Leczenie Systemowe. Powikania. Jako ycia.

PRZYGOTOWANO W KATEDRZE ONKOLOGII AKADEMII MEDYCZNEJ, WROCŁAW 2008 r.

WYKONANO W RAMACH NARODOWEGO GRANTU: „MODYFIKACJA I WDROŻENIE PROGRAMU NAUCZANIA ONKOLOGII W POLSKICH UCZELNIACH MEDYCZNYCH”

Leczenie

systemowe, wspomagające,

powikłania leczenia

onkologicznego, ocena jakości

życia, nowe leki w onkologii

Stan sprawności

Ocena stanu ogólnego pacjentów poddawanych

leczeniu onkologicznemu, ułatwia podejmowanie

decyzji terapeutycznych, ma znaczenie rokownicze

oraz może służących do oceny jakości życia chorych na

nowotwory złośliwe.



Karnofsky’ego



Zubroda/ WHO/ECOG

Skala Karnofsky’ego

100 stan prawidłowy, brak dolegliwości i objawów choroby

90 stan prawidłowej aktywności, niewielkie dolegliwości i objawy choroby 80 stan niemal pełnej aktywności (wymaga pewnego wysiłku); niewielkie

dolegliwości i objawy choroby

70 stan niemożności wykonywania pracy lub prawidłowej aktywności, przy zachowanej zdolności do samoobsługi 60 stan wymagający okresowej opieki, przy zachowanej

zdolności do samodzielnego spełniania większości codziennych potrzeb 50 stan wymagający częstej opieki i częstych interwencji medycznych 40 stan niewydolności i konieczność szczególnej opieki

30 stan poważnej niewydolności, wskazania do hospitalizacji

20 stan poważnej choroby, bezwzględna konieczność hospitalizacji i prowadzenia leczenia wspomagającego

10 stan gwałtownego narastania zagrożenia życia

1

_{Obecność objawów choroby, możliwość chodzenia i wykonywania}

lekkiej pracy

2

_{Zdolność do wykonywania czynności osobistych, niezdolność do pracy,}

spędza w łóżku około połowy dnia

3

_{Ograniczona zdolność wykonywania czynności osobistych, spędza w}

łóżku ponad połowę dnia

4

_{Konieczność opieki osoby drugiej, spędza w łóżku cały dzień}

Skala Lansky’ego

100 Pełna aktywność, sprawność normalna

90 Niewielkie ograniczenie przy nasilonym wysiłku fizycznym 80 Aktywny, ale szybciej się męczy

70 Równoczesne ograniczenie i skrócenie czasu aktywnego wysiłku fizycznego

60 Wykonuje codzienne czynności, ale minimalna aktywność fizyczna, preferuje czynności wymagające umiarkowanego wysiłku

50 Ubiera się samodzielnie, ale większość dnia leży, uczestniczy w spokojnych czynnościach

40 Większość czasu spędza w łóżku, uczestniczy w spokojnych czynnościach 30 Pozostaje głównie w łóżku, wymaga pomocy nawet przy najspokojniejszych

czynnościach

20 Często śpi, jedynie biernie uczestniczy w najspokojniejszych czynnościach

10 Nie opuszcza lóżka, nie uczestniczy w żadnych czynnościach



"Jakość życia to ten obszar życia ludzkiego, który

danego człowieka bezpośrednio dotyczy i który jest dla

niego ważny„*



dobre życie

*

Levine N.M.: Incorporation of quality-of-life assessment into clinical trials. In: Osoba D., ed.: Effect of cancer on quality of life. Boston, CRC Press, 1991: 105-111

Jakość życia



Jakość życia (quality of life - QoL) jest zależna od wielu

parametrów np.: praca, finanse, sytuacja rodzinna,

sprawność fizyczna, zachowania seksualne…



_{W naukach medycznych kluczowe znaczenie ma jakość życia,}

 _{kryterium oceny efektów leczenia}

 pomiar korzyści osiąganych przez pacjenta poddanego leczeniu  badanie wpływu leków na jakość życia pacjenta

 _{służy do całościowej oceny pacjenta, świadczy o całościowym i} interdyscyplinarnym podejściu do procesu leczenia

Ocena jakości życia

Ocena jakości życia ma podstawowe znaczenia w leczeniu nowotworów, opiece paliatywnej.

