Znaczenie profilu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego w leczeniu zakażeń. Miejsce dalbawancyny w praktyce klinicznej

(1)

WSTĘP

Antybiotyki należą do grupy najczęściej stosowanych leków w praktyce lekarskiej. W celu uzyskania skuteczne-go efektu przeciwdrobnoustrojoweskuteczne-go i równocześnie niein-dukowania powikłań polekowych, wybór chemioterapeuty-ku musi być przemyślany i podyktowany zarówno stanem klinicznym chorego, jak i właściwościami farmakokinetycz-no-farmakodynamicznymi preparatu. Obserwacje kliniczne wskazują, że w wyborze antybiotyków nierzadko popełnia-ne są błędy, które wpływają zarówno na skuteczność, jak i na bezpieczeństwo terapii przeciwbakteryjnej. Do najczęst-szych błędów należą: stosowanie antybiotyków w infekcjach wirusowych, niewłaściwy wybór antybiotyku oraz jego nie-prawidłowe dawkowanie. Praktyka ta jest wysoce ryzykow-na, ponieważ nadużywanie antybiotyków, w szczególności o szerokim spektrum działania, prowadzi do selekcji szcze-pów lekoopornych.

JAROSŁAW WOROŃ1, 2

ZNACZENIE PROFILU FARMAKOKINETYCZNO

FARMAKODYNAMICZNEGO W LECZENIU ZAKAŻEŃ.

MIEJSCE DALBAWANCYNY W PRAKTYCE KLINICZNEJ

IMPORTANCE OF THE PHARMACOKINETIC  PHARMACODYNAMIC PROFILE IN PHARMACOTHERAPY

OF INFECTIONS. HOW IMPORTANT IS DALBAVANCIN IN CLINICAL PRACTICE?

STRESZCZENIE: Leczenie przeciwbakteryjne musi opierać się zarówno na prawidłowym wy-borze antybiotyku z punktu widzenia mikrobiologicznego, jak i na jego optymalnej penetracji do miejsca zakażenia oraz właściwym dawkowaniu. Zakażenia skóry i tkanki podskórnej są ro-dzajem infekcji, w przypadku których parametry farmakokinetyczne antybiotyku mają bardzo ważne znaczenie. W ich leczeniu szczególne miejsce zajmuje dalbawancyna, która – z uwagi na trójkompartmentową farmakokinetykę – wykazuje dużą skuteczność kliniczną w farmako-terapii zakażeń skóry i tkanki podskórnej.

SŁOWA KLUCZOWE: antybiotyki, dalbawancyna, farmakokinetyka

ABSTRACT: Antimicrobial treatment must be based on proper selection of the antibiotic, its optimal penetration to the site of infection and proper dose. Skin and subcutaneous tissue in-fections are a particular type of infection in which the pharmacokinetic parameters of an anti-biotic are of particular importance. Dalbavancin is important in treating these infections. Due to its tricompartmental pharmacodynamics it is very eﬀective in treating infections of the skin and subcutaneous tissue.

KEY WORDS: antibiotics, dalbavancin, pharmacokinetics

1 Zakład Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu Jagiellońskiego – Collegium Medicum w Krakowie

2 Zespół ds. Antybiotykoterapii, Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych i Geriatrii oraz Kliniczny Oddział Anestezjologii i Intensywnej Terapii Nr 1 Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie

} JAROSŁAW WOROŃ

Zakład Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, Wydział Lekarski, Uniwersytet Jagielloński – Collegium Medicum w Krakowie,

ul. Śniadeckich 10, 31-531 Kraków, Tel.: 12 424 88 81, Fax: 12 424 88 83, e-mail: j.woron@medi-pharm.pl Wpłynęło: 10.11.2017 Zaakceptowano: 27.11.2017 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2017066 FORUM ZAKAŻEŃ 2017;85:379382 © Evereth Publishing, 2017

