87
Rola wybranych czynników oreksygenicznych: oreksyny
A (OXA), oreksyny B (OXB), greliny (GRE) i anoreksygenicznych:
leptyny (LEP) w kontroli homeostazy organizmu
w warunkach fizjologii
The role of orexigenic peptides: orexin A (OXA), orexin B (OXB),
ghrelin (GRE) and anorexigenic peptide: leptin (LEP) in the control
of homeostatic in the physiology
Katedra i Klinika Psychiatrii i Psychoterapii ŒAM w Katowicach
Oddzia³ Psychiatrii i Psychoterapii Wieku Rozwojowego – Centrum Pediatrii w Sosnowcu
Correspondence to: Centrum Pediatrii im. Jana Paw³a II, Oddzia³ Psychiatrii i Psychoterapii Wieku Rozwojowego, ul. G. Zapolskiej 3, 41-219 Sosnowiec, tel./faks: (0*32) 266 50 52, e-mail: kozik@psychiatria.pl
Source of financing: Department own sources
S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
Z homeostaz¹ ustroju nieroz³¹cznie zwi¹zane jest pojêcie g³odu i sytoœci. Neurofizjologia oœrodków mózgo-wych kontroluj¹cych przyjmowanie pokarmu w zasadzie zosta³a ustalona, nadal jednak odkrywane s¹ kolejne peptydy, które odgrywaj¹ znacz¹c¹ rolê zarówno w od¿ywianiu, jak i w zachowaniach zwi¹zanych z jedze-niem. Aby poznaæ mechanizmy zwi¹zane z g³odem i sytoœci¹ dzia³aj¹ce w zaburzeniach od¿ywiania, nale¿y zrozumieæ fizjologiczn¹ rolê peptydów bior¹cych udzia³ w tej regulacji. Celem pracy jest przedstawienie roli peptydów oreksygenicznych: oreksyny A (OXA), oreksyny B (OXB), greliny (GRE) i peptydu anoreksygenicz-nego: leptyny (LEP) w przedmiocie ich budowy, lokalizacji i funkcji w ustroju, jak równie¿ mechanizmów molekularnego dzia³ania oraz przeœledzenie procesu kontroli homeostazy w warunkach fizjologii. Dane przed-stawione w niniejszej pracy obliguj¹ do wysuniêcia wniosków, i¿ wspó³dzia³anie peptydów oreksygenicznych i anoreksygenicznych warunkuje homeostazê organizmu poprzez kontrolê g³odu i sytoœci, a wydzielanie gre-liny i leptyny w ustroju odbywa siê na zasadzie ujemnego sprzê¿enia zwrotnego.
S
S³³oowwaa kklluucczzoowwee:: homeostaza ustroju, peptydy oreksygeniczne, peptydy anoreksygeniczne, kontrola g³odu i sytoœci, g³ód, sytoœæ
S
Su
um
mm
maarryy
Hunger and satiety are closely related to the systemic homeostasis. The neurophysiology of cerebral centres controlling food intake has generally been determined. However, new peptides are still being discovered which play a significant role in the food intake process as well as food-related behaviours. In order to under-stand the mechanisms related to hunger and satiety in food disorders, we have to learn the physiological role peptides play in this process. The aim of the present paper is to present the orexigenic peptides: orexin A (OXA), orexin B (OXB), ghrelin (GRE) and the anorexigenic peptide: leptin (LEP), their structure, location, and systemic functions, as well as the mechanisms of their molecular activity and to follow the controlling
M
88
W WSSTTÊÊPP
Z
homeostaz¹ ustroju nieroz³¹cznie wi¹¿e siê po-jêcie g³odu i sytoœci. Zaburzeniem, w którym do-chodzi do dysregulacji w obrêbie oœrodków móz-gowych zwi¹zanych z g³odem i sytoœci¹, jest jad³owstrêt psychiczny. Neurofizjologia funkcji tych oœrodków w pwzgórzu w zasadzie zosta³a ustalona, nadal jednak od-krywane s¹ kolejne peptydy, które odgrywaj¹ znacz¹c¹ rolê nie tylko w od¿ywianiu, ale równie¿ w zachowa-niach zwi¹zanych z jedzeniem. Aby zrozumieæ mecha-nizmy zwi¹zane z g³odem i sytoœci¹ dzia³aj¹ce w zabu-rzeniach od¿ywiania siê, nale¿y poznaæ fizjologiczn¹ rolê peptydów bior¹cych udzia³ w tej regulacji. Wœród nowo odkrytych peptydów oreksygenicznych znajduj¹ siê oreksyny: A i B (OXA i OXB), jak równie¿ grelina (GRE), natomiast reprezentantem peptydów anoreksygenicznych jest leptyna. Te cztery bia³ka s¹ przedmiotem niniejszej pracy.C
CEELL PPRRAACCYY
Celem pracy jest zebranie informacji dotycz¹cych orek-syny A (OXA), orekorek-syny B (OXB), greliny (GRE) i lep-tyny (LEP) w przedmiocie:
1. budowy, lokalizacji i funkcji w ustroju; 2. mechanizmów molekularnego dzia³ania;
3. kontroli homeostazy organizmu w warunkach fi-zjologii. O ORREEKKSSYYNNYY:: AA II BB ((OOXXAA II OOXXBB)),, G GRREELLIINNAA ((GGRREE)) II LLEEPPTTYYNNAA ((LLEEPP)) – – BBUUDDOOWWAA,, RREECCEEPPTTOORRYY II LLOOKKAALLIIZZAACCJJAA WW UUSSTTRROOJJUU
Oreksyny A i B (OXA i OXB), inaczej nazwane hipokre-tynami, zidentyfikowali w mózgu szczura niezale¿nie dwaj badacze: de Lecea i Sakurai w 1998 r.(1,2)Powstaj¹
one przez rozpad wspólnego prekursora – polipeptydu: preprooreksyny(1,2). Swoj¹ nazwê zawdziêczaj¹
greckie-mu s³owu orexis – ‘apetyt’. Sakurai wyizolowa³ ludzki receptor dla bia³ka G, okreœlony mianem orphan – ‘osie-rocony, sierocy’ w komórkach HEK 293. OXA jest pep-tydem z³o¿onym z 33 aminokwasów. S¹ to dwa ³añcu-chy po³¹czone pomostami Cys6-Cys12 i Cys7-Cys14. Pomosty ³¹cz¹ce w OXA odgrywaj¹ kluczow¹ rolê w
ak-tywacji receptora OXR-1. OXB jest peptydem z³o¿onym z 28 aminokwasów bez pomostów miêdzy ³añcuchami(3,4).