W chwili obecnej stanowi podstawowy element służący do monitorowania leczenia onkologicznego, nowych metod terapii czy opieki paliatywnej nad chorym.

Karnofsky’ego czy ECOG. Dokładniejsze pomiary wykonywane są przy pomocy kwestionariuszy obiektywnych – wypełnianych przez personel medyczny lub subiektywnych – uzupełnianych przez chorego.

Ocena jakości życia

Skale stosowane do oceny jakości życia:

 indeks jakości życia wg Spitzera (wypełniana przez lekarza)  rotterdamska skala objawów

 skala EORTC (European Organisation for Resaerch and Treatment of

 _{podstawowej – QLQ-C30, która jest wspólna dla wszystkich nowotworów}  dodatkowej – charakterystycznej dla danego nowotworu np.:



PŁUCO (LC13)



PIERŚ (BR23)



GŁOWA I SZYJA (H&N35)



PRZEŁYK (OES18)



JAJNIK (OV28)



ŻOŁĄDEK (STO22)



SZPICZAK (MY20)



_{SZYJKA MACICY(CX24)}



_{PRZEŁYK-ŻOŁĄDEK (OG25)}



_{PROSTATA (PR25)}

subiektywna ocena od 0 (najniższa jakość życia, zgon) do 1 (pełnia zdrowia), może przyjmować wartości ujemne

 _{QALY miernikiem HRQL jest zwykle Liczba Lat Skorygowanych o Jakość} (QALY - Qality Adjusted Life Years)

alternatywą do QALY jest tzw. równoważnik lat życia przeżytych w zdrowiu (Healhty Years Equvalent - HYE)

parametry te wynikją z założenia, że liczba lat przeżytych w pełnym zdrowiu ma większą wartość niż taka sama liczba lat przeżyta w niepełnym zdrowiu

Leczenie systemowe



Chemioterapia



Hormonoterapia



Leczenie radykalne



Neoadjuwantowe



_Indukcyjne



Uzupełniające (adjuwantowe)



Leczenie miejscowe



Paliatywne

Leczenie systemowe



Radykalne leczenie – stosowane jest jako samodzielna

metoda prowadząca do wyleczenia, samodzielnie, bądź w

skojarzeniu.

 _{Ostre białaczki}  Chłoniaki nieziarnicze  _{Szpiczak mnogi}  _{Chłoniak ziarniczy}  _{Nowotwory germinalne}  _{Rak jajnika}  Chłoniaki OUN

 _{Rak drobnokomórkowy płuc - postać ograniczona (+ RT)}  _{Nowotwory trofoblastu}

 _{Guz Wilmsa}

Leczenie systemowe

 _{Leczenie neoadjuwantowe / indukcyjne - stosowane w leczeniu nowotworów} zaawansowanych, poprzedza radykalne leczenie miejscowe, ze względu na brak możliwości przeprowadzenia radykalnego leczenia miejscowego (indukcyjne), bądź leczenie takie może być przeprowadzone, ale rozpoczęcie od leczenia systemowego poprawia wyniki leczenia (neoadjuwantowe).

W niektórych sytuacjach umożliwia leczenie oszczędzające (rak krtani, odbytu, piersi, pęcherza moczowego, mięsaki – kończyny).

leczeniem:

 _{Rak pęcherza moczowego}  _{Nowotwory głowy i szyi}  _{Rak piersi}

 _{Rak części nosowej gardła}  _{Rak szyjki macicy}

 _{Rak niedrobnokomórkowy płuca}  _{Rak jelita grubego}

 _{Rak jajnika}  _{Rak trzustki}  _{Rak żołądka}

Leczenie systemowe



Leczenie uzupełniające (adjuwantowe) – stosowane po

zakończeniu radykalnego leczenia miejscowego – radioterapii

lub chirurgii.



_{Redukuje ryzyko wznowy miejscowej i / lub odległej poprzez}

eradykację mikroprzerzutów.

 Rak piersi  Rak jajnika

 Rak jelita grubego  Rak żołądka

 Rak niedrobnokomórkowy płuca  Rak żołądka

 Gwiaździaki anaplastyczne  Czerniak

Leczenie systemowe



Miejscowe podawanie - umożliwia uzyskanie wysokiego

stężenia cytostatyków, zmniejszenie ekspozycji na

cytostatyk całego organizmu lub dotarcie z lekiem do

miejsc o zmniejszonej penetracji przez leki

 _dootrzewnowo  _doopłucnowo  _dokanałowo  dopęcherzowo  dotętniczo

 izolowana perfuzja kończyn  miejscowo na skórę

Leczenie systemowe

Leczenie paliatywne – celem jest zmniejszenie objawów, wydłużenie przeżycia, wydłużenie czasu wolnego od progresji. Leczenie powinno być mało agresywne, często stosowana jest monoterapia.

