Onderzoekingen in verband met de locaal-anaesthetische werking van alkoxy-nitroanilinen

ONDERZOEKINGEN IN VERBAND MET DE

LOCAAL-ANAESTHETISCHE WERKING VAN

ONDERZOEKINGEN IN VERBAND

MET DE LOCAALANAESTHETISCHE

WERKING VAN

ALKOXY-NITROANILINEN

P R O E F S C H R I F T TER VERKRIJGING VAN DEN GRAAD VAN DOCTOR IN DE TECHNISCHE WETENSCHAP AAN DE TECHNISCHE HOOGESCHOOL T E DELFT, KRACHTENS ARTIKEL 2 VAN HET KONINKLIJK BESLUIT VAN 16 SEPTEMBER 1927, STAATSBLAD Nr. 310 EN OP GEZAG VAN DEN RECTOR MAG-NIFICUS DR. IR. H. J. VAN DER MAAS, HOOGLEERAAR IN DE AFDEELING DER W E R K T U I G B O U W K U N D E , SCHEEPS-BOUWKUNDE EN VLIEGTUIGBOUW-KUNDE, VOOR EEN COMMISSIE UIT DEN SENAAT T E VERDEDIGEN OP 9 JULI

1946 DES NAMIDDAGS 4 UUR

DOOR

RICHARD ERNST STRUBE

GEBOREN T E LEIDEN

^ .

c

PAMCO N.V.^-^VQORBURG

t D»flem3ti.l01 ^ » -^ Deift ^ 5

DIT PROEFSCHRIFT IS GOEDGEKEURD

Bij het verschijnen van dit proefschrift voel ik mij in de eerste plaats gedrongen enkele woorden van dankbaarheid te wijden aan de nagedachtenis van mijn vader, wiens steun ik zoo zeer gedurende de moeilijke oorlogsjaren heb gemist.

Zijn medeleven met mijn studie, hoewel van betrekkelijk korten duur, was zoo intensief, dat ik deze promotie tevens als een vol-tooiing van zijn werk beschouw. Het is hem niet gegeven hiervan getuige te zijn. De geestkracht waarmede hij bezield was en zijn hoogstaande eigenschappen zullen ten allen tijde mij tot voorbeeld strekken.

I N H O U D . H o o f d s t u k I.

Blz.

A. Inleiding 9 B. Het doel van mijn onderzoek 18

H o o f d s t u k II,

Theoretische beschouwingen 20 H o o f d s t u k III.

In water goed oplosbare derivaten van alkoxy-nitroanilinen ... 30 EXPERIMENTEEL GEDEELTE.

H o o f d s t u k IV.

Synthetisch gedeelte 45 A. Synthese van alkoxy-nitro-N-(diaethylaminoalkyl)anilinen

en alkoxy-nitro-N-bis (diaethylamino-methyl) methylanili-nen. 1. Uitgangsproducten 45 2. 3-Methoxy-5-nitro-N-(2'-diaethylaminoaethyl)aniline . 47 3. 2-n.Propoxy-5-nitro-N-(2'-diaethylaminoaethyl)aniline. 49 4. 3-Methoxy-5-nitro-N-(3'-diaethylaminopropyl)aniline . 50 5. 2-n.Propoxy-5-nitro-N-(3'-diaethylaminopropyl)aniline 50 6. 3-Methoxy-5-nitro-N-( l'-aethyl-2'-diaethylamino-aethyl) aniline 51 7. 2-n.Propoxy-5-nitro-N-( l'-aethyl-2'-diaethylamino-aethyl)aniline 52 8. Methoxy-5-nitro-N-{bis(diaethylaminomethyl)-methyl janiline 52 9. 2-n.Propoxy-5-n tro-N-{bis(diaethylaminomethyl)-methyl Janiline 53 B. Synthese van alkoxy-nitro-diaethylaminoaceetaniliden.

1. 3-Methoxy-5-nitro-diaethylaminoaceetaniline 55 2. 2-n.Propoxy-5-nitro-diaethylaminoaceetaniline 56 C. Synthese van (alkoxy-nitrophenyl)carbaminezure

(dial-kylaminoalkylJesters en van (alkoxy-nitrophenyl)carba-minezure bis (diaethylaminomethyl) methylester.

Blz.

1. Uitgangsproducten 56 2. Hydrochloride van

(3-methoxy-5-nitrophenyl)carba-minezure (2'-diaethylaminoaethylJester 60 3. Hydrochloride van

(3-methoxy-5-nitrophenylJcarba-minezure (2'-dibutylaminoaethylJ ester J 61 4. Hydrochloride van

(3-n.propoxy-5-nitrophenylJcarba-minezure (2'-diaethylaminoaethylJester 61 5. Hydrochloride van

(2-n.propoxy-5-nitrophenylJcarba-minezure (2'-diaethylaminoaethylJester 62 6. Hydrochloride van

(2-nitro-4-aethoxyphenylJcarba-minezure (2'-diaethylaminoaethylJester 62 7. Hydrochloride van

(3-methoxy-5-nitrophenylJcarba-minezure (3'-diaethylaminopropylJester 63 8. Hydrochloride van

(2-methoxy-5-nitrophenylJcarba-minezure (3'-dimethylaminopropylJester 63 9. Hydrochloride van (2-methoxy-5-nitrophenyl

Jcarba-minezure (3'-diaethylaminopropylJester 64 10. Hydrochloride van

(2-n.propoxy-5-nitrophenylJcarba-minezure (3'-diaethylaminopropylJester 65 11. Hydrochloride van (3-methoxy-5-nitrophenyl

Jcarba-minezure (l'-aethyl-2'-diaethyIaminoaethyl Jester 65 12. Hydrochloride van

(2-methoxy-5-nitrophenylJcarba-minezure (l'-aethyl-2'-diaethylaminoaethyl Jester 66 13. Hydrochloride van (2-n.propoxy-5-nitrophenyl

Jcarba-minezure (l'-aethyl-2'-diaethylaminoaethyl Jester 67 14. Dihydrochloride van

(3-methoxy-5-nitrophenylJcarba-minezure bis (diaethylaminomethyl Jmethylester 67 15. Dihydrosulfaat van

(2-nitro-4-aethoxyphenylJcarba-minezure bis (diaethylaminomethyl J methylester 68 D. Synthese van het hydrochloride van

2-(3'-diaethylamino-propyl J oxy-5-nitroaniline 69 H o o f d s t u k V .

De anaesthetische werkzaamheid van de gesynthetiseerde

ver-bindingen 72 a. De gebezigde methoden 72 b. Experimenteele resultaten 76 Samenvatting 94 Bijlage formules 97 8

T O E V O E G I N G E N E N V E R B E T E R I N G E N Bladzijde 41, formule moet zijn:

C a H s O y ^ Y ^

1 N

N H - C H s - C H a - N i Q H j l a

Bladzijde 68 staat XIV, moet zijn XXIV. Toevoegen:

Bij een oplossing van 2,08 g (2-nitro-4-aethoxypheny!J isocy-anaat in 25 cm^ watervrijen aether werd een oplossing van 2,02 g l,3-bis(diaethylaminoJ-propanol-(2J in 10 cm^ watervrijen aether gevoegd. N a afdestilleeren van het oplosmiddel werd het reactie-mengsel 2 uren op het waterbad verhit. Tenslotte werd 4,80 g hydrochloride verkregen, hetwelk door de uitgesproken hygros-copiciteit niet te hanteeren was. Daarom zette ik dit zout als volgt in het zwavelzure zout om.

Het hydrochloride werd in water opgelost, waarna de oplossing alkalisch gemaakt en uitgeaetherd werd. N a drogen van de oplos-sing in aether met natriumsulfaat en filtreeren werd aan het fil-traat 2 cm^ geconcentreerd zwavelzuur toegedruppeld. N a afschen-kcn van den aether werd het vloeibare neerslag met wat watervrijen aethanol gewreven, waardoor het kristalliseerde. Vervolgens werd het in 30 cm^ watervrijen aethanol opgelost en aan deze oplossing 30 cm^ aether toegevoegd. Het uitgekristalliseerde zout werd afgezogen en woog 5,20 g; het smeltpunt bedroeg 154-156^ (onder gasontwikkelingj. Een tweede zuivering geschiedde door de ver-kregen stof in 26 cm^ watervrijen aethanol op te lossen en hieraan 104 cm^ watervrijen aceton toe te voegen. Er kristalliseerde na enten 4,85 g (80 °/oJ van een helgele verbinding met een smelt-punt van 156-157° (onder gasontwikkelingj.

C20H84O0N4. 2H2SO4(606,45).

HOOFDSTUK I.

A. Inleiding.

Sedert langen tijd is bekend, dat het reactievermogen van het levende organisme of van deelen daarvan onder invloed van mecha-nische of chemische prikkels tijdelijk kan worden opgeheven. Tegenwoordig spreekt men in een dergelijk geval veelal van rever-sibele verdooving of anaesthesie ^ J. De chemische middelen, welke een dergelijke werking bezitten, worden anaesthetica genoemd.

De anaesthetica zijn algemeene protoplasmavergiften. Zij oefenen dus hun werking uit op alle levende substantie. Indien een totale anaesthesie optreedt spreekt men van narcose. Onder narcose wordt dus verstaan een toestand van volledige verdooving, welke geheel wordt opgeheven indien het vergift (narcoticum J wordt verwijderd. Uit den aard der zaak kan deze toestand des te meer worden benaderd naar mate de betreffende organismen op een lageren trap van ontwikkeling staan. Zoo zijn bijvoorbeeld bij de protozoën en de bacteriën alle levensfuncties practisch gedurende een zekeren tijd te onderdrukken.

In den regel worden de begrippen narcose en narcoticum in be-perkten zin gebruikt. Onder een narcoticum wordt dan verstaan een stof welke kan worden toegepast om een anaesthesie te voorschijn te roepen die niet alle levensverrichtingen uitschakelt, doch de belangrijkste hiervan niet of slechts weinig beïnvloedt. In de eerste plaats geldt dit voor de circulatie en de ademhaling.

Ook slaapmiddelen of hypnotica behooren tot de anaesthetica. Deze verbindingen onderscheiden zich van de narcotica, doordat zij minder centra van het centrale zenuwstelsel uitschakelen. Tevens is hun werking oppervlakkiger. In groote dosis kunnen deze midde-len echter een narcose te weeg brengen.

^) H, WintersteJn, Die Narkose, Berlin (1926).

Evenzoo worden de locaalanaesthetica, welke in het bijzonder een plaatselijke werking op de sensibele zenuwen uitoefenen, onder de anaesthetica gerangschikt. Algemeene protoplasmavergiften zijnde, beperkt hun werking zich dus niet volstrekt tot de sensibele zenu-wen, doch ook de motorische zenuzenu-wen, de spieren enz. worden beïnvloed.