Neurony produkuj¹ce OXA i OXB, choæ ograniczone do obszaru podwzgórza bocznego i tylnego, po³¹czone s¹ z licznymi obszarami OUN(1,2,5-8). G³ówne miejsce dla
produkcji oreksyn u p³azów, gryzoni, byd³a i ludzi stano-wi¹ dwa j¹dra: oko³osklepieniowe (nucleus perifornical, PFN) i grzbietowo-przyœrodkowe (nucleus dorsomedial, DMN). Z j¹der tych w³ókna oreksynowe maj¹ po³¹cze-nia z innymi rejonami mózgu: opuszkami wêchowymi, kor¹ mózgu, wzgórzem, podwzgórzem, pniem mózgu i rdzeniem krêgowym. Wewn¹trz podwzgórza g³ównym miejscem projekcji jest j¹dro ³ukowate (nucleus arcuatus, ARC). Gen preprooreksyny zlokalizowany jest na chro-mosomie 17(9). Sakurai zidentyfikowa³ receptory dla
orek-syn – receptor OXR-1 oraz receptor OXR-2 i dla nich obu niezale¿ne geny(2,8). Receptor OXR-1 ³¹czy siê
g³ów-nie z podklas¹ receptorów zwi¹zanych z bia³kiem G – Gg/11. Po³¹czenie to odpowiedzialne jest za pobu-dzenie neuronów. Receptor OXR-2 mo¿e po³¹czyæ siê z podklas¹ receptorów zwi¹zanych z bia³kiem G Gi/o lub Gg/11 i, w zale¿noœci od po³¹czenia, wykazywaæ dzia³anie pobudzaj¹ce lub hamuj¹ce(4). OXA mo¿e
po-³¹czyæ siê z receptorem OXR-1 i receptorem OXR-2, na-tomiast OXB wykazuje 10 razy wiêksze powinowactwo do receptora OXR-2 ni¿ OXR-1(2,8). Badania dotycz¹ce
lokalizacji neuronów produkuj¹cych OXA i OXB oraz ich receptorów prowadzi siê g³ównie na modelu zwierzê-cym. Receptory OXR-1 i OXR-2 s¹ szeroko reprezen-towane w OUN, niemniej najliczniej zlokalizowane s¹ w obszarze podwzgórza bocznego. Receptor OXR-1 zosta³ znaleziony w j¹drach: brzuszno-przyœrodkowym (VMN), w czêœci grzbietowo-przyœrodkowej j¹dra grzbie-towo-przyœrodkowego (DMN), w podwzgórzu przednim i grzbietowym, w j¹drze skrzy¿owania nerwów wzroko-wych (SChN). Natomiast receptor OXR-2 po³o¿ony jest w j¹drach: ³ukowatym (ARC), oko³okomorowym (PVN), guzkowo-suteczkowatym (TMN) i podwzgórzu przed-nim(4,9-11). Ponadto ostatnio oreksyny, ich receptory i
akso-ny oreksynowe zosta³y odkryte w j¹drze pasma samot-nego (NTS) w rdzeniu krêgowym, w j¹drze grzbietowym nerwu b³êdnego (DMN) i obszarze koñcowym (AC). W ludzkiej przysadce mózgowej Blanco i wsp. (2001) zlokalizowali receptory OXR-1 i OXR-2(12). Oprócz
lo-kalizacji w OUN OXA i OXB oraz ich receptory wystê-puj¹ równie¿ w tkankach obwodowych: w zwojach uk³a-process of systemic homeostasis in the physiological conditions. The presented data make us conclude that the cooperation of orexigenic and anorexigenic peptides determines the systemic homeostasis thru control-ling the hunger and satiety states, and that secretion of ghrelin and leptin in the system takes place in the form of negative feedback.
K
Keeyy wwoorrddss:: systemic homeostasis, orexigenic peptides, anorexigenic peptides, hunger and satiety control, hunger, satiety
89
du wspó³czulnego(13), w miêœniówce jelit, odbytnicy(13),w komórkach endokrynnych trzustki(14), w komórkach
endokrynnych przewodu pokarmowego(9), w nerkach
i nadnerczach(15,16). U cz³owieka Burdyga (2003)
ziden-tyfikowa³ receptory OXR-1 i OXR-2 w zwoju dolnym nerwu b³êdnego(17). Niemniej do chwili obecnej nie
zba-dano Ÿród³a obwodowej OXA.
Do odkrycia greliny (GRE) dosz³o w pracach z synte-tycznymi substancjami pobudzaj¹cymi wydzielanie hor-monu wzrostu (GHSs), które równie¿ wzmagaj¹ pobie-ranie pokarmu. Receptor dla GHSs – typ GHSs-typ1 okaza³ siê zwi¹zany z bia³kiem G; zosta³ zlokalizowa-ny w podwzgórzu i przysadce mózgowej – odkryli go w 1996 roku Smith i wsp.(za: 18)W roku 1999 endogenny
ligand dla tego „osieroconego” receptora wyizolowano z ¿o³¹dka szczura i nazwano grelin¹, od s³owa ghre, co oznacza ‘wzrost’(19,20). GHS-R jest kodowany przez
poje-dynczy gen odkryty na chromosomie 3q26.2(21). GHS-R1a
to bia³ko G wi¹¿¹ce receptor, sk³adaj¹ce siê z 366 ami-nokwasów z 7 œródb³onowymi domenami, natomiast GHS-R1b sk³ada siê z 289 aminokwasów z 5 œródb³ono-wymi domenami. Odkrycie, i¿ GHSs lub GRE nie wi¹¿¹ siê z GHS-R1b, sugeruje, ¿e byæ mo¿e istnieje inny nie-znany jeszcze ligand – lub ligandy – modeluj¹cy œcie¿kê sygnalizacyjn¹ GHS-R(21). GRE to peptyd zbudowany
z 28 aminokwasów. Jego aktywnoœæ biologiczna jest wy-nikiem potranslacyjnej acylacji z kwasem oktanolowym (kaprylowym) seryny 3(21). Wyró¿nia siê GRE
nieacylo-wan¹, oktanoacylonieacylo-wan¹, decenoacylowan¹ i decanoacy-lowan¹(18,22). Jej forma deacylowana jest postaci¹, która
nie wykazuje aktywnoœci biologicznej(23).
GRE jest pierwotnie wydzielana z komórek dna ¿o³¹dka, które ró¿ni¹ siê od komórek produkuj¹cych kwas solny. Hybrydyzacja in situ i analiza immunohistochemiczna wskazuj¹, ¿e komórki zawieraj¹ce GRE znane jako X/A--like cells syntetyzuj¹ gêste elektronowo granulki zawie-raj¹ce bia³ka GRE. Obecnie okreœla siê je jako komórki GHR. GRE wydzielana jest do kr¹¿enia systemowego, wykazuj¹c dzia³anie endokrynne, parakrynne i przypusz-czalnie autokrynne(21). Wiêkszoœæ tych komórek styka siê
z kapilarami krwionoœnymi, ale nie ma bezpoœredniego kontaktu ze œwiat³em ¿o³¹dka i sk³adnikami przewodu pokarmowego(19). Uwa¿a siê, ¿e wiêkszoœæ GRE obecnej
w kr¹¿eniu pochodzi z ¿o³¹dka(18,24), mo¿na j¹ tak¿e
wy-kryæ w ma³ych iloœciach w wielu innych tkankach, m.in. w przysadce(22), p³ucach(21), trzustce(22), pêcherzyku
¿ó³cio-wym, prze³yku(21), jelicie grubym(22), w¹trobie, œledzionie,
piersi, tarczycy, sercu(21)i ³o¿ysku(18), jak równie¿ w j¹drach
podwzgórza bocznego: ³ukowatym (ARC), oko³oko-morowym (PVN), brzuszno-przyœrodkowym (VMN) i grzbietowo-przyœrodkowym (DMN)(25). U noworodków
ludzkich stê¿enie GRE zale¿y nie od wieku, p³ci, ale od typu porodu (urodzone przez ciêcie cesarskie wykazuj¹ ni¿sze stê¿enie)(26). Dystrybucja GRE pochodz¹cej z
po-za¿o³¹dkowych Ÿróde³ do kr¹¿enia oraz jej funkcja fizjo-logiczna s¹ nieznane. Receptor GHS-R1a wykryto w
przy-sadce, tarczycy, trzustce, œledzionie, sercu czy gruczo³ach nadnerczowych, z kolei GHS-R1b jest zlokalizowany przede wszystkim w skórze, miêœniu sercowym i przy-sadce, a jego rozmieszczenie w tkankach jest porówny-walne z dystrybucj¹ GRE, ale znacznie obszerniejsze ni¿ GHS-R1a(21). Ludzki gen GRE zlokalizowany jest na
chromosomie 3p26-p25, koduj¹c 117-aminokwasowy peptyd preprogreliny. GRE dzia³a zarówno obwodowo, jak i oœrodkowo oreksygenicznie, jest wa¿nym bia³kiem w pêtli ¿o³¹dkowo-jelitowo-trzustkowej, jak równie¿ ma wp³yw na uk³ad sercowo-naczyniowy(23,27).