Leczenie systemowe

 komórki w fazie G₀ są niewrażliwe na chemioterapię

 _{dawka leków niszczy określony odsetek komórek nowotworowych} (hipoteza Skippera)

Leczenie systemowe

arbinozyd cytozyny,

antarcykliny, antymetabolity,

gemcytabina, kapecytabina,

prokarbazyna

bleomycyna,

irynotekan,

topotekan,

mitoksantron

asparaginaza,

sterydy

alkaloidy Vinca,

etopozyd, tenipozyd,

taksany

•

skuteczność w leczeniu nowotworów hormonozależnych

•

dobra tolerancja

•

znane czynniki predykcyjne odpowiedzi (obecność receptorów dla

hormonów steroidowych)

•

długotrwałe odpowiedzi

•

brak oporności krzyżowej na leki o innym mechanizmie działania

Wady

•

dłuższy czas do uzyskania odpowiedzi

Hormonoterapia

 _{uzupełniająca}  _paliatywna  _indukcyjna

 rak piersi

 rak trzonu macicy

 rak gruczołu krokowego  rak tarczycy

Hormonoterapia

mechanizm działania

 _{działanie ablacyjne – eliminacja lub osłabienie działania danego hormonu}  _{działanie addytywne – zwiększenie stężenia danego hormonu}

 _{antyestrogeny - fulwestrant}

 _{inhibitory aromatazy - anastrozol, letrozol, egzamestan}  _{analogi gonadoliberyny - goserelina, buserelina}

 _{antyandogeny - flutamid, bikalutamid}  _{progestageny - medroksyprogesteron}  _{glikokortykosterydy}

 _{estrogeny - dietylstilbestrol}  _tyroksyna

Chemioterapia

 wrażliwość na cytostatyki określana jest na podstawie badań klinicznych  wysoką chemiorważliwością cechują się nowotwory mniej dojrzałe o

 upośledzony transport

 nasilenie mechanizmów naprawczych  zwiększenie inaktywacji leku

 osłabienie wewnątrzkomórkowej aktywacji

Chemioterapia

podział cytostatyków

 fazowoniespecyficzne - efekt proporcjonalny do dawki

S:

arbinozyd cytozyny, antarcykliny, antymetabolity, gemcytabina,

kapecytabina, prokarbazyna

M:

alkaloidy Vinca, etopozyd, tenipozyd, taksany

G1:

asparaginaza, glikokortykosterydy

Chemioterapia

grupy leków cytostatycznych

 alkilujące

 antymetabolity

 antybiotyki cytotoksyczne  pochodne podofilotoksynowe  _{inhibitory topoizomerazy}

 _{działające na włókno mitotyczne}  _{pochodne kamptotecyny}

Działanie: wiązanie z grupami anionowymi, karboksylowymi,

sulfhydrylowymi, fosforanowymi cząstek istotnych biologicznie (DNA) Grupy:

1. Pochodne ipertytu azotowego (cyklofosfamid, ifosfamid) 2. Pochodne nitrozomocznika (karmustyna, lomustyna)

3. Pochodne platyny (cisplatyna, karboplatyna, oksaliplatyna) 4. Inne (busulfan, dakarbazyna, temozolomid)

Chemioterapia

antymetabolity

Działanie: wbudowywanie w miejsce prawidłowych metabolitów – zaburzanie syntezy kwasów nukleinowych.

Grupy:

1. Analogi kw. foliowego (metotreksat, pemetreksed, ralitreksed) 2. Analogi puryn (fludarabina, merkaptopuryna, tioguanina)

3. Analogi pirymidyn (fluorouracyl, gemcytabina, arabinozyd cytozyny, kapecytabina)

4. Analogi adenozyny (kladrybina, pentoststyna) 5. Pochodne mocznika (hydroksymocznik)

antybiotyki cytotoksyczne

Działanie: wiązanie z zasadami azotowymi DNA, hamowanie topoizomerazy I i II, tworzenie wolnych rodników.