In verband met de medische toepassing van talrijke anaesthetica, zooals bijvoorbeeld de narcotica, de hypnotica en de locaalanaes-thetica, wordt aan het begrip anaesthetica eveneens een eenigszins andere beteekenis gegeven. B a c h e m - J onderscheidde de vol-gende groepen van stoffen:

1. Verdoovingsmiddelen of anaesthetica, welke weer kunnen worden onderverdeeld in inhalatie- en locaalanaesthetica. Eerstgenoemden verwekken een algemeene verdooving en worden in dampvorm. door middel van de longen, in de weef-sels gebracht. Opgemerkt zij evenwel dat ook kristallijne verbindingen bekend zijn, zooals het Evipan-N atrium, (natriumzout van N-methyl-cyclohexenylbarbituurzuur), welke als algemeen verdoovingsmiddel worden toegepast; hun op-lossingen in water worden dan geïnjecteerd. De locaalanaes-thetica werken in het bijzonder op de sensibele zenuwen, waar-mede zij gewoonlijk in den vorm van een oplossing in contact worden gebracht.

2. De slaapmiddelen of hypnotica.

3. De pijnstillende middelen of analgetica (anodynaj. 4. De kalmeeringsmiddelen of sedativa.

Tot de analgetica moeten in de eerste plaats de opiumalkaloïden worden gerekend; in de groep der sedativa zijn de broom-, valeriaan-en hoppreparatvaleriaan-en de belangrijkste.

Algemeen wordt aangenomen dat de stoffen in kwestie in begin-sel een zelfde werkingsmechanisme bezitten en het verschil in wer-king hoofdzakelijk van gradueelen aard is. (Zie Hoofdstuk IIJ.

De locaalanaesthesie heeft boven de algemeene anaesthesie be-paalde voordeelen, vooral bij kleine operaties. Doch ook bij diep-gaande ingrijpingen, waarbij de narcose gevaar oplevert, kan men veelal zijn toevlucht nemen tot locaalanaesthetica.

In de locaalanaesthesie onderscheidt men onder meer de opper-vlakte-, infiltratie-, geleidings- en ruggemerg- of lumbaalanaesthesie. ^) A. Bachem, Arzneitherapie, Berlin (1918), p. 71.

Daar deze vormen van anaesthesie •'• 4J in verschillende werken uitvoerig worden beschreven, volsta ik hier met de vermelding van het principe waarop zij berusten.

De oppervlakteanaesthesie, welke hoofdzakelijk in de keel-, neus-en oorheelkunde neus-en in de urologie eneus-en rol speelt, heeft tot taak slijmhuiden ongevoelig te maken. Het anaestheticum wordt daartoe direct met de slijmhuid in aanraking gebracht, waardoor de sen-sibele zenuwuiteinden worden verlamd.

Om de huid gevoelloos te maken moet de oplossing daarin worden ingespoten, daar zij waterige oplossingen niet resorbeert. Hierbij worden eveneens dieper liggende weefsels gevoelloos gemaakt; men spreekt dan van infiltratieanaesthesie.

De geleidingsanaesthesic, eveneens door injectie verkregen, berust op het feit, dat een locaalanaestheticum ook in staat is de geleiding in de zenuwstammen te onderbreken. Een bijzondere vorm van geleidingsanaesthesie is die, waarbij niet één enkele zenuwstam, doch een geheele plexus onder invloed van het anaestheticum wordt gebracht. Men spreekt dan van plexusanaesthesie.

Bij de ruggemerganaesthesie tenslotte, wordt het anaestheticum in de duralzak ingespoten en zoodoende de geleiding in de vezels van de cauda equina onderbroken. Als gevolg hiervan worden de beide beenen en het onderste gedeelte van de romp verlamd.

Het oudst bekende locaalanaestheticum is het cocaïne, hetwelk in de bladeren van de cocaplant (Erythroxylon cocaj wordt aange-troffen. Hoewel de verdoovende werking dezer stof reeds lang bekend was, vond zij eerst in 1884 als gevolg van de onderzoekin-gen van K o 11 e r 5) medische toepassing. Weldra bleek echter, dat vergiftigingsverschijnselen bij toepassing van deze stof zich herhaaldelijk voordeden, terwijl vaak verslaving aan dit middel bleek op te treden. Dit was de aanleiding tot het ondernemen van pogin-gen om verbindinpogin-gen te synthetiseeren, welke wel de gewenschte verdoovende eigenschappen bezaten, doch niet de nadeelige bijwer-kingen van cocaïne vertoonden.

De constitutie van het cocaïne was reeds in 1896 door W i l l

-i j Hesse, Lendle enj Schoen, Allgeme-ine Narkose und örtl-iche Betaubung, Le-ipz-ig (1933).

•*) H. Braun en A. Laewen, Die örtliche Betaubung. Leipzig (1933). S) K. Koller, Wien. med. Wochenschr. 34, 1276, 1310 (1884),

s t a t t e r opgehelderd. Het gelukte hem echter eerst in 1923 6, 7 J deze constitutie door synthese te bevestigen. Vóór dien tijd had M e r l i n g * ^ ) verbindingen gesynthetiseerd, welker structuur in zekere opzichten met die van het cocaïne overeenkwamen, welke met name eveneens een piperidinekern en daaraan een benzoyloxy-groep bevatten. De verkregen verbindingen, o.a. het eucaïne A en eucaïne B, bleken sterke locaalanaesthetische eigenschappen te bezitten. H CH.1 CH-i

I 1 I

H j C C C H C O O C H 3 H j C C CH2 H3C C I I / H 1 1 / COOCHu I H3C-N C ^ ; H3C-N C ~ H - N I I ^ O G C Q i H s I I \ 0 0 C C 6 H | i 1 HjC C CHï H3C C CHj H3C C H C H 3 H

Cocaïne Eucaïne A Eucaïne B.

Door de onderzoekingen van E h r 1 i c h ^J en van E i n-h O r n 10.11J kwam de essentieele beteekenis van de benzoylgroep voor de locaalanaesthetische werking van het cocaïne aan het licht. Ook door werk van andere onderzoekers werd aangetoond, dat bepaalde derivaten van benzoëzuur, met name salicylzure methyl-ester 12 J^ anaesthetisch kunnen werken.

E i n h o r n en H e i n z i ^ J onderzochten nu de werkzaamheid van derivaten van benzoëzuur, welke o.a. een aan de kern gebonden aminogroep bevatten. Van de door hen bereide verbindingen van dezen aard bleken het orthoform en het orthoform neu de meest werkzame te zijn. Eenigen tijd later vond R i t s e r t i^J dat de

ö) R. Willstatter, Ann. 434, 111 (1923).

^) R. Willstatter, Münchener med. Wochenschr, 61, 849 (1924).

^) Vergl. H. Braun en A. Laewen, Die örtliche Betaubung, Leipzig (1933). 9) A. Einhorn, Ann. 311, 26 (1900).

1») A. Einhorn, Ann. 311, 154 (1900). " ) A. Einhorn, Ann. 325, 305 (1902). 12) A. Einhorn, Ann. 314, 32 (1900).

13) A. Einhorn en H. Heinz, Münchener med. Wochenschr. 37, 555 (1897). 1") E. Ritsert, Chem. Zentr. 1902, I, 1415. Pharm. Ztg. 47, 356 (1901).

- C H ,

I/"

I \ 0 0 C C 6 H s

- C H 2

4 a m i n o b e n z o ë z u r e aethylester een uitgesproken l o c a a l a n a e s t h e t i -sche w e r k i n g bezit. O n d e r den n a a m anaesthesine w e r d deze stof in d e n h a n d e l g e b r a c h t .

H 2 N - ^ ^ C O O C H a Orthoform.

HO Ha N -<^~\^ COOC2H5 Anaesthesine.

H O _ ( / \ - C O O C H 3 Orthoform neu. H2N

D e l a a t s t g e n o e m d e verbindingen w e r d e n als pijnstillend strooi-p o e d e r gebruikt, a a n g e z i e n zij w e g e n s h u n geringe o strooi-p l o s b a a r h e i d in w a t e r en h u n p r i k k e l e n d e w e r k i n g voor injectie ongeschikt w a r e n . V e r b e t e r i n g in eerstgenoemd opzicht w e r d v e r k r e g e n door g e n o e m d e esters met monochlooracetylchloride t e b e h a n d e l e n en v e r -volgens het chlooratoom van de monochlooracetylverbinding door de d i a e t h y l a m i n o g r o e p te v e r v a n g e n . A l d u s v e r k r e e g E i n h o r n s t e r k e basen, welker vrijwel n e u t r a a l r e a g e e r e n d e h y d r o c h l o r i d e n in w a t e r behoorlijk o p l o s b a a r w a r e n . D e w e r k z a a m s t e verbinding v a n dit t y p e bleek het nirvanine, het h y d r o c h l o r i d e van 4 ( d i a e t h y l a m i n o -a c e t -a m i n o J - 2 - h y d r o x y - b e n z o ë z u r e methylester ^^) tz zijn. Dit w e r d

(C2H5)2N—CH2—CO—N-<f " ^ O H Nirvanine. COOCH3

g e d u r e n d e eenige jaren in de g e n e e s k u n d e toegepast, doch kon zich niet h a n d h a v e n , a a n g e z i e n het m i n d e r w e r k z a a m is d a n cocaïne en tevens een prikkelende bijwerking bezit.

M e e r geschikte locaalanaesthetica w e r d e n v e r k r e g e n door een aromatisch c a r b o n z u u r met een dialkylaminoalkylalcohol te v e r e s t e -ren; d e zoutzure zouten der a l d u s o n t s t a n e b a s e n bleken goed in w a t e r oplosbaar te zijn. D e belangrijkste der a l d u s v e r k r e g e n esters

IS) A. Einhorn, Ann. 311, 154 (1900).

waren het stovaïne van F o u r n e a u (1904Ji6j, het alypine van H o f m a n n (1905J en het novocaïne van E i n h o r n (1905Ji'^J.

CHs < ^ ^ C O O C — C H 2 — N ( C H 3 ) 2 . HCl Stovaïne. I C2H5 CH2—N(CH3)2 I -COOC—C2H.5 Alypine. I CH2—N(CH3)2. HCl H 2 N ^ ^ y C O O C H 2 - C H 2 - N ( C 2 H 5 ) 2 . HCl Novocaïne. (Procaine).

