3 m.}

+/- leczenie kardiologiczne

aZ ostrożnością i monitorowaniem bZe znaczną ostrożnością

Zespołem zmęczenia związanym z chorobą nowotworową

(ang.

cancer-related fatigue

) określa się utrzymujące się

uczucie zmęczenia lub wyczerpania związane z chorobą

lub leczeniem przeciwnowotworowym, którego nasilenie

jest nie proporcjonalne do obecnej aktywności i które

wpływa na codzienne funkcjonowanie,

……. które nie ustępuje po odpoczynku.

ZESPÓŁ PRZEWLEKŁEGO

ZMĘCZENIA

ZESPÓŁ PRZEWLEKŁEGO

ZMĘCZENIA

Występuje u ∼ 90% chorych na nowotwory *

…ale również u zdrowych ∼ 7%-46%

i towarzyszy innym chorobom o podłożu

somatycznym i psychicznym

Zespół zmęczenia

stan fizyczny

Jakość życia !!!!

motywacja

nastrój

_poznawcze

funkcje