Grupy:

1. Antacykliny (doksorubicyna, epirubicyna, mitoksantron) 2. Inne antybiotyki (bleomycyna, mitomycyna)

Chemioterapia

leki pochodzenia naturalnego pochodne podofilotoksynowe

Działanie: hamowanie topoizomerazy II.

działające na włókno mitotyczne

Działanie: wiązanie z tubuliną – blokada depolimeryzacji mikrotubul – hamowanie mitozy; dodatkowo: antyangiogeneza + indukcja

apoptozy - taksoidy. Grupy:

1. Alkaloidy barwinka (winkrystyna, winblastyna, windezyna, winorelbina)

2. Taksoidy (paklitaksel, docetaksel) 3. Epotilony (ixabepilon)

Chemioterapia

leki pochodzenia naturalnego pochodne kamptotecyny

Działanie: hamowanie topoizomerazy I . Przedstawiciele: irynotekan, topotekan

enzymy

Działanie: rozkład niezbędnego aminokwasu - asparaginy. Przedstawiciele: asparaginaza

Chemioterapia

zasady kojarzenia cytostatyków

 aktywne

 odmienny mechanizm działania  _{efekt addytywny}

 _{odmienna toksyczność}  _{bez oporności krzyżowej}  odpowiednia dawka

 pojęcie nieprecyzyjne

 hamowanie określonych szlaków molekularnych  działanie cytostatyczne, a nie cytotoksyczne  inna ocena odpowiedzi na leczenie

Leczenie celowane

grupy leków stosowanych w leczeniu celowanym nowotworów

 przeciwciała monoklonalne  drobne cząstki

 cytotoksyczność zależna od przeciwciał - ADCC  cytotoksyczność zależną od komplementu – CDC

rodzaje przeciwciał monoklonalnych

 _{wolne (nieskoniugowane)}

 _{połączone z izotopami promieniotwórczymi}  _{sprzęgnięte z toksynami}

Przeciwciała monoklonalne

przciwciała nieskoniugowane

 _{mechanizmy ADCC i CDC}  indukcja apoptozy

 powstawanie sieci antyidiotypowej

 blokowanie ekspresji białek istotnych fenotypowo  blokowania receptorów dla czynników wzrostu

przykłady  cetuksimab  _trastuzumab  rituksimab  _bewacizumab  _alemtuzumab

 _{bardziej wybiórcze od zewnętrznych źródeł promieniowania}  działaniem promieniowania objęte są wyłącznie komórki

posiadające na swojej powierzchni dany antygen oraz dzięki zjawisku „ognia krzyżowego”— ich najbliższe sąsiedztwo

 _{izotopy emitują promieniowanie β (Y}90) oraz β i γ (I131)

przykłady

 _{90Y-ibritumomab-tiuksetan}  _{131I-tositumomab}

Przeciwciała monoklonalne

 _{blokowanie syntezy białka w rybosomach}  immunotoksyny powinny ulegać internalizacji

 modyfikacja toksyny - usunięcie, blokada, części odpowiedzialnej za łączenie się ze strukturami błony komórkowej

 _{najczęściej stosowane immunotoksyny: zmodyfikowana rycyna A oraz} egzotoksyna A Pseudomonas

 najpoważniejszy objaw uboczny - zespół przesiękania naczyniowego

przykład

Przeciwciała monoklonalne

nazewnictwo

 -omab mysie  -amab szczurze  _{-emab chomicze}

 _{-ksymab chimeryczne (50-90% białka ludzkiego)}  _{-zumab humanizowane (~95% białka ludzkiego)}

trastuzumab HER2/neu rak piersi humanizowane

rituksimab CD20 chłoniaki nieziarnicze chimeryczne

cetuksimab EGFR rak j. grubego. Raki głowy

i szyi

chimeryczne

panitumomab EGFR rak j. grubego ludzkie

bewacizumab VEGF rak j. grubego, piersi,

płuca humanizowane

alemtuzumab CD52 przewlekła białaczka

limfatyczna

humanizowane

imatinib bcr-abl, PDGFR przewlekła białaczka szpikowa, GIST, mastocytoza, dermatofibrosarcoma

protuberans

erlotynib EGFR rak niedrobnokomórkowy płuca, trzustki

sorafenib kinaza Raf, PDGF, VEGFR-2,3 c Kit rak nerki, rak watrobowokomórkowy

sunitynib PDGFR, VEGFR, KIT (CD117), RET, CSF-1R, flt3

rak nerki, GIST

lapatinib HER2/neu rak piersi

dasatinib bcr-abl przewlekła białaczka szpikowa, GIST

Leczenie celowane

 _{talidomid - inhibitor angiogenezy - szpiczak mnogi}

 _{worinostat - inhibitor deactylazy histionów - chłoniaki T-komórkowe skóry}  beksaroten - retinoid - chłoniaki T-komórkowe skóry