Leptyna (LEP) to hormon tkankowy, nale¿¹cy do rodzi-ny cytokin; zosta³a odkryta w roku 1994(28,29). Jej
najwiêk-sze Ÿród³o w organizmie stanowi¹ bia³a tkanka t³uszczo-wa i ³o¿ysko(30). Nazwa leptyna pochodzi od greckiego
s³owa leptos – ‘chudy’, jest ona kodowana przez gen ob po³o¿ony u cz³owieka w chromosomie 7q31.3 i koduje bia³ko sekrecyjne o sekwencji 167 aminokwasów oraz masie 16 kD. Izolacji genu ob dokonali po raz pierwszy Zhang i wsp.(za: 29)Nazwa leptyna zosta³a
zaproponowa-na przez zespó³ Friedmazaproponowa-na w roku 1995. Leptyzaproponowa-na jest syntetyzowana jako propeptyd, po odciêciu 21-amino-kwasowej sekwencji sygna³owej, i wydzielana do krwi, gdzie mo¿e wi¹zaæ siê ze specyficznymi bia³kami – g³ów-nie z rozpuszczaln¹ form¹ receptora LEP. Ta forma re-ceptora jest najprawdopodobniej wa¿nym czynnikiem moduluj¹cym ca³kowite stê¿enie LEP we krwi. Pewna pu-la LEP wystêpuje w postaci zwi¹zanej w tkankowych miejscach wi¹¿¹cych, co zapewnia utrzymanie podsta-wowego stê¿enia tego hormonu we krwi(31). LEP kr¹¿y
we krwi w postaci wolnej (uwa¿anej za formê aktywn¹), zwi¹zanej z bia³kami osocza, lub w postaci zwi¹zanej przez rozpuszczaln¹ formê receptora OB-Re(32,33).
Re-ceptor leptynowy (OB-R) zosta³ po raz pierwszy wyizo-lowany w roku 1979 przez Tartagliê i wsp. w splocie na-czyniówkowym komór mózgowych u myszy, w procesie klonowania(za: 34). Nale¿y on do grupy klasy 1. receptorów
cytokinowych(31,34). Znanych jest kilka izoform receptora
OB-R: OB-Ra, OB-Rb, OB-Rc, OB-Rd, OB-Re. Uwa-¿a siê, i¿ wiêkszoœæ z nich, w³¹czaj¹c podstawowe izo-formy: OB-Ra (tzw. forma krótka), OB-Rb (tzw. forma d³uga) i OB-Re, zlokalizowana jest w podwzgórzu i od-powiada za homeostazê organizmu pod wzglêdem ener-getycznym(35). Zidentyfikowano równie¿ receptory LEP
w w¹trobie, trzustce, sercu, wêz³ach ch³onnych, nerkach, p³ucach, nadnerczach, brunatnej tkance t³uszczowej, j¹-drach oraz tkankach hematopoetycznych(30,31,35).
F
FUUNNKKCCJJEE O
ORREEKKSSYYNNYY AA ((OOXXAA)),, OORREEKKSSYYNNYY BB ((OOXXBB)),, G
GRREELLIINNYY ((GGRREE)) II LLEEPPTTYYNNYY ((LLEEPP)) W
W OORRGGAANNIIZZMMIIEE
W badaniach przeprowadzonych na modelu zwierzê-cym stwierdzono, ¿e OXA pe³ni w organizmie nastêpu-j¹ce funkcje:
90
a) Zwiêksza ³aknienie – 100 razy silniej ni¿ OXB, co wy-nika z faktu, i¿ OXA dzia³a poprzez receptor OXR-1, stymuluj¹c dzia³anie peptydów oreksygenicznych w podwzgórzu(4).
b) Uczestniczy w kontroli równowagi energetycznej, g³ównie krótkoterminowej, co jest nieod³¹cznie zwi¹-zane z jej rol¹ stymuluj¹c¹ ³aknienie(4,10,36). Mondal
i wsp. (1999) donosz¹, ¿e stê¿enia OXA i OXB w wzgórzu bocznym gryzoni nie by³y znamiennie pod-wy¿szone pod wp³ywem przed³u¿aj¹cego siê g³odze-nia, natomiast iloœæ preprooreksynowego mRNA znamiennie zwiêkszy³a siê po 48-godzinnym g³odze-niu i po ostrej (6-godzinnej) insulinozale¿nej hipogli-kemii(36). Cai i wsp. donieœli (2002), ¿e stê¿enie mRNA
nie by³o znamiennie zmienione przez ograniczenie o 50% po¿ywienia przez 6 dni. Spowodowa³o ono podobne spadek wagi i zmiany metaboliczne jak po 40-godzinnym g³odzeniu(10).
c) Indukuje zwiêkszon¹ aktywnoœæ ruchow¹ i stereoty-pie(37,38). Prezentowana przez badane gryzonie
aktyw-noœæ to wzajemne iskanie siê, mycie pyszczków, liza-nie sierœci czy otrzepywaliza-nie futerka(37). OXA indukuje
aktywnoœæ ruchow¹ silniej ni¿ OXB.
d) Zwiêksza produkcjê kwasu solnego w ¿o³¹dku szczu-ra(3,39), w zwi¹zku z obecnoœci¹ pomostów pomiêdzy
³añcuchami(40,41).
e) Krótkotrwale wywo³uje hipertermiê(42,43), której efektem
jest zmniejszone pobieranie pokarmu, ale zwiêkszona specyficzna aktywnoœæ zwierz¹t (iskanie siê czy obw¹-chiwanie), natomiast d³ugoterminowo prowadzi do hipotermii. Dawka OXA wystarczaj¹ca do wp³ywu na temperaturê jest zdecydowanie ni¿sza ni¿ ta po-trzebna do wywo³ania efektu zwiêkszaj¹cego apetyt. Faza podwy¿szonej temperatury po podaniu OXA zachodzi relatywnie póŸno w czasie, gdy dzia³anie OXA na pobieranie pokarmu znika(43).
f) Jest odpowiedzialna za prawid³owy rytm czuwania(3);
badania potwierdzi³y defekt loci genu oreksynowego w narkolepsji.
g) Dzia³a na uk³ad endokrynny, obni¿aj¹c stê¿enie pro-laktyny i hormonu wzrostu, a podwy¿szaj¹c stê¿enie kortyzolu we krwi. Równoczeœnie hamuje pulsacyjne uwalnianie hormonu luteotropowego (LH), co su-geruje, ¿e OXA odgrywa rolê w koordynacji funkcji metabolicznych i reprodukcyjnych, gdy¿ nasila rów-nie¿ zachowania seksualne (³¹cznie ze spe³nieniem kopulacji)(3).