Van genoemde verbindingen voldoet het novocaïne het meest aan de eischen, welke men aan een goed werkend locaalanaestheticum mag stellen en welke door B r a u n als volgt geformuleerd zijn:

1. De verbinding moet minder giftig zijn dan cocaïne.

2. Zij mag niet prikkelend werken en niet de minste beschadiging van het weefsel veroorzaken.

3. Zij moet goed in water oplossen; de oplossingen moeten houd-baar zijn en door koken kunnen worden gesteriliseerd.

4. Het anaestheticum moet met adrenaline kunnen worden gecom-bineerd.

5. Het moet in staat zijn de slijmhuid te doordringen.

Als vergelijkingsobject wordt hier dus door B r a u n het cocaïne gebezigd. Dit is alleszins begrijpelijk, zoolang het gaat om opper-vlakteanaesthesie. Als geleidingsanaestheticum is cocaïne wegens

zijn groote giftigheid, althans voor den mensch, uiterst gevaarlijk. Het is dan ook terecht gewoonte om bij de beoordeeling van gelei-dingsanaesthetica — en hetzelfde geldt voor de infiltratie- en rugge-merganaesthetica — als vergelijkingsobject het novocaïne te nemen. Bij de in dit geval te stellen eischen kan uiteraard het laatstge-noemde punt vervallen.

Gaan wij na welke verbindingen na het novocaïne nog voor practische toepassing als locaalanaestheticum in aanmerking zijn

i«) E. Fourneau, Compt. rend. 138, 766 (1904).

1') H. Braun, Deutsche med. Wochenschr. 31, 1667 (1905).

gekomen, dan valt het op dat het meerendeel hiervan tot het novocaïne-type behoort. De belangrijkste zijn het butyne , het tutocaine, het panthesine en het lacocaïne i'^^J.

"2N-^ÏjV-COOCH2--CH2—CHi—N(C4H9)2. HCl Butyne. H 2 N - < ^ ^ ^ > - C O O C H — C H — C H 2 — N ( C H 3 ) 2 . HCl Tutocaïne ^ = ^ I I CH3 CHa H 2 N - < ^ Z ^ ) > - C O O C H 2 — C H — N ( C 2 H 5 ) 2 . CH3SO3H Panthesine. CH2 H3C—C—CH3 H CH3 H2N - ( ^ ^ ~ ~ ^ C O O C H 2 — C — C H 2 — N ( C 2 H 5 ) 2 . HCl Larocaïne. CH3

Het lag voor de hand om na te gaan of analoog geconstitueerde derivaten van andere homocyclische of van heterocyclische syste-men, zooals naphthaleen 19 J, furaan^oj thiopeen20j_ p y r r o o l ^ i j , pyridine 22 J en chinoline23J een locaalanaesthetische werking ver-toonen. Volgens mededeelingen in de litteratuur zijn naphthaleen-derivaten verkregen, waarvan de verdoovingsintensiteit niet voor die van het novocaïne onderdoet; zij hebben evenwel tot nu toe geen practische toepassing gevonden. Bij de overige ringsystemen werden wel locaalanaesthetisch werkende verbindingen verkregen, doch

1*) Vergl. Medizin und Chemie, Band II. Abhandlungen aus den Medizinisch-chemischen Forschungsstatten der I.G. Farbenindustrie Aktiengesellschaft. 19) S. J. Ssergijerwskaja en W . W , Nesswadba, Chem. Zentr. 1939, I, 4310.

F. F. Blicke en H. C. Parke, J. Am. Chem. Soc. 61, 1200 (1939). 20) H. Gilman en R. Pickson, J. Am. Chem. Soc. 47, 245 (1925).

O. Dann. Ber. 76, 419 (1943).

21) F. Blicke en E. Blake. J. Am. Chem. Soc. 53, 1015 (1931).

22) F. F. Blicke en E. L. Jenner, J. Am. Chem. Soc. 64, 1721—24 (1942). 23) F. Miescher, Helv. Chim. Acta 15, 163 (1932).

deze konden tot dusverre het cocaïne of het novocaïne in geen enkel opzicht evenaren. In nauw verband met het desbetreffende onder-zoek van chinoline-derivaten, voortvloeiende uit het reeds lang bekende feit dat chinine, eveneens een chinoline-derivaat, opper-vlakteanaesthetische werking bezit, staat de ontdekking van ver-bindingen als dolantine en pantocaine 24, 25) _ Door hydrogeneeren van den stikstofhoudenden ring van geschikte chinoline-derivaten werden verbindingen verkregen, die een uitgesproken oppervlakte-anaesthesie veroorzaakten. Als voorbeeld noem ik de 1,2,3,4-tetra-hydrochloride-6-carbonzure diaethylaminoaethylester 26,27)_ Denkt men zich nu den stikstofhouden ring van dergelijke

tetrahydro-COOCH2—CHa—N (C2H5) 2

chinoline-derivaten geopend op de in bovenstaande formule aange-geven plaats, dan ontstaan weer stoffen van het novocaïne-type, echter met een alkyl gesubstitueerde parastandige aminogroep. Als belangrijkste vertegenwoordiger van dit type van verbindingen moet hier het pantocaine ~^) worden genoemd. Algemeen beschouwt men deze verbinding als het momenteel meest geschikte locaalanaestheti-cum, hetwelk als oppervlakteverdoovingsmiddel voor cocaïne niet onderdoet en het novocaïne als geleidingsanaestheticum evenaart.

Van andere, niet tot het novocaïne-type behoorende

chinohne-N — <f ^ C O O C H 2 — C H 2 — chinohne-N (CH3) 2. HCl Pantocaïne. CH2

\

CH2—CH2

2'*) Vergl. Medizin und Chemie, Band II. Abhandlungen aus den Medizinisch-chemischen Forschungsstatten der I.G. Farbenindustrie Aktiengesellschaft. 28) R. Fussganger en O. Schaumann, Arch. exp. Path. Pharm. 160, 53 (1931).. 26) Zie 24.

27) Vergl. O. Schaumann, Arch. exp. Path. Pharm. 190, 32—51 (1939). 2S) H. Braun en L. Laewen, Die örthche Betaubung, Leipzig (1933).

derivaten, welke een uitgesproken werking vertoonen, moet het percaïne 30, 31) worden vermeld. Met het pantocaïne behoort dit locaalanaestheticum tot de belangrijkste verdoovingsmiddelen.

CO—NH—CH2—CH2—N(C2H5)2. HCl

Percaïne.

OC4H9 N

Tenslotte geeft de volgende tabel 32) een indruk van de werk-zaamheid der belangrijkste vertegenwoordigers van de tot dusverre gesynthetiseerde locaalanaesthetica; aangegeven zijn de concentra-ties, waarin deze stoffen in de praktijk worden gebruikt.

TABEL I. Verbinding Novocaïne Larocaïne Tutocaïne Pantocaïne Percaïne Inf. an. 0,5"/o 0,2-0,3"/» 0,2»/o 0,5-l°/oo 0,5-1 "(00 Gel. an. 1-2»/» 0,25-1,5"/» 0,5-1"/» 2»/oo l»/i» Opp. an. tot 20»/»? 2-10»/» 3-5»/o 0,25-2"/» 1-2"/» Lumbaal an. 5»/o r2"/o 0,5»/o 0,1-r/o Urologie 3°/o 0,75»/» 0,5-2»/o 0,l-0,5»/o 0,25-l"/o

De bedoeling van deze inleiding is alleen geweest het in grove trekken schetsen van den ontwikkelingsgang der synthese van locaalanaesthetica, daarbij naar voren brengend die verbindingen welke van groote practische waarde zijn gebleken. Het groote aan-tal verbindingen, welke daarnaast nog korteren of langeren tijd in gebruik zijn geweest, is stilzwijgend voorbij gegaan 3i). In het pantocaïne en het percaïne bezit men echter nog geenszins ideale verdoovingsmiddelen, ofschoon zij stellig reeds aan zeer hooge eischen voldoen. Tabel II 30)_ waarin de kleinste doodelijke dosis in mg per kg konijn, de relatieve werkzaamheid en de relatieve giftig-heid van de belangrijkste locaalanaesthetica worden vermeld, geeft ons een eersten indruk aangaande de geschiktheid der vermelde ver-bindingen. Bij de beoordeeling van een anaestheticum is de absolute giftigheid niet van zoo groot belang als de relatieve giftigheid.

29) K. Miescher, Helv. Chim. Acta. 15, 163 (1932). 30) K. W . Merz, Arch. Pharm. 270, 125 (1932).

31) A. D. Hirschfelder en R. N . Bieter, Physiol. Rev. 12, 190 (1932).

Deze laatste kan worden afgeleid uit de absolute giftigheid met inachtneming van de relatieve werkzaamheid. Al speelt de giftigheid van genoemde verbindingen door de betrekkelijk geringe

concentra-TABEL II. Verbinding Novocaïne Tutocaïne Larocaïne Cocaïne Pantocaïne Percaïne Relatieve werkzaamheid Gel. an. (nov.= 1 1 2 2 10 10 O p p . an. (cocaïne = 1) 0,4 2 1 10 10 Letale dosis mg/kg konijn Subcu-t a a n 450 200 150 70 20 6 Intraveneus 55 20 15 12.5 7,0 3,0 Relatieve giftigheid Gel. an. vergl. t.o.v. nov. = 1 1 1 1,5 2 4(?) O p p . an. vergl. t.o.v. cocaïne ~ 1 1,25 0,25 1 0,3 0,5 (?)

ties waarin zij worden gebruikt (zie Tabel IJ, geen rol van beteeke-nis meer, toch blijft de absolute giftigheid dezer stoffen een groot bezwaar. Het zou dan ook een belangrijke vooruitgang zijn, indien het mocht gelukken een locaalanaestheticum te synthetiseeren, het-welk aanmerkelijk minder giftig is en waarbij derhalve het gevaar van overdoseering geheel zou kunnen worden uitgeschakeld. B. Het doel van mijn onderzoek.

Onderzoekingen van V e r k a d e , v a n D i j k en M e j . M e e r b u r g 32)^ jn samenwerking met de N.V. Polak en Schwarz's Essencefabrieken te Zaandam—Hilversum, brachten aan het licht, dat de 2-alkoxy-5-nitroanilinen (alkoxy = alkyloxy, alkenyloxy e.d. J anaesthetische eigenschappen bezitten; zeer uitgesproken was deze werking b.v. bij 2-n.propoxy-5-nitroaniline. Uit latere onder-zoekingen van v a n D ij k 32a) en vooral van W i t j e n s 326), is gebleken, dat ook de overige negen isomere alkoxy-nitro-anilinen in mindere of meerdere mate locaalanaesthitisch wer-ken. Toetsingen van de aethoxy- en van de n.propoxyverbin-dingen, uitgevoerd volgens de z.g. ,,goudvisch-methode", toonden aan, dat de laatstgenoemde derivaten steeds werkzamer waren dan de eerstgenoemde. Van de n.propoxyverbindingen moeten in

*2) P. E. Verkade, C. P. van Dijk en Mej. W . Meerburg, Proc. Acad. Sci. Am-sterdam. 45, 630 (1942).