Pomimo zastosowania odpowiedniego leku czasami tera-pia nie przynosi pożądanego skutku. Niepowodzenie może wynikać m.in. z zastosowania zbyt małej dawki. Antybio-tyk można dawkować w przeliczeniu na kilogram masy cia-ła (aminoglikozydy, glikopeptydy) lub według specyfikacji produktu dla standardowej masy pacjenta (około 70 kg). Dawki dla osób otyłych należy modyfikować w zależności od tego, czy antybiotyk jest lipofilny czy hydrofilny. Prepa-raty lipofilne mają dużą objętość dystrybucji, trzeba więc obliczyć dawkę odpowiednią dla aktualnej masy ciała pa-cjenta. Antybiotyki hydrofilne posiadają natomiast ograni-czoną objętość dystrybucji i należną dawkę ustala się we-dług wzorcowej masy ciała [1–4]. Podział antybiotyków z uwzględnieniem ich hydrofilności oraz lipofilności przed-stawiono w Tabeli 1.

Inną przyczyną braku skuteczności terapii może być nie-wystarczające stężenie antybiotyku w miejscu infekcji, uwa-runkowane albo stanem klinicznym pacjenta, albo samym

PRACA POGLĄDOWA

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

(2)

380 © Evereth Publishing, 2017

FORUM ZAKAŻEŃ 2017;85

postępowaniem terapeutycznym, w którym wybrano prepa-rat o nieoptymalnej penetracji do miejsca zakażenia. Warto pamiętać, że nawet jeżeli dysponuje się wynikiem badania mikrobiologicznego z oznaczeniem lekowrażliwości, w oce-nie skutków leczenia należy uwzględnić także bariery pe-netracyjne dla leków przeciwbakteryjnych, ponieważ wpły-wają one na stężenie w miejscu infekcji. Biorąc pod uwagę te czynniki, można odpowiednio modyfikować dawkę/spo-sób podawania antybiotyków. Warto pamiętać, że stosowa-ne preparaty powinny być podawastosowa-ne w maksymalnych daw-kach, zaś ich spektrum powinno obejmować florę bakteryj-ną uznabakteryj-ną za najbardziej prawdopodobbakteryj-ną przyczynę za-każenia, co ma szczególne znaczenie w przypadku prowa-dzenia terapii empirycznej. W praktyce obserwuje się cią-gły wzrost wartości MIC (ang. minimal inhibitory concen-tration, minimalne stężenie hamujące), co przyczynia się do tego, że decyzję o zastosowaniu antybiotyku należy podej-mować ze szczególną rozwagą oraz zwrócić uwagę na sche-mat jego dawkowania [4].

Podawanie leków przeciwbakteryjnych w zbyt niskich dawkach nie tylko nie powoduje działania terapeutyczne-go, lecz także zwiększa prawdopodobieństwo selekcji szcze-pów lekoopornych. Obecnie poszukuje się wskaźników, które korelują ze skutecznością kliniczną antybiotyków i mogłyby być pomocne w praktyce klinicznej przy prawidłowym wybo-rze preparatu. Skuteczność leczenia pwybo-rzeciwbakteryjnego jest zdeterminowana głównie aktywnością zastosowanego che-mioterapeutyku w stosunku do szczepu podejrzanego o etio-logiczny udział w zakażeniu. W praktyce trzeba doprowadzić do tego, aby antybiotyk i drobnoustrój miały szansę „spotkać się” w tym samym czasie i w tym samym miejscu, aby kontakt ten trwał przez odpowiedni okres oraz był zabezpieczony od-powiednim stężeniem leku przeciwbakteryjnego [2, 4].