h) Wp³ywa na autonomiczny uk³ad nerwowy poprzez neurony j¹dra pasma samotnego (NTS)(44). NTS
od-grywa g³ówn¹ rolê w integracji sercowo-naczynio-wych, oddechosercowo-naczynio-wych, smakosercowo-naczynio-wych, w¹trobowych i ner-kowych mechanizmów kontrolnych(45).
i) Moduluje oœ wyspowo-trzustkow¹. Podanie OXA podskórnie gryzoniom powoduje znamienny wzrost stê¿enia zarówno insuliny, jak i LEP we krwi zwie-rz¹t doœwiadczalnych, ponadto podawanie
gryzo-niom OXA (ale równie¿ OXB) przez 7 dni daje znamienny wzrost masy cia³a. Przed³u¿one po-dawanie OXA (lub OXB) znamiennie podnosi stê-¿enie LEP i insuliny we krwi, przy czym wzrost stê¿enia LEP jest wiêkszy, co odzwierciedla ni¿szy stosunek insulina/LEP(46). Wiadomo równie¿, ¿e
ekspresja preprooreksyny nie zale¿y w prosty spo-sób od stê¿enia LEP, insuliny czy iloœci tkanki t³uszczowej(47).
Rola OXB w organizmie przedstawia siê nastêpuj¹co: a) Zwiêksza ³aknienie, stymuluje spo¿ywanie pokarmu
100 razy s³abiej ni¿ OXA, gdy¿ dzia³a stymuluj¹co na ³aknienie poprzez receptor OXR-2, g³ównie hamuj¹c dzia³anie anoreksygenicznych peptydów(3). Kolejne
badania potwierdzi³y, ¿e bia³ko to jest nieaktywne lub ma niewielki udzia³ we wzbudzaniu pobierania pokarmu(43).
b) Wywo³uje wy³¹cznie hipertermiê, dzia³aniu hiperter-micznemu nie towarzyszy brak ³aknienia. OXB nie zmniejsza równie¿ wyrównawczego zwiêkszonego ³aknienia(43).
c) Powoduje zwiêkszenie aktywnoœci ruchowej poprzez receptor OXR-1. Aktywnoœæ ta obserwowana jest za-równo u szczura samotnego, jak i ¿yj¹cego w stadzie (zwiêkszone iskanie siê w okolicy g³owy). Wzmaga równie¿ zachowanie „poszukiwania”, które opisywa-no jako spacerowanie i obserwowanie, jest to wiêc raczej zachowanie „adaptacyjne”, niezwi¹zane z po-szukiwaniem pokarmu(41).
d) Dzia³a na uk³ad endokrynny, obni¿a wydzielanie pro-laktyny, a zwiêksza stê¿enie hormonu tyreotropowe-go (TSH)(41).
W badaniach przeprowadzonych na modelu zwierzê-cym, a tak¿e u ludzi stwierdzono, ¿e rola GRE w orga-nizmie jest nastêpuj¹ca:
a) GRE kontroluje fizjologiczne spo¿ywanie pokarmu i inicjuje proces jedzenia u ludzi(18,25,48).
b) Podanie GRE do j¹dra ³ukowatego podwzgórza po-woduje przyrost tkanki t³uszczowej i masy cia³a, nie daj¹c przerostu organów, co sugeruje, ¿e GRE od-grywa rolê w homeostazie ustroju i utrzymaniu wa-gi cia³a niezale¿nie od osi zwi¹zanej z wydzielaniem hormonu wzrostu (GH)(25,49).
c) Jej stê¿enie wzrasta w warunkach g³odu, tu¿ przed rozpoczêciem jedzenia o 78%, a po posi³ku obni¿a siê, co sugeruje, ¿e jest ona bia³kiem inicjuj¹cym spo-¿ycie pokarmu u ludzi(48). Wraz z ubytkiem masy
cia-³a stê¿enie GRE w surowicy u ludzi wzrasta, a po podaniu GRE obserwuje siê wzrost masy cia³a i tkan-ki t³uszczowej(18).
d) Poprawia motorykê ¿o³¹dka i pobudza oœrodkowe wydzielanie kwasu solnego poprzez receptory móz-gowe i nerw b³êdny(50).
e) Stymuluje sekrecjê gastryny, hamuje wydzielanie in-suliny, jak równie¿ reguluje oœrodkowe wydzielanie GH(24,27,51,52).
91
f) U ludzi i zwierz¹t GRE zwiêksza wydzielanieprolak-tyny, kortyzolu, hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) i epinefryny(21).
g) Dzia³a na uk³ad sercowo-naczyniowy, obni¿aj¹c ciœ-nienie têtnicze krwi i zwiêkszaj¹c wyrzut miêœnia sercowego(53).
Leptyna:
a) Reguluje zasoby energetyczne organizmu poprzez kontrolê przyjmowania pokarmu, regulacjê funkcji metabolicznych, endokrynnych i termogenezy(31,54,55).
b) Odpowiada za kontrolê ³aknienia i utrzymanie wagi(31,56).
c) Wp³ywa na uwalnianie insuliny(46,57,58).
M
MEECCHHAANNIIZZMMYY MMOOLLEEKKUULLAARRNNEE D
DZZIIAA££AANNIIAA OORREEKKSSYYNNYY AA ((OOXXAA)),, O
ORREEKKSSYYNNYY BB ((OOXXBB)),, GGRREELLIINNYY ((GGRREE)) II LLEEPPTTYYNNYY ((LLEEPP))
Oreksyny (OXA i OXB) powoduj¹ wzrost stê¿enia Ca2+
wewn¹trzkomórkowego w podwzgórzu i korze mózgu(59).
Dzia³aj¹ poprzez kinazê bia³kow¹ C, która w wyniku fos-forylacji aktywuje kana³y wapniowe(7). Mechanizm tego
zjawiska Yang Bo i wsp. (2003) t³umacz¹ funkcjonowa-niem œcie¿ki fosfolipazy C(44). W neuronach OUN
akty-wacja kana³ów wapniowych wydaje siê stanowiæ g³ówny mechanizm powoduj¹cy wzrost Ca2+
wewn¹trzkomórko-wego w odpowiedzi na dzia³anie oreksyn. Zjawisko to nie zosta³o w pe³ni poznane. Dotychczasowe donie-sienia dotycz¹ce dzia³ania oreksyn na poziomie mo-lekularnym s¹ rozbie¿ne, w zale¿noœci od materia³u badanego (np.: skrawki rdzenia szczura, homogenat tkan-ki mózgowej – podwzgórze szczura, linia komórkowa STC-1)(44,60,61). Pobudzenie bia³ka Gg poprzez zwi¹zanie
OXA przez receptory oreksynowe w neuronach NTS in-dukuje aktywacjê PLC, z nastêpczym doprowadzeniem do wzmocnienia przewodzenia nieselektywnego katio-nowego i redukcji przep³ywu potasu na drodze fosfory-lacji. Mechanizm nieselektywnego kationowego pobu-dzenia i zahamowania przep³ywu potasu, przekazuj¹c depolaryzacjê, uogólnia dzia³anie potencja³ów wywo³a-nych przez OXA w j¹drze pasma samotnego (NTS), co mo¿e le¿eæ u podstawy roli oreksyn w oœrodkowej au-tonomicznej kontroli NTS(62). Nadal pozostaje w¹tpliwe
(w œwietle badañ Erikssona i wsp., 2001), czy redukcja przep³ywu potasu jest podstawowym mechanizmem sto-j¹cym za depolaryzacj¹ wywo³an¹ przez OXA(60,61). Yang
Bo i wsp. (2003) wykazali, ¿e podstawowym celem po-budzenia receptora oreksynowego jest wzbudzanie nie-selektywnych kationów jonowych(44). Kohno i wsp. (2003)
udowodnili, ¿e GRE w sposób zale¿ny od dawki zwiêk-sza stê¿enie Ca2+, co zosta³o potwierdzone w 35%
neuro-nów j¹dra ³ukowatego. OdpowiedŸ joneuro-nów Ca2+w
cytopla-zmie na GRE by³a wyraŸnie os³abiona przez inhibitory kinazy bia³kowej A (PKA), jak równie¿ blokery kana³ów wapniowych typu N, a jednoczeœnie zale¿y od kaskady
cAMP-PKA. Istniej¹ dwa mo¿liwe wyjaœnienia roli PKA w mechanizmie dzia³ania GRE. Po pierwsze podstawo-wa aktywnoœæ PKA mo¿e potrzebopodstawo-waæ GRE do tworze-nia przekaŸnictwa Ca2+, po drugie receptor grelinowy
– GHS-R – mo¿e aktywowaæ kaskadê GRE – cyklaza adenylowa – cAMP – PKA, czego efektem jest nap³yw Ca2+i jego wzrost w komórce(63).