S2«) C. P. van Dijk, Dissertatie Delft (1946). 326) P. H. Witjens, Dissertatie Delft (1946).

het bijzonder naast 2-n.propoxy-5-nitroaniline, 4-n.propoxy-6-nitroaniline, 2-n.propoxy-4-nitroaniline en 3-n.propoxy-5-nitroani-line worden vermeld; laatstgenoemde verbindingen zijn resp. 7. 5,0 en 5,0 maal minder werkzaam dan de eerstgenoemde. Een groot nadeel van deze verbindingen is evenwel hun geringe oplosbaarheid in water, welke hun practische toepassing als locaalanaestheticum, behalve van enkele misschien in den vorm van strooipoeder, in den weg staat. Tengevolge van de geringere oplosbaarheid in water waren, wat betreft de verdoovende werking op het konijnenoog, slechts het 2-n.propoxy-5-nitroaniline. het 2-n.butoxy-5-nitroani-line het het 2-allyloxy-5-nitroani2-n.butoxy-5-nitroani-line toetsbaar. De oplosbaarheid van 2-n.propoxy-5-nitroaniline bijvoorbeeld bedraagt bij 20° slechts

135 mg/l, zoodat, aangezien volgens onderzoekingen van v a n Dij k 3 3 j , de werkzaamheid van deze stof op het konijnenoog om-trent vijf maal grooter is dan die van cocaïne, slechts een werkzaam-heid overeenkomende met die van een omstreeks 0.07 %-ige cocaïne-hydrochloride-oplossing kan worden bereikt.

Voor de andere genoemde stoffen levert een analoge berekening concentraties der correspondeerende cocaïnehydrochloride-oplossing van dezelfde orde van grootte. Dit is ook het geval, indien wij niet de oppervlakteanaesthetische, doch de geleidingsanaesthetische werkzaamheid der genoemde 2-alkoxy-5-nitroanilinen, gemeten aan het kikker-spierzenuwpreparaat, beschouwen. Het hier geschet-ste bezwaar is niet door gebruik van een of ander zout te ondervangen, daar de aromatische aminen in kwestie zeer zwakke basen zijn en derhalve hun zouten zeer sterk aan hydrolytische splitsing onderhevig. De uitgesproken anaesthetische werking van deze verbindingen gepaard aan hun uiterst geringe toxiciteit, — uitgebreide onderzoekingen dienaangaande zijn verricht bij het 2-n.propoxy-5-nitroaniline in verband met de geprononceerde zoet-kracht van deze stof — rechtvaardigde evenwel de hoop hen als uitgangsmateriaal voor de ontwikkeling van een nieuwe groep van locaalanaesthetisch werkende verbindingen te kunnen gebruiken. Ik heb hiertoe dan ook een poging ondernomen. Mijn doel was dus de chemische constitutie van de uitgangsstoffen zoodanig te ver-anderen, dat de nieuwe verbindingen hetzij als zoodanig, hetzij in den vorm van zouten goed in water oplosbaar zouden zijn, onder behoud en zoo mogelijk onder verhooging van de locaalanaestheti-sche werkzaamheid, zoowel wat de oppervlakte- als de geleidings-anaesthesie betreft.

33) C. P. van Dijk, Dissertatie Delft (1946).

HOOFDSTUK II,

THEORETISCHE B E S C H O U W I N G E N .

Zooals reeds in hoofdstuk 1 is gebleken, kunnen zeer uiteenloo-pende chemische verbindingen een locaalanaesthetische werking uitoefenen. Het is dan ook begrijpelijk, dat men reeds vroeg naar betrekkingen tusschen chemische constitutie en locaalanaesthetische werking heeft gezocht, d.w.z. pogingen heeft gedaan om deze wer-king aan bepaalde groepen in het molecuul toe te schrijven. In deze richting is men tot dusverre niet veel verder gekomen en het is vooralsnog, zulks om voor de hand liggende redenen, zeer onwaar-schijnlijk, dat hierin verandering zal komen. Een algemeene regel voor de bij invoering van een of andere substituent optredende wijziging van locaalanaesthetische werking laat zich nauwelijks denken. Hoogstens zou een regel een beperkte geldigheid voor een bepaald type van verbindingen kunnen bezitten.

Wijzigingen in de structuur eener anaesthetisch werkende ver-binding leiden tot een versterking of verzwakking, ja zelfs ophef-fing van deze werking; tegelijkertijd varieeren uiteraard de physisch-chemische (physischej eigenschappen der ontstane stoffen. Het is dan ook wel voor de hand liggend, dat reeds spoedig werd getracht op een physisch-chemische (physischej basis een algemeene verkla-ring voor de verdoovende werking te geven, een verband te vinden tusschen het verloop van de anaesthetische werkzaamheid en van de een of andere physisch-chemische (physischej eigenschap. Een aantal theoretische opvattingen in dezen zin zijn in den loop der tijden naar voren gebracht, doch geen van deze theorieën is op zichzelf, zooals hieronder zal blijken, geheel bevredigend. Veelal wordt dan thans ook aangenomen, dat de werking van een anaestheticum door meer dan een van zijn physisch-chemische (physischej eigenschappen wordt bepaald.

D a a r geen physisch-chemische ( p h y s i s c h e j metingen met de door mij g e s y n t h e t i s e e r d e v e r b i n d i n g e n zijn uitgevoerd, a c h t ik het onnoodig in dit proefschrift in extenso op de zooeven b e d o e l d e theorieën in te g a a n . Ik beperk mij tot een kort overzicht van de belangrijkste hiervan en acht mij hiertoe te meer gerechtigd d a a r er u i t n e m e n d e s a m e n v a t t e n d e litteratuur betreffende dit o n d e r w e r p b e s t a a t 34, 35).

E r zij op gewezen, dat deze theorieën veelal op narcotica b e t r e k -king hebben; algemeen is men echter van meening dat zij eveneens voor locaalanaesthetica z o u d e n gelden, d a a r de plaatselijke v e r d o o -ving kan w o r d e n o p g e v a t als een locale n a r c o s e 36, 37, 38)

R e e d s in 1875 v e r o n d e r s t e l d e B e r n a r d s ; » ) , dat de oorzaak v a n de verdooving moest w o r d e n gezocht in een reversibele c o a g u -latie van de plasmacolloïden. T o e s t a n d s v e r a n d e r i n g e n welke hij in het plasma van spieren en z e n u w e n o n d e r invloed van narcotica w a a r n a m , b r a c h t e n hem tot deze theorie. N a d a t deze o n d e r z o e k i n g e n langen tijd het o n d e r w e r p van veel critiek v o r m d e n , w e r d e n zij in de laatste tien jaren door B a n c r o f t 3i») en door R o h m a n n en S c h e u r 1 e 40) w e e r in eere hersteld.

D e beide l a a t s t g e n o e m d e a u t e u r s o n d e r z o c h t e n o n d e r meer d e geldigheid van de coagulatie-theorie van B e r n a r d voor locaal-anaesthetica. Zij b e s t u d e e r d e n d a a r t o e de coagulatie van eiwitten o n d e r invloed van v e r b i n d i n g e n van het o n d e r s t a a n d e type, waarbij

R O ^ C ^ ' ^ ^ - C O O (CH2) 2—N (C2H5) 2

albumose — een in wisselende hoeveelheden in de lichaamsweefsels v o o r k o m e n d e stof — een bijzonder geschikt proefobject bleek. Dit proces is in vitro reversibel, w a n t door toevoeging v a n w a t e r k o n d e n zij de door de uitvlokking o n t s t a n e troebeling grootendeels opheffen. Als r e s u l t a a t van deze e x p e r i m e n t e n kon w o r d e n vastgesteld, dat er een duidelijk v e r b a n d w a s tusschen de , , g r e n s - c o n c e n t r a t i e " v a n

3<) H. Winterstein, Die Narkose, Berlin (1926).

3-'') R. Höber, Physikalische Chemie der Zelle und Gewebe, Berlin (1926). 30) A. D. Hirschfelder en R. N . Bieter, Physiol. Rev. 12, 190 (1932). 3') C. Rohmann en B. Scheurle. Arch. Pharm. 274, 236 (1936). 38) O. Gros, Arch. exp. Path. Pharm. 62, 381 (1910).

38) Vergl. W . D. Bancroft en G. H. Rich:er, J. phys. chem. 35, 215 (1931). Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 16, 573 (1930).

•">) C. Rohmann en B. Scheurle, Arch. Pharm. 274, 236 (1936).

het locaalanaestheticum — d.i. de concentratie dezer stof, welke nog juist in staat is het colloïde na een half uur zichtbaar te doen uit-vlokken — en de locaalanaesthetische werkzaamheid hiervan. In overeenstemming met de theorie van B e r n a r d hadden over het algemeen de zwakst werkende verbindingen de hoogste ,.grens-concentratie".

Niettegenstaande de coagulatie-theorie in tal van gevallen tot een redelijke interpretatie der verschijnselen leidde, rezen er bezwa-ren toen bleek dat bij proeven in vitro vaak een niet-reversibele uitvlokking plaats vond. Bovendien bleken in alle gevallen de in vitro voor de uitvlokking toe te passen concentraties veel hooger dan die welke in vivo locaalanaesthetisch werkzaam zijn.

Meer ingang vond de omstreeks 1900 gepubliceerde theorie van O v e r t o n . Volgens O v e r t o n ' i ) bestaat er een nauw verband tusschen de werking van narcotica en hun ver-mogen om in de cel in te dringen. Hij stelde zich voor, dat de cel omgeven is door een lipoïde-huid en nam aan dat alleen die stoffen, welke in lipoïde (in vet) oplosbaar zijn, door de cel kunnen worden opgenomen. Voor een groot aantal narcotica bepaalde hij de ver-deelingscoëfficiënt olijfolie : water en vond dat een hooge waarde van de verdeelingscoëfficiënt in de meeste gevallen gepaard ging met een sterke narcotische werking.

G r o s 4 2 ) bepaalde in 1910 de ..verdeelingscoëfficiënten" olijf-olie : water van een aantal locaalanaesthetica, zooals de hydrochlo-riden van cocaïne, novocaïne, alypine, stovaïne en eucaïne B en constateerde in overeenstemming met de theorie van O v e r t o n , dat de locaalanaesthetische werking met de verdeelingscoëfficiënt toeneemt. Verder zij hier volstaan met de verwijzing naar overeen-komstige onderzoekingen bij locaalanaestheticae, welke door A d a m s e s ) (1926J e n d o o r K i n g 44) (1930) zijn uitgevoerd.