Modele farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) opisują zależność pomiędzy stężeniem leku w pły-nach ustrojowych (głównie we krwi – kompartment central-ny) pacjenta oraz innymi parametrami farmakokinetyczny-mi i farmakokinetyczny-mierzalnym efektem działania preparatu. W przypad-ku leków przeciwbakteryjnych – w oparciu o wartości MIC oraz podstawowe parametry farmakokinetyczne – można określić efekt farmakodynamiczny. Najmniejsze stężenie ha-mujące zwykle jest uważane za miarę siły działania chemio-terapeutyku. Jest to najmniejsze stężenie w serii kolejnych rozcieńczeń, w których nieuzbrojonym okiem nie stwierdza

się jeszcze wzrostu bakterii. Wartość ta (wyznaczana dla określonego szczepu) nie jest stała dla całego zakresu dzia-łania chemioterapeutyku, tzn. w praktyce różni się dla róż-nych gatunków i szczepów bakterii. W miejsce dawniej sto-sowanego MIC50 obecnie najczęściej podawany jest MIC90.

CHARAKTERYSTYKA WSKAŹNIKÓW PK/PD

C

max

/MIC

Do antybiotyków o efekcie działania zależnym od stęże-nia należą m.in. aminoglikozydy oraz fluorochinolony. Ami-noglikozydy o charakterystyce działania zależnej od stęże-nia powinny zatem być podawane w wysokich dawkach je-den raz na dobę, co zagwarantuje uzyskanie wysokich war-tości Cmax/MIC. Czas utrzymywania się tak wysokiego stę-żenia ma znaczenie drugorzędne, ze względu na długi efekt poantybiotykowy (ang. postantibiotic effect – PAE).

AUC

24

/MIC

Antybiotykami, w przypadku których wynik działa-nia jest zależny od stężedziała-nia z komponentą czasozależną oraz dla których najlepszym predyktorem skuteczności jest AUC24/MIC (iloraz pola pod krzywą stężenia w surowicy w czasie 0–24 godzin i wartości MIC) są: fluorochinolony, tetracykliny oraz azytromycyna. Wartość AUC24/MIC dla fluorochinolonów zależy od rodzaju patogenu, który stano-wi przyczynę zakażenia. Wadą powyższego parametru jest konieczność pobrania kilku (co najmniej dwóch) próbek krwi od pacjenta z zakresu fazy eliminacji leku.

T>MIC

W przypadku niektórych antybiotyków skuteczność jest determinowana przez czas utrzymywania się stężenia powy-żej MIC. Taką charakterystykę działania przeciwbakteryjne-go posiadają: antybiotyki beta-laktamowe, makrolidy oraz linezolid.

Odpowiednie stężenie antybiotyków można osiągnąć poprzez zwiększenie dawki leku, jednak wraz ze wzrostem dawkowania może rosnąć prawdopodobieństwo wystąpie-nia działań niepożądanych. Alternatywną metodą zwięk-szenia skuteczności terapeutycznej antybiotyków beta-lak-tamowych oraz wankomycyny jest zastosowanie – zamiast dawek wielokrotnych – ciągłego wlewu dożylnego. War-to wspomnieć, że w grupie pacjentów z ciężką sepsą wywo-łaną bakteriami Gram-ujemnymi, podczas stosowania be-ta-laktamów oraz karbapenemów, wlew ciągły powinien być metodą preferowaną podawania leku. Drugim argumentem przemawiającym za stosowaniem beta-laktamów we wlewie

Antybiotyki lipoﬁlne Antybiotyki hydroﬁlne

Makrolidy Fluorochinolony Tetracykliny Linezolid Ryfampicyna Linkozamidy Tygecyklina Trimetoprim/sulfametoksazol Beta-laktamy Glikopeptydy Aminoglikozydy Polimyksyny Fosfomycyna

Tabela 1. Podział antybiotyków według rozpuszczalności.