Mechanizm dzia³ania LEP na poziomie molekularnym œciœle wi¹¿e siê z izoformami receptora leptyny. Mecha-nizm przekazywania informacji zainicjowany zwi¹za-niem LEP z receptorem ró¿ni siê w zale¿noœci od tkan-ki/narz¹du oraz typu zlokalizowanego tam receptora. LEP transportowana jest do podwzgórza, gdzie ³¹cz¹c siê z receptorem (jego d³ug¹ form¹), uruchamia wewn¹trz-komórkow¹ kaskadê przekazywania sygna³ów z udzia³em kinaz tyrozynowych Janusa (JAK) i czynników trans-krypcyjnych (STAT) aktywowanych przez te kinazy(za: 31).
Efektem tego jest zahamowanie syntezy i uwalniania neuropeptydu Y (NPY) w podwzgórzu, a w konsekwen-cji obni¿enie ³aknienia i zmniejszenie spo¿ywania po-karmu. LEP, jednoczeœnie wp³ywaj¹c na syntezê NPY w podwzgórzu, wywo³uje hiperpolaryzacjê neuronów i aktywuje kana³y potasowe regulowane przez ATP. Kon-troluje homeostazê organizmu, wp³ywaj¹c na aktyw-noœæ ATP, a mechanizm ten wydaje siê zwi¹zany ze wzrostem temperatury w brunatnej tkance ³¹cznej. Wzrost termogenezy wywo³uje aktywacja β3-adrenergicznych
re-ceptorów przez noradrenalinê za poœrednictwem sym-patycznego uk³adu nerwowego. LEP aktywuje uk³ad nerwowy, zwiêksza syntezê mitochondrialnego bia³ka rozprzêgaj¹cego oksydacyjn¹ fosforylacjê 1, co zapew-nia intensywne spalanie substratów energetycznych i pro-dukcjê ciep³a bez syntezy ATP. Równoczeœnie LEP sty-muluje ekspresjê genów lipazy lipoproteinowej i enzymu jab³czanowego w brunatnej tkance t³uszczowej, jak rów-nie¿ zwiêksza zu¿ycie glukozy i lipolizê, czym t³umaczy siê redukcjê tkanki t³uszczowej. LEP wp³ywa tak¿e na syntezê i sekrecjê insuliny, co zwi¹zane jest ze stê¿eniem glukozy. Hamuj¹ce dzia³anie LEP na syntezê i sekrecjê insuliny mo¿e byæ zwi¹zane z naprzemiennym otwiera-niem i zamykaotwiera-niem kana³ów potasowych regulowanych przez ATP w komórkach β trzustki. Prowadzi to do hiper-polaryzacji b³ony, obni¿enia stê¿enia jonów Ca2+w
ko-mórce i zahamowania wydzielania insuliny(za: 31).
K
KOONNTTRROOLLAA HHOOMMEEOOSSTTAAZZYY OORRGGAANNIIZZMMUU W
W WWAARRUUNNKKAACCHH FFIIZZJJOOLLOOGGIIII Z
Z UUDDZZIIAA££EEMM PPEEPPTTYYDDÓÓWW O
ORREEKKSSYYGGEENNIICCZZNNYYCCHH:: O
ORREEKKSSYYNNYY AA ((OOXXAA)),, OORREEKKSSYYNNYY BB ((OOXXBB)) II GGRREELLIINNYY ((GGRREE)) OORRAAZZ PPEEPPTTYYDDUU
A
ANNOORREEKKSSYYGGEENNIICCZZNNEEGGOO –
– LLEEPPTTYYNNYY ((LLEEPP))
Peptydy oreksygeniczne, tj. OXA, OXB, GRE i anorek-sygeniczny – LEP zaanga¿owane s¹ w utrzymaniu
ho-92
meostazy ustroju. Dwa z nich – GRE i LEP wspó³dzia-³aj¹ ze sob¹ na obwodzie organizmu (w przewodzie pokarmowym – oœ trzustkowo-jelitowa), a koordynacja ich dzia³ania ma miejsce w OUN. W podwzgórzu wy-odrêbniono dwa oœrodki o przeciwstawnych funkcjach: obszar boczny podwzgórza zwany „oœrodkiem g³odu” oraz obszar brzuszno-przyœrodkowy znany jako „oœro-dek sytoœci”. Podwzgórze kontroluje behawioryzm ¿ywie-nia, czyli ustala prawa i zale¿noœci pomiêdzy reakcjami organizmu a dzia³aj¹cymi na organizm bodŸcami. Naj-prawdopodobniej oœrodek sytoœci jest aktywowany prze-wlekle, a stymulacja ta mo¿e byæ przemijaj¹co hamowa-na po spo¿yciu pokarmu. Syghamowa-na³y z górnego odcinka przewodu pokarmowego s¹ prawdopodobnie odpowie-dzialne za poposi³kow¹ sytoœæ(64). Niedobór energii
pod-czas poszczenia lub g³odzenia jest jednym z czynników stymuluj¹cych zachowanie zwi¹zane z ¿ywieniem. GRE uwalniana do kr¹¿enia osi¹ga wy¿sze stê¿enie w stanie poszczenia, szczytuj¹c przed posi³kiem lub kiedy osob-nik spodziewa siê b¹dŸ po¿¹da posi³ku. Dowodzi to, ¿e dzia³anie GRE inicjuj¹ce jedzenie pozostaje pod kon-trol¹ nerwow¹(64). Sugeruje siê, i¿ LEP wykazuje ujemny
wp³yw regulatorowy na uwalnianie GRE oraz ¿e wydzie-lanie GRE indukowane spadkiem wagi wzrasta, ponie-wa¿ zmniejsza siê hamuj¹cy wp³yw LEP. Jednoczeœnie fakt ten mo¿e wskazywaæ, ¿e dzia³anie LEP reduku-j¹ce wagê odbywa siê nie tylko bezpoœrednio, poprzez oœrodkowe dzia³anie peptydu, ale równie¿ poprzez ha-muj¹ce dzia³anie obwodowe na uwalnianie i dzia³anie GRE. Konturek i wsp. (2004) wykazali wzajemn¹ rela-cjê GRE – LEP na modelu zwierzêcym i nazwali j¹ „tan-giem grelinowo-leptynowym”, jednoczeœnie pokazuj¹c, ¿e GRE wyraŸniej kontroluje uwalnianie osoczowej LEP ni¿ leptyna – greliny. Ponadto GRE, jak równie¿ OXA i OXB hamuj¹ przewodzenie w nerwach b³êdnych afe-rentnych, prowadz¹c do zahamowania od¿ywiania(64).