Hoewel de theorie van O v e r t o n door tal van onderzoekers tot op zekere hoogte kon worden bevestigd, is volgens haar geen verklaring te geven voor de waterresorptie der cel, welk transport van water immers door de lipoïdelaag zou moeten plaats vinden. Daarom werden aanvullingshypothesen aan O v e r t o n ' s

theo-«1) E. Overton. Vjsch. naturforsch. Ges. Zurich, 40, 1 (1896) 44, 88 (1899). •»2) O. Gros, Arch. exp. Path. Pharm. 63, 80 (1910).

"") R. Adams, E. R. Rideal, W . R. Burnett; R. L. Jenkins en E. E. Dreger, J. Am. Chem. Soc. 48, 1758 (1926).

*•*) H. H. King, J. L. Hall, A. C. Andrews en H. L. Cole, J. Pharm. Exper.

Therap. 40, 275 (1930).

rie toegevoegd. N a t h a n s o h n 45) wees op de mogelijkheid van een mozaïekstructuur der celwanden, terwijl H a n s t e e n C r a n -n e r 46) de aa-nwezigheid va-n i-n water oplosbare lipoïde-n po-neerde.

Niettegenstaande de bezwaren, die metterdaad aan deze theorie kleven, — zoo is b.v. ook de keuze van olijfolie een geheel wille-keurige; bij gebruik van andere oliën kunnen zelfs tegenstrijdige uitkomsten worden verkregen 47) — geeft de bepaling van de ver-deelingscoëfficiënt olijfolie : water toch in vele gevallen een waarde-volle aanduiding voor de activiteit van een narcoticum.

In het jaar 1910 constateerde T r a u b e 48), dat tusschen opper-vlaktespanning en pharmacologische werking samenhang bestaat. Hoe meer een verbinding de oppervlaktespanning van water ver-laagt, des te grooter zal haar neiging zijn zich in het grensvlak op te hopen. Tengevolge hiervan zal haar adsorptie aan de cellen worden vergemakkelijkt en kan de verbinding de cel vlugger binnen-dringen. Het voordeel van deze theorie is, dat de aanwezigheid van lipoïden niet als noodzakelijk voor het tot stand komen van de nar-cose beschouwd behoeft te worden. Inderdaad bleek, dat ook hpoïde-arme organen door narcotica reversibel kunnen worden verlamd, hetgeen met behulp van de lipoïde-theorie niet is in te zien.

Het waren A d a m s en medewerkers 49), die de door een aantal p.aminobenzoëzure esters veroorzaakte verandering van de oppervlaktespanning vergeleken met hun locaalanaesthetische werking. Hierbij constateerden zij, dat in het algemeen de regel van T r a u b e opging, d.w.z. dat de locaalanaesthetische werking toe-neemt met de verlaging van de oppervlaktespanning.

Aanvankelijk werd verondersteld, dat de metingen aan het vlak vloeistof^gas en aan de biologisch zoo belangrijke grens-vlakken vloeistof—vloeistof of vloeistof—vast parallel loopen, wat echter geenszins steeds het geval bleek te zijn. Hierdoor zou even-tueel kunnen worden verklaard, dat verbindingen als pentaan, hexaan, heptaan en octaan, welke volgens onderzoekingen van F ü h n e r 50) de oppervlaktespanning van water in het geheel niet beïnvloeden, toch narcotisch werkzaam zijn.

4BJ V e r g l . R. H ö b e r , P h y g i k a l i s c h e C h e m i e d e r Z e l l e u n d G e w e b e , Berlin ( 1 9 2 6 ) . ' « ) B. H a n s t e e n C r a n n e r , Ber. D t c h . b o t . G e s . 3 7 , 3 8 0 ( 1 9 1 9 ) .

« ) P. E. Verkade, Proc. Acad. Sci. Amsterdam, 29, 401 (1920). "8) H. Winterstein, Die Narkose, Berlin (1926).

« ) R. Adams, E. R. Rideal, W . R. Burnett, R. L. Jenkins en E. E. Dreger,

J. Am. Chem. Soc. 48, 1758 (1926).

»») H. Fühner, Biochem. Z . 115, 235 (1921); 120, 143 (1921).

Zoowel de lipoïde-theorie van O v e r t on als de adsorptie-theorie van T r a u b e verklaren niet het wezen der nar-cotische werking, doch geven slechts een factor aan, welke hoogstwaarschijnlijk bij het tot stand komen van een verdoovende werking een uitermate belangrijke rol vervult; immers, aangetoond werd slechts, dat er een duidelijk verband bestaat tusschen de narcotische werking eenerzijds en de verdeelingscoëfficiënt olijf-olie : water, resp. de verandering van de oppervlaktespanning ander-zijds. Genoemde theorieën zijn — evenals o.a. de poriëntheorie, de micellairtheorie en de theorie der tricomplexe dubbelfilm van B u n g e n b e r g d e J o n g ^ i J — permeabiliteitstheorieën.

W^ a r b u r g S2) meent de oorzaak van de narcose te moe-ten zoeken in een adsorptie aan het grensvlak vloeistof—vast. Hij toonde aan dat in een waterig milieu de mate van adsorptie van een aantal anaesthetica aan koolstof eveneens een goede maatstaf voor de werkzaamheid dezer verbindingen was. In de cel, waarin stellig vaste bestanddeelen worden aangetroffen, zouden wij nu eveneens een adsorptie hieraan kunnen verwachten. Volgens W a r b u r g zouden wij bij deze adsorptie tevens met een ver-verdringingsadsorptie te doen hebben. Tengevolge hiervan zouden de fermenten omhuld of verdrongen worden, zoodat uiteindelijk de narcose haar oorzaak zou vinden in een aantasting van het ferment-systeem der cellen. Er zij hier nog op gewezen, dat W a r b u r g met behulp van modelproeven met dierlijke kool kon aantoonen, dat ook het moleculairvolume van het narcoticum bij de verdringings-adsorptie een rol speelt.

Tenslotte wees L a n g e 53, .'')4) er op, dat tevens de per-meabiliteitsveranderingen der cellen bij narcose een belangrijke rol spelen. Talrijke experimenten, eveneens van andere onder-zoekers, toonden aan, dat bij een niet te groote concentratie van het narcoticum een reversibele permeabiliteitsvermindering van de cel voor water en in water oplosbare stoffen optreedt, terwijl bij hoogere concentraties een irreversibele permeabiliteitsverandering plaats vindt, In deze irreversibele verandering en in de coagulatie van het celprotoplasma zou dan de oorzaak van de toxische werking van een te groote dosis narcoticum moeten worden gezocht.

•^) Vergl. V . J. Koningsberger, Leerboek der Algemeene Plantkunde, Deel II (1944), Hoofdstuk X.

»2) O . Warburg, Biochem. Z . 119, 134 (1921).

63) H. Lange en B. W . Muller, Z . physiol, Chem. 124, 103 (1923). »4) H. Lange en A. Kappers, Z . physiol. Chem. 124, 140 (1923),. 24

Om duidelijk te doen uitkomen dat bij de narcose waarschijnlijk meerdere verschijnselen samenwerken, vat ik de vermelde theorieën als volgt kort samen.

Tengevolge van de oplosbaarheid in lipoïden, de adsorptie aan het protoplasma-oppervlak en de optredende permeabiliteitsveran-deringen — ik noem hier slechts deze drie, in het voorgaande be-sproken factoren — wordt het narcoticum in staat gesteld zijn invloed op de celsubstantie uit te oefenen (transport van de nar-cotica J. In de cel kan het narcoticum het ferment-systeem verstoren en coagulatie veroorzaken. Tengevolge hiervan ontstaat een ver-mindering van de levensprocessen; met andere woorden: er treedt een toestand van verdooving op.

De doorlaatbaarheid (het transport) voor narcotica kan beter worden verklaard door de veronderstelling, dat plasmamembranen zijn opgebouwd volgens z.g. tricomplexe dubbelfilmen. Bij dit plas-mamenbraanmodel zijn de verschillende permeabiliteitstheorieën — zooals de lipoïde-theorie, de adsorptie-theorie van T r a u b e en de poriën-theorie — als het ware vereenigd 55 J.

De behandelde theoretische opvattingen, dus de resultaten van de onderzoekingen over het verband tusschen physisch-chemische (physischej eigenschappen en anaesthetische werking, vormen naar mijn meening allerminst een bruikbare basis voor de synthese van nieuwe verdoovende middelen; het is mogelijk dat hierin op den duur verandering zal komen. Momenteel kan het onderzoek naar nieuwe locaalanaesthetica dan ook hoogstens worden geleid door de reeds beschikbare, overigens — gelijk hierboven reeds werd opge-merkt — zeer beperkte empirische kennis aangaande het verband tusschen chemische constitutie en anaesthetische werking. Neven-staande tabel, welke ontleend is aan een publicatie van M i e s-c h e r 5 6 ) uit het jaar 1932, geeft een voortreffelijk overzis-cht van de reeds bekende typen van locaalanaesthetisch werkzame verbin-dingen. Hierbij valt in de eerste plaats de verdeeling in niet-basische (neutrale J en basische verbindingen op. De belangrijkste locaal-anaesthetica behooren tot de laatstgenoemde groep. Deze verbin-dingen, b.v. de novocaïne-base, zijn wegens hun sterk basisch karak-ter als zoodanig onbruikbaar. Meestal worden de vrijwel neutraal reageerende zouten hiervan gebruikt. Ook de vaak geringe

oplos-==) Zie 51.

°<') K. Miescher, Helv. Chim. Acta. 15, 163 (1932).

I. Aliphatische reeks Niet-basische verbindingen C H s \ Chloreton: C C 1 „ — C - O H C H s / Menthol Octylalcoholen Basische verbin-dingen Aminen N-isoamyl-hexyl- en heptylamine Amino-alcoholen (CHgJaCH • CH2 • CH . CH • C2H5 I I O H NH2 Amino-alkylaethers Amino-ketonen Derivaten van zuren Esters van neutrale alcoholen Esters van amino-alcoholen Trichlooracetyl-diaethyl-aminoaethanol Acrylzure-diaethy 1 amino-aethanol Dimethy lacr y

Izure-diaethylamino-aethanol

Esters van hy- droxylamino-alcoholen Amiden Amidinen Guanidinen 26

II. Aromatische' reeks Benzylalcohol Saligenine Phenylaethylalcohol Benzoylcarbinol Phenolen en alkoxy-phenolen Vaniline Byzhydrylaraine en alkoxy-derivaten Phenylaethyl-benzylamine

Gearyleerde amino-alcoholen van de Piperazinereeks, verder

CoHó.CH (OH) .CH(NH2) .C3H7 Amino-alkylaethers van phenolen en in het bijzonder die der pyrrogallol-reeks en die der oxybenzylalcoholen C(iH.-,.CO.CH2.CH2.NC5Hio 0.NH2.01H4.CO.C4Hu p-Aminoben-oëzure aethylester 1 (Anaesthesine) p-Dimethylamino-methyl-benzoëzure-benzylester p-Diaethylamino-aethoxyl-benzoë-1 zurebenzylester

Esters van benzoëzuurt Cocaïne, T r o

-pacocaïne, Eucaïne, Stovaïne, Aly-pine, Psicaïne.