(3)

381

ciągłym jest fakt, że ich skuteczność nie wzrasta, jeżeli war-tość MIC zostanie przekroczona 4–5-krotnie. Jeśli zatem podaje się lek w bolusie, przekroczenie wartości MIC 4–5 razy nie będzie wiązało się ze zwiększeniem działania prze-ciwbakteryjnego, natomiast wzrośnie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. Najwięcej danych klinicznych doty-czących wlewu ciągłego dotyczy: meropenemu, piperacyli-ny, ceftazydymu i cefepimu. W przypadku antybiotyków be-ta-laktamowych, kiedy nie obserwuje się klinicznie istotne-go efektu poantybiotykoweistotne-go oraz stosuje się je w sposób przerywany, pomiędzy podaniami ich stężenie może przez większość czasu być poniżej MIC. Może to przyczynić się do nieskuteczności leczenia, szczególnie w sytuacji zakażeń bakteriami Gram-ujemnymi. Równocześnie należy przyjąć, że u pacjentów poddawanych terapii antybiotykami beta- -laktamowymi dąży się do tego, aby stężenie leku było wyż-sze od wartości MIC w całym przedziale dawkowania [1–4]. Wybór sposobu podawania antybiotyków jest szczegól-nie istotny, poszczegól-nieważ wpływa na oczekiwany efekt działania przeciwbakteryjnego. Wśród antybiotyków można wyróż-nić preparaty, których efekt działania jest zależny od: czasu, stężenia maksymalnego, czy też od wielkości pola pod krzy-wą. Efekt działania antybiotyku czasozależnego (T>MIC) wynika z utrzymywania się jego stężenia w surowicy powy-żej wartości MIC. Długość czasu działania antybiotyku po-wyżej wartości minimalnego stężenia hamującego skutkuje efektywnością terapii, dlatego w tych przypadkach powinno się stosować przedłużone wlewy leków, zwykle trwające do 3 godzin, lub wlewy ciągłe.

Efekt antybiotyku zależnego od stężenia maksymalnego w surowicy (Cmax/MIC) wynika z maksymalnego przekrocze-nia wartości minimalnego stężeprzekrocze-nia hamującego przez stęże-nie leku. Tak wysokie stężestęże-nie uzyskuje się dzięki stosowaniu pojedynczych, wysokich dawek leku. Dla niektórych antybio-tyków szczególnie istotny jest stosunek wielkości pola pod krzywą w czasie 24 godzin do wartości MIC (AUC/MIC). W tym przypadku konieczne jest zastosowanie jak najwięk-szej ilości preparatu [2, 4]. Możliwe jest podanie leku we wle-wie ciągłym, wlewle-wie przedłużonym lub w postaci infuzji wlewie-lokrotnych. Należy jednak pamiętać, że w dobie oszczędności w placówkach zdrowia często można się spotkać z różnymi preparatami tego samego leku, które po odpowiednim roz-cieńczeniu mogą szybko tracić swoją stabilność chemiczną

w przygotowanym roztworze, co eliminuje je z wydłużonej lub ciągłej podaży i czyni terapię mniej skuteczną lub na-wet nieskuteczną. Dodatkowo na efektywność działania an-tybiotyków wpływa PAE, czyli zahamowanie rozwoju bakte-rii w okresie do kilku godzin od kontaktu z antybiotykiem. Dokładna ocena i poznanie zależności farmakokinetycznych (stopień adsorpcji, stężenie leku w organizmie, okres pół-trwania, metabolizm, wydalanie) i farmakodynamicznych (MIC, efekt działania antybiotyku, PAE) umożliwia skutecz-ną terapię antybiotykami (Tabela 2) [2–4].

Dalbawancyna jest antybiotykiem, który charakteryzuje farmakokinetyka trójkompartmentowa. Oznacza to, że ule-ga on szybkiemu przejściu z układu krążenia (kompartment centralny) do tkanek obwodowych, w tym w szczególności do skóry i tkanki podskórnej (kompartment obwodowy). Istotna dla dystrybucji dalbawanycyny jest jej znaczna lipo-filność [1]. Zalety antybiotyku wynikające z trójkompart-mentowej charakterystyki zebrano w Tabeli 3 [1–4].