Ouedraogo i wsp. (2003) wykazali, ¿e uwalnianie OXA jest pobudzane przez obni¿one stê¿enie glukozy; auto-rzy ci sugeruj¹, ¿e komórki wyspowe trzustki zawieraj¹-ce OXA, tak jak te w mózgu i jelicie, s¹ komórkami glu-kozowra¿liwymi, których wspóln¹ cech¹ jest zdolnoœæ pobudzenia przez niskie stê¿enie glukozy. Ekspresja re-ceptorów oreksynowych w komórkach α i β trzustki su-geruje, i¿ to miejscowe uwalnianie OXA mo¿e modulo-waæ uwalnianie glukagonu i/lub insuliny, które zale¿ne jest od stê¿enia OXA. Aby wywo³aæ efekt uwalniaj¹cy, potrzebne jest ono wiêksze od stê¿enia kr¹¿¹cej OXA. Jeœli zatem OXA jest uwalniana wewn¹trz wysp trzust-ki, na komórki dzia³a wiêksze stê¿enie tego peptydu(14).
Obecnie Ouedraogo i wsp. (2003) proponuj¹ koncepcjê, wed³ug której oreksyna wyspowa sygnalizuje potrzebê oszczêdzania pokarmu i przywrócenia prawid³owego stê-¿enia glukozy we krwi, normalizuj¹c wydzielanie insu-liny i glukagonu.
Obszar boczny podwzgórza zawiera oprócz neuronów oreksynowych produkuj¹cych OXA i OXB równie¿
neu-rony glukozowra¿liwe (GSN) i glukozoreaktywne (GRN). Neurony produkuj¹ce OXA i GSN pobudza spadek po-ziomu glikemii. Aksony neuronów produkuj¹cych OXA s¹ oplecione wokó³ dendrytów GSN, co potwierdza bli-skie po³¹czenie neuronalne miêdzy nimi. GRN hamowa-ne s¹ przez niskie stê¿enie glukozy, a pobudzahamowa-ne jego wzrostem (Liu, 2001). GSN szczególnie licznie wystê-puj¹ w podwzgórzu bocznym, gdzie stanowi¹ od 30 do 40% wszystkich neuronów. S¹ one bezpoœrednio pobu-dzane przez niskie stê¿enie glukozy in vitro, a in vivo przez podniesienie stê¿enia glukozy w mó¿d¿ku, otrzewnej czy przez rozci¹ganie ¿o³¹dka. Neurony GSN maj¹ po³¹-czenia typu gap-junction, czyli mog¹ tworzyæ sieæ funk-cjonaln¹. W chwili obecnej nale¿y przyj¹æ hipotezê, ¿e przynajmniej czêœæ neuronów GSN i GRN wyraŸnie ró¿-ni siê od neuronów oreksynowych, ró¿-niemró¿-niej maj¹c na uwadze rzadkie wystêpowanie neuronów oreksynowych, nie mo¿na wykluczyæ mo¿liwoœci, ¿e w niektórych neu-ronach GSN oreksyny ulegaj¹ ekspresji(65). Mo¿na zatem
spekulowaæ, ¿e neurony oreksynowe i neurony GSN re-guluj¹ siê wzajemnie w obustronnym procesie, a pomiê-dzy neuronami GSN, OXA i GRN zachodzi zjawisko sprzê¿enia zwrotnego. Zarówno neurony oreksynowe, jak i neurony GSN mog¹ byæ zaanga¿owane w pobiera-nie pokarmu indukowane przez hipoglikemiê, ponadto neurony oreksynowe mog¹ pomagaæ w zakoñczeniu po-bierania pokarmu poprzez przekazywanie impulsów ha-muj¹cych sygna³y sytoœci do neuronów GSN(10,65). W
j¹-drach podwzgórza bocznego i tylnego zlokalizowane s¹ m.in. receptory oreksynowe, receptory leptyny i greliny, które razem z komórkami glukozowra¿liwymi (GSN) i glukozoreaktywnymi (GRN) po³¹czone s¹ w skompli-kowan¹ sieæ neuronaln¹, która tworzy funkcjonalnie zin-tegrowan¹ pêtlê. W obrêbie tych j¹der zlokalizowane s¹ peptydy oreksygeniczne, do których zalicza siê: neuro-peptyd Y, grelinê, oreksyny A i B, hormon koncentru-j¹cy melanokortynê (MCH) i peptyd pokrewny bia³ka agouti (AgRP). Natomiast do peptydów anoreksyge-nicznych zalicza siê: proopiomelanokortynê (POMC), transkrypt regulowany przez kokainê i amfetaminê (CART), leptynê i α-melanotropinê (α-MSH). Wœród peptydów oreksygenicznych dzia³anie w przewlek³ym g³o-dzeniu ujawniaj¹ NPY, GRE i oreksyny (g³ównie OXA). Ta ostatnia aktywizuje siê w specyficznych warunkach nie-doboru pokarmu, kiedy dochodzi do obni¿enia stê¿enia glukozy, jej dzia³anie jest krótkoterminowe, najprawdo-podobniej tylko do momentu doprowadzenia do nor-moglikemii. GRE natomiast zostaje uruchomiona tu¿ przed spo¿yciem pokarmu i dzia³a g³ównie na pocz¹t-ku jedzenia(65,66). Neurony NPY/AgRP maj¹ wp³yw na
s¹-siaduj¹ce z nimi neurony produkuj¹ce POMC/CART. Komórki produkuj¹ce NPY uwalniaj¹ kwas γ-aminoma-s³owy (GABA), który jest przekaŸnikiem hamuj¹cym, co powoduje toniczne blokowanie neuronów CART/POMC. Obwód ten modulowany jest przez LEP i GRE. Bloko-wanie neuronów NPY/AgRP powoduje zanik
hamuj¹ce-93
go dzia³ania GABA na neurony POMC, co tym samymwzmaga ich aktywnoœæ. Jednoczeœnie GRE bezpoœred-nio depolaryzuje neurony NPY/AgRP i blokuje dzia³anie POMC. Ten skomplikowany obwód w sposób subtelny zwiêksza zdolnoœæ odpowiedzi organizmu na zmienia-j¹c¹ siê dostêpnoœæ energii. Obserwacje te potwierdza-j¹ hipotezê, ¿e przeciwstawne zmiany w stê¿eniu LEP i GRE s¹ najprawdopodobniej krytyczne dla utrzymania energetycznej homeostazy. Stê¿enie GRE jest obecnie uwa¿ane za wa¿ny wyk³adnik stanu energetycznego(66).