Esters van aminobenzoczuren:

Novo-caïne, Tutocaïne. Butyne, Dolan-tine. Panthesine, Pantocaïne.

Esters van Kaneelzuun Apothesine.

G1H5.CH = CH.CO2.CH2CH2.CH2. (CaHnjaN

Esters van koolzuur:

CoH50.C02.CH2.CH2.N(C2H5)2 Urethanen: OiHr,.NH.C02CH2.CH2.N(C2H5)2 H2N.C6H4.CH2.CH2.CH2.N C § ^ H 5 Holocaïne Diocaïne Acoïne

III. Heterocyclische reeks.

2-amino-picoline

Chinine, Homologen van hy-drochinine (Eucupine, Vuzine)

Chinotoxine [ ICO.CH2.CH2.NC5H10 N H Pyrrol-2-carbonzure-diathyl-aminoaethanol Thiopheen-2-carbonzure-diae-thyl-aminoaethanol Thiopheen-cocaïne, -eucaïne en -stovaïne Furan-acrylzure-diaethyl-amino-aethanol; Percaïne en Homologen 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

baarheid van de basen in kwestie voert tot de toepassing van hun zouten; deze zijn namelijk dikwijls aanmerkelijk beter in water oplosbaar.

De alkoxy-nitroanilinen, welke aan de in dit proefschrift be-schreven verbindingen ten grondslag liggen, kunnen wij indeelen in de aromatische reeks 4 van de tabel van M i e s c h e r (zie het omlijnde deel daarvan). Zooals reeds in hoofdstuk I werd opge-merkt, zijn dergelijke aromatische aminen zeer zwakke basen; bij brengen van hun zouten in water vindt zeer sterke hydrolyse plaats en slaat de base — als gevolg van haar zeer geringe oplosbaarheid in water — voor het grootste gedeelte neer. Het is hier dus zonder gebruik van een overmatige hoeveelheid zuur niet mogelijk de locaal-anaesthetisch werkende stof tot een bruikbare concentratie in oplos-sing te brengen. Teneinde dit euvel te ontgaan heb ik, gelijk reeds in het vorige hoofdstuk werd uiteengezet, getracht de alkoxy-nitro-anilinen zoodanig chemisch te veranderen, dat eenerzijds sterke basen werden verkregen en anderzijds de locaalanaesthetische wer-king behouden bleef en liefst nog verhoogd werd. Het lag voor de hand, aansluitende aan het reeds verrichte werk bij andere typen van locaalanaesthetisch werkzame verbindingen, hetwelk reeds eeniger-mate in hoofdstuk I is aangeduid en nader in hoofdstuk III ter sprake komt, de synthese en het onderzoek van de volgende typen van verbindingen op te nemen:

NR'2

/ (RO).(N02).CoH3.NH—P—NR'2 resp. (RO).(N02).CflH3.NH—Q

NR'2

Type A.

NR'2

/

(RO).(N02).C6H.,. NH.CO—P—NR'2 resp. ( R O ) . ( N 0 2 ) . C o H 3 . N H . C O — Q NR'2

Type B.

NR'2

/

(R0).(N02).C(iH:i. NH.COO—P—NR'o resp ( R 0 ) . ( N 0 2 ) . C f l H 3 . N H . C O O — Q

NR'2

Type C. 28

NR'2 •\ R'2N—P—0.(N02).C.iH3.(NH2) resp. Q — 0 . ( N 0 2 ) . C 6 H 3 . ( N H 2 ) / NR'2 Type D.

waarin R en R' alkyl- of alkenylgroepen en P resp. Q twee- resp. driewaardige koolwaterstofresten zijn, b.v.: P ^ -CH2-CH2-CH2-en Q = -CH2-CH-CH2-.

HOOFDSTUK III.

IN W A T E R GOED O P L O S B A R E D E R I V A T E N V A N A L K O X Y - N I T R O A N I L I N E N .

Gelijk reeds aan het slot van hoofdstuk II werd medegedeeld, werden, teneinde aan het bezwaar van de geringe oplosbaarheid der alkoxy-nitroanilinen in water te ontkomen, een aantal vertegen-woordigers van vier typen van verbindingen gesynthetiseerd, welke in den vorm van hun stellig wel practisch neutraal reageerende zouten hoogstwaarschijnlijk beter in water oplosbaar zouden zijn en hopelijk eveneens een krachtige locaalanaesthetische werking zouden bezitten.

De belangrijkste tot dusverre in de praktijk gebezigde locaal-anaesthetica zijn de alkalimine-esters van het p.aminobenzoëzuur. Daarnaast zijn echter enkele andere typen van locaalanaesthetisch werkende verbindingen in de litteratuur beschreven, welke even-eens een dialkylaminoalkylgroep bevatten. Het herhaaldelijk optre-den van een dergelijke groep in locaalanaesthetisch werkende ver-bindingen en een beschouwing van de constitutie der bekende locaalanaesthetica in het algemeen brachten mij er toe de alkoxy-nitroanilinen in stoffen van de typen A, B, C en D over te voeren,

NR'2 / (RO).(N02).CeH3.NH—P—NR'2 resp. (RO).(N02).C8H3.NH—Q

\ . NR'a Type A

NR'a / (RO).(N02).C6H3.NH.CO—P—NR'2 resp. (RO).(N02).CeH3. N H . C O - Q

NR'2 Type B

( R O ) . ( N 0 2 ) . C o H 3 . N H . C O O — P — N R ' 2 resp. ( R O ) . ( N 0 2 ) . C 6 H 3 . N H . C O O — Q Type C R'a NR'2 R ' a N - P — O . (N02).C6H3.(NH2) resp. ^ Q — 0 . ( N 0 2 ) . C 6 H 3 . ( N H 2 ) NR'2 Type D

waarin R en R' alkyl- of alkenylgroepen en P resp. Q twee- resp. driewaardige koolwaterstofresten zijn, b.v.: P = -CH2-CH2-CH2-en Q = -CH2-CH-CH2-.

In elk geval mocht worden verwacht, dat de zouten (b.v. hydro-chloride, sulfaat J van de basen van deze typen als regel aanmer-kelijk beter in water zouden oplossen dan de alkoxy-nitroanilinen zelf. Het gaat hier immers kortweg gezegd om aliphatische tertiaire aminen in plaats van om aromatische primaire aminen; eerstge-noemde basen bezitten veel grooter dissociatieconstanten en vormen dus zouten welke niet of slechts in geringe mate hydrolytisch ge-splitst zijn. Aangaande de eventueele locaalanaesthetische werk-zaamheid dezer zouten viel vanzelfsprekend niets te voorspellen.

Aan de hand van in de litteratuur beschikbare gegevens zal ik thans allereerst in beknopten vorm de verschillende typen van locaal-anaesthetisch werkende verbindingen bespreken, welke een zekere constitutioneele verwantschap met de vier typen A, B, C en D ver-toonen, d.w.z. tot de concipiëering hiervan aanleiding hebben gege-ven. Vervolgens zal eveneens aan de hand van de litteratuur worden nagegaan, of de mogelijkheid bestaat om eenigermate vast te leggen, aan welke eischen de constitutie der in verbindingen van de typen A, B, C en D aanwezige basische groep zal moeten voldoen, wil een 200 krachtig mogelijk locaalanaesthetische werking optreden.

Vooropgesteld zij hier evenwel, dat bij verschillende der bekende typen van locaalanaesthetisch werkende verbindingen, althans voor zooverre dit uit de litteratuur blijkt, van systematisch werk aan-gaande het verband tusschen constitutie en locaalanaesthetische wer-king niet of slechts in geringe mate sprake is geweest. Mijns inziens is dit wellicht op de volgende wijze te verklaren. Zijn eenige ver-bindingen van een bepaald type gesynthetiseerd, dan zullen in de

eerste plaats diegene, welke een mogelijkheid voor klinische toepas-sing schijnen te bieden, grondig pharmacologisch worden onder-zocht. Dit onderzoek omvat geenszins alleen het zorgvuldig bestu-deeren van de locaalanaesthetische werking, aangezien een verbin-ding met b.v. sterke oppervlakteanaesthetische werking nog geens-zins in de praktijk bruikbaar behoeft te zijn; zij moet hiervoor nog voldoen aan vele andere eischen, zooals afwezigheid van prikke-lende werking, steriliseerbaarheid en gunstige pH harer oplossingen, zoo mogelijk ook vaatvernauwende werking. W o r d t aan één of meer van deze eischen niet of in onvoldoende mate voldaan, dan kan dit tot gevolg hebben, dat van een verder pharmacologisch onderzoek van verwante verbindingen wordt afgezien. Anderzijds maakt het groote aantal variaties hetwelk veelal in de constitutie van een bepaalde stof met locaalanaesthetische werking mogelijk is, een systematisch onderzoek van het type in kwestie veelal practisch onuitvoerbaar. Het is zeker niet al te gewaagd om te beweren, dat zelfs bij de zoo intens bewerkte derivaten van het p.aminobenzoëzuur met het panthesine nog niet het meest geschikte verdoovingsmiddel is verkregen; zeer waarschijnlijk zal verder onderzoek hier nog kunnen leiden tot stoffen, welke als locaal-anaestheticum beter bruikbaar zijn dan het genoemde.

A. Een uitvoerig systematisch onderzoek, hetwelk ons eenig inzicht geeft in het verband tusschen constitutie en oppervlakte-anaesthetische werking bij 6-alkoxy-8-(dialkylaminoalkylJamino-chinolinen, welke stoffen dus het 6-alkoxy-8-aminochinoline als moederstof hebben, werd door B o v e t S'i' J verricht. Zooals uit onderstaande tabel, welke eenige resultaten van B o v e t overzich-telijk weergeeft, blijkt, treedt bij vervanging van een waterstofatoom van de aminogroep door een dialkylaminoalkylgroep steeds een versterking van de oppervlakteanaesthetische werking op.