Dalbawancyna jest antybiotykiem lipoglikopeptydowym, stosowanym u pacjentów dorosłych w leczeniu ostrych bak-teryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich, takich jak: zapa-lenie tkanki łącznej, ropnie skórne i zakażenia ran. Z uwa-gi na swój profil farmakokinetyczno-farmakodynamicz-ny lek doskonale penetruje do skóry i tkanki podskórnej, w tym także do ropni. Dalbawancynę można podawać raz w tygodniu w postaci wlewu trwającego 30 minut. Zalecana dawka wynosi 1500 mg w pojedynczym wlewie lub 1000 mg w pierwszym dniu podawania oraz 500 mg w 8. dniu terapii [1]. Dawka leku wymaga zmniejszenia u pacjentów z ciężki-mi zaburzeniaz ciężki-mi czynności nerek. Profil PK/PD dalbawan-cyny przedstawiono na Ryc. 1 [1].

Możliwość stosowania dalbawancyny w jednej lub dwóch dawkach w zależności od przyjętego schematu dawkowa-nia wynika z faktu, że efektywny okres półtrwadawkowa-nia leku wy-nosi 8,5 dnia, natomiast końcowy półokres eliminacji aż 14,4 dnia [1]. Mechanizm działania antybiotyku polega na hamowaniu tworzenia ściany komórkowej przez bakterie.

Dalbawancyna wykazuje działanie bakteriobójcze wzglę-dem bakterii Gram-dodatnich, takich jak: Staphylococcus aureus – zarówno szczepy metycylinowrażliwe (ang. methi-cillin-sensitive S. aureus – MSSA), jak i oporne na metycylinę (ang. methicillin-resistant S. aureus – MRSA), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae,

* – stężenia dalbawancyny w osoczu w funkcji cza-su u typowego pacjenta z ABSSSI (symulacja z wyko-rzystaniem modelu farmakokinetyki w populacji) dla schematu jedno- i dwudawkowego.

Nie zaobserwowano akumulacji w wyniku wielo-krotnych wlewów dożylnych podawanych raz w ty-godniu przez maksymalnie 8 tygodni u zdrowych osób dorosłych.

Na podstawie charakterystyki produktu leczniczego Xydalba™ (dalbawancyna). Marzec 2016 r.

Ryc. 1. Proﬁl farmakokinetyczny dalbawancyny.

(4)

382 © Evereth Publishing, 2017

Rekomendacje do zastosowania dalbawancyny

Ryzyko niepowodzenia terapii wankomycyną – proﬁl PK/PD, lekowrażli-wość

Mnogie ropnie – możliwość niewydolności dystrybucyjnej innych antybio-tyków, przez co rozumie się brak możliwości osiągnięcia stężenia terapeu-tycznego w miejscu zakażenia

Pacjenci z zakażeniami skóry i tkanki podskórnej po urazach komunikacyj-nych – istotne parametry dystrybucyjne

Stopa cukrzycowa, szczególnie przy znacznym niedokrwieniu – istotnym parametrem jest objętość dystrybucji (Vd) antybiotyku, który – jeżeli ma charakter hydroﬁlny – w przypadku zaburzeń krążenia obwodowego w mniejszym stężeniu znajduje się w kompartmencie, gdzie toczy się zaka-żenie, co może zmniejszać skuteczność leczenia

Pacjent z wysokim BMI >25,0

grupa Streptococcus anginosus (w tym: S. anginosus, S. inter-medius oraz S. constellatus), paciorkowce grupy G, Clostri-dium perfringens, Peptostreptococcus spp. [1].

W trzech badaniach z łącznym udziałem około 2000 pa-cjentów z poważnymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich (takimi jak: zapalenie tkanki łącznej, ropnie skóry i zakaże-nia ran) dalbawancynę porównywano z wankomycyną oraz

z linezolidem. Osoby badane, którym podano wankomycy-nę z dobrym efektem klinicznym, miały możliwość zmiany terapii po 3 dniach na linezolid. We wszystkich badaniach głównym kryterium oceny skuteczności była liczba pacjen-tów, u których zakażenie zostało wyleczone.