G³odzenie i obni¿enie poziomu glukozy podnosi stê¿e-nie GRE oraz aktywuje neurony oreksynowe, co suge-ruje, i¿ uwalnianie obu bia³ek nastêpuje równolegle(63).
Podsumowuj¹c, nale¿y zauwa¿yæ, ¿e prowadzone ba-dania potwierdzaj¹, i¿ stymulacja szlaków leptynowe-go i grelinoweleptynowe-go wraz ze szlakami melanokortynowym oraz oreksynowym uczestniczy w utrzymaniu wagi cia³a, a tym samym kontroluje homeostazê. Rozregulowanie tych szlaków mo¿e skutkowaæ b¹dŸ patologicznym spad-kiem masy cia³a, b¹dŸ oty³oœci¹(66).
W
WNNIIOOSSKKII
1) Wspó³dzia³anie peptydów oreksygenicznych i ano-reksygenicznych warunkuje homeostazê ustroju po-przez kontrolê g³odu i sytoœci.
2) Wydzielanie greliny i leptyny w organizmie odby-wa siê na zasadzie ujemnego sprzê¿enia zwrotnego i wydaje siê krytyczne dla utrzymania homeostazy energetycznej.
PIŒMIENNICTWO: BIBLIOGRAPHY: 1
1.. de Lecea L., Kilduff T.S., Peyron C. i wsp.: The hypocre-tins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. 1998; 95: 322-327. 2
2.. Sakurai T., Amemiya A., Ishii M. i wsp.: Orexins and orex-in receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding be-havior. Cell 1998; 92: 573-585.
3
3.. Willie J.T., Chemelli R.M., Sinton C.M., Yanagisawa M.: To eat or to sleep? Orexin in the regulation of feeding and wakefulness. Annu. Rev. Neurosci. 2001; 24: 429-458. 4
4.. Mieda M., Yanagisawa M.: Sleep, feeding, and neuropep-tides: roles of orexins and orexin receptors. Curr. Opin. Neurobiol. 2002; 12: 339-345.
5
5.. Gautvik K.M., de Lecea L., Gautvik V.T. i wsp.: Overview of the most prevalent hypothalamus-specific mRNAs, as identified by directional tag PCR subtraction. Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. 1996; 93: 8733-8738.
6
6.. Peyron C., Tighe D.K., van den Pol A.N. i wsp.: Neurons containing hypocretin (orexin) project to multiple neuronal systems. J. Neurosci. 1998; 18: 9996-10015.
7
7.. van den Pol A.N.: Hypothalamic hypocretin (orexin): robust innervation of the spinal cord. J. Neurosci. 1999; 19: 3171-3182.
8
8.. Backberg M., Hervieu G., Wilson S., Meister B.: Orexin receptor-1 (OX-R1) immunoreactivity in chemically
iden-tified neurons of the hypothalamus: focus on orexin tar-gets involved in control of food and water intake. Eur. J. Neurosci. 2002; 15: 315-328.
9
9.. Kirchgessner A.L.: Orexins in the brain-gut axis. Endocr. Rev. 2002; 23: 1-15.
1
100.. Cai X.J., Liu X.H., Evans M. i wsp.: Orexins and feeding: special occasions or everyday occurrence? Regul. Pept. 2002; 104: 1-9.
1
111.. Cluderay J.E., Harrison D.C., Hervieu G.J.: Protein distri-bution of the orexin-2 receptor in the rat central nervous system. Regul. Pept. 2002; 104: 131-144.
1
122.. Blanco M., López M., García-Caballero T. i wsp.: Cellular localization of orexin receptors in human pituitary. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 1616-1619.
1
133.. Nakabayashi M., Suzuki T., Takahashi K. i wsp.: Orexin-A expression in human peripheral tissues. Mol. Cell. Endo-crinol. 2003; 205: 43-50.
1
144.. Ouedraogo R., Naslund E., Kirchgessner A.L.: Glucose regulates the release of orexin-A from the endocrine pan-creas. Diabetes 2003; 52: 111-117.
1
155.. Randeva H.S., Karteris E., Grammatopoulos D., Hillhouse E.W.: Expression of orexin-A and functional orexin type 2 receptors in the human adult adrenals: implications for adrenal function and energy homeostasis. J. Clin. Endo-crinol. Metab. 2001; 86: 4808-4813.
1
166.. Johren O., Neidert S.J., Kummer M. i wsp.: Prepro-orex-in and orexPrepro-orex-in receptor mRNAs are differentially expressed in peripheral tissues of male and female rats. Endocrinol-ogy 2001; 142: 3324-3331.
1
177.. Burdyga G., Lal S., Spiller D. i wsp.: Localization of orex-in-1 receptors to vagal afferent neurons in the rat and humans. Gastroenterology 2003; 124: 129-139.
1
188.. Murray C.D.R., Kamm M.A., Bloom S.R., Emmanuel A.V.: Ghrelin for the gastroenterologist: history and potential. Gastroenterology 2003; 125: 1492-1502.
1
199.. Neary N.M., Small C.J., Bloom S.R.: Gut and mind. Gut 2003; 52: 918-921.
2
200.. Camina J.P., Carreira M.C., Micic D. i wsp.: Regulation of ghrelin secretion and action. Endocrine 2003; 22: 5-12. 2
211.. Wu J.T., Kral J.G.: Ghrelin: integrative neuroendocrine pep-tide in health and disease. Ann. Surg. 2004; 239: 464-474. 2
222.. Lazarczyk M.A., Lazarczyk M., Grzela T.: Ghrelin: a recent-ly discovered gut-brain peptide (review). Int. J. Mol. Med. 2003; 12: 279-287.
2
233.. Nakai Y., Hosoda H., Nin K. i wsp.: Plasma levels of active form of ghrelin during oral glucose tolerance test in patients with anorexia nervosa. Eur. J. Endocrinol. 2003; 149: R1-R3.
2
244.. Date Y., Nakazato M., Hashiguchi S. i wsp.: Ghrelin is present in pancreatic alpha-cells of humans and rats and stimulates insulin secretion. Diabetes 2002; 51: 124-129. 2
255.. Wren A.M., Small C.J., Abbott C.R. i wsp.: Ghrelin causes hyperphagia and obesity in rats. Diabetes 2001; 50: 2540-2547.
2
266.. Bellone S., Rapa A., Vivenza D. i wsp.: Circulating ghre-lin levels in newborns are not associated to gender, body weight and hormonal parameters but depend on the type of delivery. J. Endocrinol. Invest. 2003; 26: RC9-RC11. 2
277.. Lee H.M., Wang G., Englander E.W. i wsp.: Ghrelin, a new gastrointestinal endocrine peptide that stimulates insulin secretion: enteric distribution, ontogeny, influence of endocrine, and dietary manipulations. Endocrinology 2002; 143: 185-190.
2
288.. Allison D.B., Faith M.S.: Issues in mapping genes for eat-ing disorders. Psychopharmacol. Bull. 1997; 33: 359-368. 2
299.. Zaborowska H., Rabe-Jab³oñska J.: Rola leptyny w jad³o-wstrêcie psychicznym i innych zaburzeniach od¿ywiania. Postêpy Psychiatr. Neurol. 2001; 10: 59-65.
94
3
300.. Kiess W., Reich A., Meyer K. i wsp.: A role for leptin in sex-ual maturation and puberty? Horm. Res. 1999; 51 supl. 3: 55-63.