ST) D. Bovet, Arch, intern, pharm. 41, 103 (1931). 32

TABEL I. Verbindingen. CHaOx C H a O ^ R = —CH2

^^^Ys

\AJ

Y N

NH2.HC1

vy

NH—CH2—CH2—N (C2H.5) 2 - C H 2 — N ( C 2 H 5 ) 2 R = —(CH2)3—N(C2H5)2 R = _ ( C H 2 ) 4 - N ( C 2 H 5 ) 2 R = —(CH2)5—N(C2H5)2 R = _ C H

-1

CH3 R =

—CH-1

C2H R = —CH2 R = - C H 2 CH3 -CH2—CH2—N(C2H5)2 -CH2—CH2—N (C2H.5) 2 3 CH3 - C - C H 2 — N { C 2 H . , ) 2 CH3 - C H 2 — C H a - C H 2 — N (C2H5) 2 Anaesthetische werkzaamheid*) 0,6 2,8 1,9 4,5 1,5 2.5 7.2 8.1 8.6

*) Anaesthetische werkzaamheid = Verhouding grensconcentratie der stof tot die van cocaïnehydrochloride ( = 1).

H e t lag d u s voor de h a n d om bij de alkoxy-nitroanilinen te onderzoeken, welken invloed een dergelijke substitutie zou hebben. A l d u s ben ik gekomen tot de s y n t h e s e en het o n d e r z o e k van ver-b i n d i n g e n van t y p e A (zie formules ver-bijlage). R e e d s hier zij vermeld, dat de bedoelde substitutie bij de alkoxy-nitroanilinen tot opheffing of a l t h a n s sterke v e r z w a k k i n g van de locaalanaesthetische w e r k z a a m h e i d bleek te leiden. Dit zelfde is t r o u w e n s ook het geval bij het anaesthesine; de p . ( d i a e t h y l a m i n o a l k y l J a m i n o b e n z o ë z u r e a e t h y l e s t e r s w e r k e n veel z w a k k e r d a n de moederstof, het a n a e s t h e s i n e .

H2N-<^^^ \ - C O O C 2 H 5 Anaesthesine

B. E e n vroeger gebruikt vrij krachtig locaalanaestheticum is het h i e r o n d e r geformuleerde nirvanine. D e z e verbinding bevat een

H .

(C2H5)2N—CH2—CO—N - \ _ _ / ^ O H Nirvanine. COOCH3

( d i a e t h y l a m i n o a c e t y l j a m i n o g r o e p . Ik ben d a n ook o v e r g e g a a n tot de s y n t h e s e van d e beide o n d e r s t a a n d e verbindingen. D e z e stoffen

NH—CO—CH2—N (C2H5) 2. HCl

Hydrochloride van 3-methoxy-5-'•^ (y\\ nitro-(diaethylaininoaceet) aniline.

O 2 N / V A O C H 3

NH—CO—CH2—N(C2H5)2. HCl X i Y O C 3 H 7

I Ij Hydrochloride van 2-n. propoxy-5-O2N ' x / nitro-(diaethylaminoaceet) aniline.

b e h o o r e n tot het type B. Daar bij het pharmacologisch onderzoek bleek, d a t de beide g e n o e m d e stoffen geheel o n w e r k z a a m w a r e n , w e r d het onderzoek v a n v e r b i n d i n g e n van dit t y p e niet verder uitgebreid.

C . F r o m h e r z ' ^ s j heeft g e c o n s t a t e e r d , dat u r e t h a n e n , b.v. c a r b a m i n e z u r e aethylester, een a l g e m e e n e verdooving k u n n e n ver-oorzaken, terwijl later R i d e r 59) de locaalanaesthetische w e r k i n g van enkele p h e n y l u r e t h a n e n vaststelde, zoo b.v. deze bij de m o n o en b i s p h e n y l u r e t h a n e n van l d i a l k y l a m i n o 2 , 3 d i h y d r o x y -p r o -p a a n . S y s t e m a t i s c h e o n d e r z o e k i n g e n o-p dit gebied hebben wij te d a n k e n a a n C o o k en R i d e r ''*' J en a a n H o r n e. C o x en S h r i n e r ö i J . E e r s t g e n o e m d e o n d e r z o e k e r s s y n t h e t i s e e r d e n o.a. v e r b i n d i n g e n v a n type 1, terwijl H o r n e. C o x en S h r i n e r o.a. u r e t h a n e n bereidden v a n het t y p e 2. O p g r o n d v a n deze feiten heb ik eenige alkoxy-nitroanilinen overgevoerd in u r e t h a n e n , waarbij

< ^ ^ \ - N H — C O O ( C H 2 ) „ — N R 2 ; of H2N-<^^ \-NH—COO(CH2)„—NR2 1 2 als alcohol een dialkylaminoalkyl resp. een b i s ( d i a l k y l a m i n o J -alkylalcohol w e r d gebezigd. Stoffen van dit t y p e ( C J bleken met-t e r d a a d in m e e r d e r e of m i n d e r e m a met-t e locaalanaesmet-themet-tisch w e r k z a a m te zijn.

D . E e n i g e octrooien ^2 J m a k e n melding van het b e s t a a n van locaalanaesthetisch w e r k e n d e verbindingen, welke de groepeering - 0 - ( C H 2 JnNR2, aan een a r o m a t i s c h e kern g e b o n d e n , bevatten. E e n a a n t a l v e r t e g e n w o o r d i g e r s van dit type zijn op blz. 36 geformuleerd ( 3 , 4, 5, 6 J . Of de invoering van de d i a l k y l a m i n o a l k o x y g r o e p hier op g r o n d van dezelfde o v e r w e g i n g e n geschiedde als bij mijn w e r k met betrekking tot de alkoxy-nitroanilinen, w o r d t niet medegedeeld. O n d e r z o e k i n g e n welke in n a u w v e r b a n d s t a a n tot het percaïne^s)^ leidden eveneens tot de s y n t h e s e van v e r b i n d i n g e n w a a r i n een d i a l k y l a m i n o a l k o x y g r o e p a a n w e z i g w a s . Z o o w e r d o.a. de

hier-»8) K. Fromherz. Arch. exp. Path. Pharm. 76. 257 (1914). s») T. H. Rider, J. Am. Chem. Soc. 61, 2115 (1930).

«O) R. S. Cook en T. H. Rider, J. Am. Chem. Soc. 58, 1079 (1936).

81) W. H. Home, R.F.B. Cox en R. L. Shriner, }. Am. Chem. Soc. 55, 3435 (1933).

<«) D.R.P. 511950: E.P. 288555 en 304732, Schwz. P. 135348 en 136186; Schw. P. 137143 en 137144.

oa) K. Miescher, Helv. Chim. Acta 15, 163 (1932).

onder geformuleerde stof 8 bereid. Door invoering van de diaethylaminoaethylgroep in het 2-hydroxy-4-carbomethoxychino-line 7 werd deze in water weinig oplosbare en zwak narcotisch

O — C H a - C H 2 — N (GjH.-,) 3 > CH2OH O—CH—CH2—CHa—N (C2H5) ï CHa CH2—CH = CH2

A

( C 2 H 5 ) 2 N — C H 2 — C H ; . - O - < f " ^ C O O C H o - C u H ^ CH2OH O—CH2—CH2—N (C2H,-,) 2

werkende stof overgevoerd in een sterk basisch reageerende ver-binding 8, welker hydrochloride goed in water oplosbaar bleek te zijn. Dit zout werkte evenwel niet locaalanaesthetisch.

CO—NH—CH2—CH2—N(C2H5).2. HCl O C J H Ü Percaïne. C O O C H 3 O H C O O C H 3 O—CH2—CH2—N(C2H5)2. HCl

Redelijkerwijze mocht worden verwacht, dat de vervanging van de alkoxygroep van een alkoxy-nitroaniline door een dialkylamino-36

alkoxygroep zou leiden tot verbindingen, welke in den vorm hunner zouten beter in water oplosbaar zijn. Om deze reden heb ik dan ook het met 2-n.propoxy-5-nitroaniline correspondeerende 2-(3'-diae-thylaminopropyl)oxy-5-nitroaniline bereid. Deze stof, welke type D

O—CH2—CH-2—CH.2—N(C2H.-,) 2

A / N H 2

XXV. Il

vertegenwoordigt, bleek locaalanaesthetisch onwerkzaam te zijn, hetgeen — al sluit dit natuurlijk niet het bestaan van werkzame ver-bindingen van dit type uit — de reden is geweest dat verder geen stoffen van type D werden gesynthetiseerd.

Thans rest mij nog de in beginsel uiterst belangrijke kwestie na te gaan. of bij de in de litteratuur beschreven typen van locaal-anaesthetica een algemeene lijn met betrekking tot den invloed van de constitutie van de alkaminerest op de mate van locaalanaesthe-tische werkzaamheid is te ontdekken. Van eventueele positieve feiten in dezen zin zou uiteraard door mij bij de synthese van ver-tegenwoordigers van de typen A, B, C en D met vrucht gebruik kunnen worden gemaakt.

Bij talrijke locaalanaesthetica treffen wij, gelijk hierboven reeds meermalen opgemerkt is, onderstaande groepeering aan, waarin P een tweewaardige, Q een driewaardige koolwaterstofrest voorstelt, terwijl R een alkylgroep is. Teneinde tot een eventueele

beantwoor-NR2

/

— P — NR2 ; — Q

\

NR2

ding te kunnen komen van de vraag, welke bouw der alkaminerest tot een maximale werkzaamheid aanleiding geeft, is het doelmatig deze vraag als volgt in twee gedeelten te splitsen:

a. Welke groep R is het doelmatigst bij aanwezigheid van een bepaalde groep P, resp. Q?

b. Welke moet de constitutie zijn van de groep P, resp. Q bij aanwezigheid van een bepaalde groep R?

Uiteraard verwachtte ik van de hier bedoelde studie van de htteratuur niet veel heil. Gelijk vroeger reeds is betoogd, is het verband tusschen de constitutie van organische verbindingen en hun locaalanaesthetische werking lang niet eng genoeg om bij een bepaald type van stoffen aangetroffen wetmatigheden zonder meer op een ander type te kunnen overbrengen. Evenwel was het bedoelde litteratuuronderzoek voor mij den eenigen weg om althans te trachten eenige verdere systematiek in mijn experimenteel werk te verkrijgen. Immers, het aantal mogelijke variaties in de dialkylaminoalkylgroep is zeer groot. Gehoopt kon althans worden dat de litteratuurstudie in kwestie zou leiden tot zekere richtlijnen bij de keuze tusschen dit zeer groote aantal mogelijkheden, welke althans eenige redelijkheid zouden bezitten.

a. Invloed van de constitutie der dialkylaminogroep op de locaal-anaesthetische werking.