W wyniku prowadzonych badań wykazano, że dalbawan-cyna była co najmniej tak samo skuteczna w leczeniu zaka-żeń skóry i tkanek miękkich, jak wankomycyna lub linezo-lid. Warto pamiętać, że dystrybucja wankomycyny do skó-ry i tkanki podskórnej nie jest optymalna z uwagi na wysoką hydrofilność antybiotyku oraz profil farmakokinetyczny [1]. Także z powodu specyficznego profilu tego chemioterapeu-tyku w praktyce klinicznej obserwuje się znaczne fluktuacje stężenia w kompartmentach obwodowych, co w konsekwen-cji może powodować nieskuteczność kliniczną oraz induko-wać presję selekcyjną. Jest to szczególnie widoczne u pacjen-tów z ranami powikłanymi obecnością zbiorników ropnych, a także zmianą profilu farmakokinetycznego wankomycyny u osób oparzonych. Sytuacje kliniczne, w których stosowanie dalbawancyny jest optymalne z uwagi na profil PK/PD anty-biotyku, przedstawiono w Tabeli 4 [2–4].

PODSUMOWANIE

Dobór antybiotyków w praktyce klinicznej nie może być przypadkowy. Z jednej strony konieczne jest uwzględnienie wrażliwości drobnoustrojów odpowiedzialnych za występo-wanie zakażenia. Z drugiej strony należy bezwzględnie opie-rać się na znajomości profilu farmakokinetyczno-farmako-dynamicznego wybieranego do leczenia antybiotyku.

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

PIŚMIENNICTWO

1. Rossolini GM, Pea F. Dalbavancin Monograph. Springer Healthcare

Communi-cations, Milano, 2017.

2. Udy AA, Roberts JA, Lipman J. Antibiotic Pharmacokinetic/Pharmacodynamic

Consideration in the Critically Ill. Adis, Singapore, 2018.

3. Gilbert DN, Chambers HF, Eliopoulos GM et al. Przewodnik Terapii Przeciw-drobnoustrojowej Sanforda 2017. Wydawnictwo Kohasso, Kraków, 2017. 4. Zielińska-Borkowska U, Woroń J. Antybiotykoterapia w Intensywnej Terapii.

1st _{edn. Medical Education, Warszawa, 2015.}

Działanie Antybiotyk Skuteczne wartości PK/PD u pacjentów krytycznie chorych

Zależne od stężenia i przedłużony efekt poantybiotykowy Aminoglikozydy Fluorochinolony Ketolidy Metronidazol Cmax/MIC: 10 AUC/MIC: >125 AUC/MIC: nie określono AUC/MIC: >70 Zależne od czasu i minimalny efekt poantybiotykowy Beta-laktamy Fosfomycyna Linezolid T>MIC: 70–100% T>MIC: 60–70% 5.*$"6$.*$ Zależne od cza-su i umiarkowane do przedłużonego efektu poantybioty-kowego Wankomycyna Makrolidy Azytromycyna Klindamycyna Tygecyklina AUC/MIC: 400 T>MIC: nie określono AUC/MIC: nie określono T>MIC: nie określono AUC/MIC: nie określono

Cechy antybiotyku trójkompartmentowego

Wysoka efektywność kliniczna i mikrobiologiczna

Brak ﬂuktuacji stężenia antybiotyku w stanie stacjonarnym (Css) – mniejsze ryzyko indukowania oporności, wyższa skuteczność kliniczna

Optymalny compliance

Wysoka objętość dystrybucji (Vd) zapewnia penetrację dystrybucyjną do miejsc, gdzie inne antybiotyki docierają w mniejszych stężeniach, w tym także do miejsc niedokrwionych oraz z tkanką martwiczą

Tabela 2. Wskaźniki efektywności farmakokinetycznej i farmakodynamicznej.

Tabela 3. Istotne klinicznie cechy antybiotyku wynikające z farmakokine-tyki trójkompartmentowej.

Tabela 4. Stany kliniczne rekomendowane do stosowania dalbawancyny.