3
311.. Nogalska A., Œwierczyñski J.: Leptyna – hormon o wielu funkcjach. Postêpy Biochem. 2001; 47: 200-211. 3
322.. Diamond F.B. Jr, Eichler D.C., Duckett G. i wsp.: Demon-stration of a leptin binding factor in human serum. Bio-chem. Biophys. Res. Commun. 1997; 233: 818-822. 3
333.. Liu C., Liu X.J., Barry G. i wsp.: Expression and charac-terization of a putative high affinity human soluble leptin receptor. Endocrinology 1997; 138: 3548-3554.
3
344.. Ahima R.S., Flier J.S.: Leptin. Annu. Rev. Physiol. 2000; 62: 413-437.
3
355.. Walczewska A.: Leptyna – nowy hormon. Endokrynol. Pol. 2000; 51: 125-148.
3
366.. Mondal M.S., Nakazato M., Date Y. i wsp.: Widespread distribution of orexin in rat brain and its regulation upon fasting. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999; 256: 495-499.
3
377.. Matsuzaki I., Sakurai T., Kunii K. i wsp.: Involvement of the serotonergic system in orexin-induced behavioral alter-ations in rats. Regul. Pept. 2002; 104: 119-123.
3
388.. Collin M., Backberg M., Ovesjo M.L. i wsp.: Plasma mem-brane and vesicular glutamate transporter mRNAs/pro-teins in hypothalamic neurons that regulate body weight. Eur. J. Neurosci. 2003; 18: 1265-1278.
3
399.. Okumura T., Takeuchi S., Motomura W. i wsp.: Require-ment of intact disulfide bonds in orexin-A-induced stimu-lation of gastric acid secretion that is mediated by OX1 receptor activation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001; 280: 976-981.
4
400.. Asahi S., Egashira S., Matsuda M. i wsp.: Development of an orexin-2 receptor selective agonist, [Ala11,
D-Leu15
]orex-in-B. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003; 13: 111-113. 4
411.. Jones D.N.C., Gartlon J., Parker F. i wsp.: Effects of cen-trally administered orexin-B and orexin-A: a role for orex-in-1 receptors in orexin-B-induced hyperactivity. Psycho-pharmacology (Berl.) 2001; 153: 210-218.
4
422.. Monda M., Viggiano A., De Luca V.: Paradoxical effect of orexin A: hypophagia induced by hyperthermia. Brain Res. 2003; 961: 220-228.
4
433.. Szekely M., Petervari E., Balasko M. i wsp.: Effects of orexins on energy balance and thermoregulation. Regul. Pept. 2002; 104: 47-53.
4
444.. Yang B.O., Samson W.K., Ferguson A.V.: Excitatory effects of orexin-A on nucleus tractus solitarius neurons are medi-ated by phospholipase C and protein kinase C. J. Neuro-sci. 2003; 23: 6215-6222.
4
455.. Lawrence A.J., Jarrott B.: Neurochemical modulation of cardiovascular control in the nucleus tractus solitarius. Prog. Neurobiol. 1996; 48: 21-53.
4
466.. Œwitoñska M.M., Kaczmarek P., Malendowicz L.K., No-wak K.W.: Orexins and adipoinsular axis function in the rat. Regul. Pept. 2002; 104: 69-73.
4
477.. Cai X.J., Widdowson P.S., Harrold J. i wsp.: Hypotha-lamic orexin expression: modulation by blood glucose and feeding. Diabetes 1999; 48: 2132-2137.
4
488.. Cummings D.E., Purnell J.Q., Frayo R.S. i wsp.: A pre-prandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans. Diabetes 2001; 50: 1714-1719.
4
499.. Tschop M., Smiley D.L., Heiman M.L.: Ghrelin induces adiposity in rodents. Nature 2000; 407: 908-913. 5
500.. Cuntz U., Fruhauf E., Wawarta R. i wsp.: A role for the novel weight-regulating hormone ghrelin in anorexia ner-vosa. Am. Clin. Lab. 2002; 21: 22-23.
5
511.. Broglio F., Arvat E., Benso A. i wsp.: Ghrelin, a natural GH secretagogue produced by the stomach, induces hyper-glycemia and reduces insulin secretion in humans. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 5083-5086.
5
522.. Caixas A., Bashore C., Nash W. i wsp.: Insulin, unlike food intake, does not suppress ghrelin in human subjects. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87: 1902.
5
533.. Nagaya N., Uematsu M., Kojima M. i wsp.: Elevated circu-lating level of ghrelin in cachexia associated with chronic heart failure: relationships between ghrelin and anabol-ic/catabolic factors. Circulation 2001; 104: 2034-2038. 5
544.. Licinio J., Mantzoros C., Negrao A.B. i wsp.: Human lep-tin levels are pulsatile and inversely related to pituitary-adrenal function. Nat. Med. 1997; 3: 575-579. 5
555.. Matsuda J., Yokota I., Iida M. i wsp.: Serum leptin con-centration in cord blood: relationship to birth weight and gender. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997; 82: 1642-1644. 5
566.. Volkoff H., Eykelbosh A.J., Peter R.E.: Role of leptin in the control of feeding of goldfish Carassius auratus: interac-tions with cholecystokinin, neuropeptide Y and orexin A, and modulation by fasting. Brain Res. 2003; 972: 90-109. 5
577.. Kolaczynski J.W., Nyce M.R., Considine R.V. i wsp.: Acute and chronic effects of insulin on leptin production in humans: studies in vivo and in vitro. Diabetes 1996; 45: 699-701.
5
588.. Kulik-Rechberger B.: Leptyna – sygna³ metaboliczny z tkanki t³uszczowej. Przegl. Lek. 2003; 60: 35-39. 5
599.. van den Pol A.N., Patrylo P.R., Ghosh P.K., Gao X.B.: Lateral hypothalamus: early developmental expression and response to hypocretin (orexin). J. Comp. Neurol. 2001; 433: 349-363.
6
600.. Larsson K.P., Akerman K.E., Magga J. i wsp.: The STC-1 cells express functional orexin-A receptors coupled to CCK release. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003; 309: 209-216.
6
611.. Eriksson K.S., Sergeeva O., Brown R.E., Haas H.L.: Orex-in/hypocretin excites the histaminergic neurons of the tubero-mammillary nucleus. J. Neurosci. 2001; 21: 9273-9279. 6
622.. Smith P.M., Connolly B.C., Ferguson A.V.: Microinjec-tion of orexin into the rat nucleus tractus solitarius causes increases in blood pressure. Brain Res. 2002; 950: 261-267. 6
633.. Kohno D., Gao H.Z., Muroya S. i wsp.: Ghrelin directly interacts with neuropeptide-Y-containing neurons in the rat arcuate nucleus: Ca2+signaling via protein kinase A and
N-type channel-dependent mechanisms and cross-talk with leptin and orexin. Diabetes 2003; 52: 948-956.
6
644.. Konturek S.J., Konturek J.W., Pawlik T., Brzozowski T.: Brain-gut axis and its role in the control of food intake. J. Physiol. Pharmacol. 2004; 55 (1 cz. 2): 137-154. 6
655.. Liu X.H., Morris R., Spiller D. i wsp.: Orexin A preferen-tially excites glucose-sensitive neurons in the lateral hypo-thalamus of the rat in vitro. Diabetes 2001; 50: 2431-2437. 6
666.. Zigman J.M., Elmquist J.K.: Minireview: From anorexia to obesity – the yin and yang of body weight control. Endo-crinology 2003; 144: 3749-3756.