Gelijk hieronder nader toegelicht zal worden, leidt bestudeering van de litteratuur aangaande zeer uiteenloopende typen van locaal-anaesthetisch werkende verbindingen tot het inzicht, dat bij slechts in den aard van de dialkylaminogroep verschillende verbindingen de werkzaamheid als regel stijgt bij grooter worden van de normale alkylgroep. Opgemerkt zij hierbij, dat slechts enkele alkylgroepen met een klein aantal koolwaterstofatomen in dit opzicht zijn bestudeerd.

De geformuleerde regel sluit evenwel niet in, dat bij het zoeken naar geschikte locaalanaesthetica vooral stoffen met koolstofrijke dialkylaminogroepen moeten worden bereid, immers, ook de giftig-heid der verbindingen is van den aard van de alkylgroepen afhan-kelijk; vandaar dat, zooals reeds in hoofdstuk I werd medegedeeld, eerst de verhouding van de locaalanaesthetische werking en giftig-heid uitmaakt, welke verbindingen voor de practijk in aanmerking komen.

Stoffen waarbij de bedoelde alkylgroepen vertakt zijn, zijn slechts in gering aantal gesynthetiseerd en onderzocht; over den aard van den invloed der vertakking valt dan ook niets met eenige zekerheid te zeggen.

Bij de reeds eerder genoemde locaalanaesthetisch werkzame ver-bindingen die het 6-alkoxy-8-aminochinoline ^4 J als moederstof hebben, zijn, voorzoover uit de litteratuur blijkt, slechts de

dimethyl-84) Zie 57.

en diaethylaminoalkylverbindingen op hun verdoovende werking onderzocht. Hierbij bleek de diaethylaminoalkylverbinding steeds een aanmerkelijk sterkere oppervlakteanaesthetische werking te be-zitten dan de correspondeerende dimethylaminoverbinding.

Zooals op blz. 35 werd vermeld, onderzochten C o o k en R i d e r verbindingen van type 1, terwijl H o r n e. C o x en S h r i n e r stoffen bereidden waarbij tevens een parastandige aminogroep aanwezig was (type 2J. In onderstaande tabel zijn

<^^^>-NH—COO(CH2)„—NR2 ; H g N - f ^ ^ ^ ^ N H — C O O ( C H 2 ) , — N R 2

eenige resultaten van dit werk opgenomen, waaruit weer blijkt, dat ook hier bij grooter worden van de alkylgroepen der dialkylamino-rest de werkzaamheid toeneemt. Aangegeven is de duur der totale verdooving, welke een 1 %-ige oplossing van de hydrochloriden der vermelde basen bij de cornea van het konijn teweegbrengt.

T A B E L II. Verbindingen P.H2N.C6H4.NH.COOCH2—CH2- C6H5.NH.COOCH2—CH2—CH2- C6HB.NH.COOCH2—CH2—CH2-- N ( C 2 H 5 ) 2 - N ( i . C B H i i ) 2 -N(CH3)2 -N(C2H5)2 - N ( n . C 3 H 7 ) 2 - N ( n . C 4 H 9 ) 2 Totale verdoovingsduur in min. 7,5 45

geen totale verdooving 14,5

24,5 65,5

Tenslotte vermeld ik nog de onderzoekingen van S c h m i t z en L o e v e n h a r t ^ s j , die de locaalanaesthetische werking van eenige hydrochloriden van alkamineesters van p.aminobenzoëzuur nagin-gen. Hierbij bleek, dat zoowel bij de dialkylaminoaethanolesters als bij de dialkylaminopropanolesters vergrooting der alkylgroepen — onderzocht werden de stoffen met een diaethyl-, dipropyl- en dibutylaminogroep — een versterking der oppervlakteanaesthesie ten gevolge had.

») A. L. Schmitz en A. S. Loevenhart, J. Pharm. Exper. Therp. 24, 159 (1924).

b. Invloed van de constitutie der twee- en driewaardige kool-waterstofresten P en Q op de locaalanaesthetische werking.

Wegens het groote aantal variaties dat in de constitutie van de tweewaardige koolwaterstofrest aangebracht kan worden, is eigen-lijk nooit van een diepgaand systematisch onderzoek sprake geweest. Toch staat wel vast, dat een algemeen geldende regel welke den invloed weergeeft van de constitutie van bedoelde koolwaterstofrest op de locaalanaesthetische werking, niet is op te stellen. W a t den invloed van de homologie betreft, zijn eenige gegevens aangaande de beteekenis van het aantal methyleengroepen in de groepeering -(CH2JnN(C2H5J2 beschikbaar. Zoowel bij de 6-alkoxy-8-(diae-thylaminoalkyljaminochinolinen 66) als bij Je door C o o k , H o r n e en medewerkers 6'i' J onderzochte urethanen bleek deze invloed betrekkelijk gering te zijn, daarentegen was zij duidelijk aanwezig bij eenige alkamineesters van p.aminobenzoëzuur. Zoo constateerde K a m m 6 « J , dat de p.aminobenzoëzure (3'-diaethylaminopropylJ-ester aanzienlijk sterker werkzaam is dan het minder giftige novocaïne. S c h m i t z en L o e v e n h a r t ' ' ' ' J onderzochten bovendien nog eenige andere alkamineesters van p.aminobenzoë-zuur, zooals de p.aminobenzoëzure (3'-dialkylaminopropylJ- en de (2'-dialkylaminoaethylJester, waarin als alkylgroepen hetzij aethyl n.propyl-, /.propyl- of n.butylgroepcn dienden. Ook hierbij bleek de trimethyleenverbinding steeds werkzamer te zijn dan de over-eenkomstige dimethyleenverbinding.

Dat een vertakking in de diaethylaminoalkylgroep soms een aan-zienlijke verhooging van de locaalanaesthetische werking kan veroorzaken, blijkt zeer duidelijk uit onderzoekingen van B o v e t bij de 6-alkoxy-8-( dialkylaminoalkyl Jaminochinolinen. Gelijk uit de tabellen I en III blijkt is het 6-aethoxy-8-(3'-diaethylamino-2',2'-dimethylpropyljaminochinoline de sterkst werkende verbinding van deze groep. Evenzoo wordt de locaalanaesthetische werking van het novocaïne versterkt door invoering van een zijketen. De p.amino-benzoëzure (2'-diaethylamino-2'-isobutylaethylJester werkt beter dan het novocaïne, doch is ongeveer driemaal zoo giftig.

«8) Zie 57. «•) Zie 60 en 61.

88) O . Kamm, J. Am. Chem. Soc. 42, 1030 ,1920). 8») Zie 65.

T A B E L III. Verbinding C a H s O v ^ j ^ Y ^

VV

N H CH2 CH2 N(C2H.:i).. R = —CH2—CH2—N(C2H.5)2 R - CHo CH2 CH2 N(CoH.-,)2 CH3 R - CHo t CH2 N(C2H.'i)2 CHa

Zie tabel I voor de methoxyverbindingen.

Anaesthetische werkzaamheid

1,3 2,9

58

Tenslotte kan worden vermeld dat gegevens betreffende den invloed van de constitutie van de driewaardige koolwaterstofrest Q in de litteratuur niet voorkomen.

Deze litteratuurstudie was voor mij een leiddraad bij een keuze uit het zeer groote aantal mogelijkheden, waaraan mijns inziens althans eenige redelijkheid niet kan worden ontzegd. In de hier-onder volgende punten vat ik mijn keuze samen.

1. Bij de synthese van verbindingen der typen A, B, C en D ben ik steeds begonnen met de bereiding van diegene welke de diaethylaminogroep bevat, aangezien deze groep bij de in de practijk gebruikte locaalanaesthetica het veelvuldigst wordt aan-getroffen. In enkele gevallen, waarbij de diaethylaminovcrbin-ding een positief resultaat opleverde, werd ook de invloed van de dibutyl- en dimethylaminogroep op de locaalanaesthetische werking nagegaan.

2. Voor de groepeering P koos ik in de eerste plaats de normale methyleenketen (CH2J1,. Bij verbindingen van het type A en C ging ik na welken invloed deze koolwaterstofrest heeft indien n = 2 en n : = 3, terwijl — naar aanleiding van het negatieve resultaat van het pharmacologisch onderzoek — van de overige typen (B en DJ slechts op de blz. 34 en 37 geformuleerde drie 41

verbindingen (IX, X en X X V J in onderzoek werden genomen. Denkende aan den sterken invloed die een vertakte groepee-ring P op de locaalanaesthetische werkzaamheid kan uitoefenen, onderzocht ik tevens de groepeering C2H5-CH-CH2-N(C2H5j2. 3. W a t de groepeering Q betreft, hiervoor heb ik kunnen volstaan

met de invoering van de groepeering -CH2-CH-CH2-, dus een ietwat eenvoudiger gebouwde koolwaterstofrest dan in het alypine aanwezig is, n.l. -CH2-C.C2H5-CH2-.

De gesynthetiseerde verbindingen behooren tot de typen A en C. Daar desbetreffende verbindingen wegens hun sterk prikke-lende werking niet te toetsen bleken, werden geen verdere variaties in de constitutie van de groepeering Q onderzocht.

HOOFDSTUK IV.

SYNTHETISCH GEDEELTE.

A. SYNTHESE VAN ALKOXY-NITRO-N-(DIAETHYLAMINOALKYL) ANILINEN EN ALKOXY-NITRO-N-BIS (DIAETHYLAMINOMETHYL) METHYLANILINEN.

1. Uitgangsproducten.

1 -Diaethylamino-2- chlooraethaan.

Deze verbinding werd op de door G o u g h en K i n g ' ^ o j beschreven wijze verkregen door een oplossing van den correspon-deerenden alcohol, welks bereiding in Organic Sytheses '^i J wordt beschreven, in benzeen met thionyichloride te behandelen. Het zout-zure zout van het l-diaethylamino-2-chlooraethaan is een kleurlooze kristallijne verbinding met een smeltpunt van 212° *J, terwijl de vrije base een kleurlooze vloeistof is met een kookpunt van 147—

149°.

/-Diaethylamino-3-chloorpropaan.

Uitgegaan werd van trimethyleenglycol, hetwelk volgens M a r v e l en C a l v e y ^ ^ j j n het l-chloor-propanol-(3J werd omgezet. Deze verbinding werd met diaethylamine behandeld, waardoor het l-diaethylamino-propanol-(3J ontstond. Hierbij ging ik op overeenkorristige wijze te werk als in de litteratuur voor de bereiding van l-diaethylamino-aethanol-(2J '^^J beschreven is.

Uit-TO) A. C. Gough en H. King, J. Chem. Soc. (1928) 2426. 'M W. W. Hartmann, Organic Syntheses 14, 28 (1934). ''^) C. S. Marvel en H. O. Calvey, Organic Syntheses Vol. I 519. •'••!) Zie 68.

*) Alle in dit proefschrift vermelde smelt- en kookpunten zijn niet gecorrigeerd.