Terapia biologiczna

 immunoterapia (interleukina-2, interferon)  pobudzanie różnicowania komórek (ATRA)

 inhibicja angiogenezy (bewacizumab, talidomid, sorafenib)  hamowanie wzrostu (cetuksimab, erlotynib)

częściowa odpowiedź PR

stabilizacja choroby SD

progresja choroby PD

odsetek odpowiedzi CR+PR

korzyść kliniczna CR+PR+SD

•

toksyczność leczenia

leczenia systemowego

• OS - czas przeżycia ogólnego - od rozpoznania do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny

• Czas przeżycia związany z chorobą (ang. cancer specific survival cancer

specific survival) - od rozpoznania do zgonu z powodu nowotworu

• RFS - czas przeżycia wolnego od nawrotu - od rozpoczęcia leczenia do nawrotu

• DFS - czas przeżycia wolnego od choroby - od rozpoczęcia leczenia do nawrotu miejscowego, odległego lub zgonu (lecz. uzupełniające)

• PFS - czas przeżycia wolnego od progresji - od rozpoczęcia leczenia do progresji lub zgonu

 bezpośrednie - minuty lub dni po leczeniu (uczulenie, wymioty)  wczesne - tygodnie po leczeniu (leukopenia, utrata owłosienia)  późne - miesiące po leczeniu (neuropatia)

 odległe - po kilku miesiącach lub latach po leczeniu (bezpłodność, wtórne nowotwory)

systemowego

chemioterapia

 _{nudności i wymioty}  _wyłysienie

 mielotoksyczność

 uszkodzenie nabłonka p. pokarmowego  uszkodzenie nerek i układu moczowego  kardiotoksyczność

 bezpłodność

 uszkodzenie przewodu pokarmowego  neurotoksyczność

 pneumotoksyczność

 _{działanie kancerogenne i teratogenne}  powikłania po wynaczynieniu

 występują u 70 - 80% chorych

 całkowite wyeliminowanie N i W typu wczesnego możliwe u ok. 80% chorych, w przypadku późnych u ok. 40-50% chorych

Nudności i wymioty

rodzaje

 wczesne (< 24 h od zakończenia chth lub/i RT)  późne (> 24 h od zakończenia chth lub/i RT)

 N i W typu późnego mogą mieć charakter dolegliwości opóźnionych (występują bez wcześniejszych N i W typu wczesnego)

 _{przetrwałe (utrzymują się przez okres kilkunastu dni)}

bodziec

receptory przewodu pokarmowego receptory OUN

ośrodek wymiotny (rdzeń przedłużony) obszar wyzwalający wymioty (pień mózgu)

Nudności i wymioty

patomechanizm

 ostre - pobudzenie receptorów 5-HT₃ w p. pokarmowym, serotonina uwalniana pod wpływem cytostatyków przez komórki

enterochromatofilne błony śluzowej, synapsy neuronów warstwy mięśniowej p. pokarmowego; działanie na ośrodek wymiotny za pośrednictwem receptorów n. błędnego

 _{późne – pobudzenie receptorów NK−1 przez tachykininę, inne mediatory} oraz czynniki dodatkowe (np. przemijający obrzęk mózgu po wlewach cisplatyny

•

charakterystyka pacjenta

•

stosowane cytostatyki

•

kontrola p/wymiotna przy poprzednim kursie

•

premedykacja przeciwwymiotna

Nudności i wymioty

Stopień ryzyka Częstość Lek/dawka

Wysoki > 90% altretamina, cisplatyna ≥ 50 mg/m2, cyklofosfamid > 1500mg/m2, dakarbazyna, karmustyna > 250 mg/m2,

mechloretamina, prokarbazyna (doustnie), streptozocyna

Średni 30-90% aldesleukina, amifostyna > 300 mg/m2, azacytydyna, busulfan > 4 mg/d., cisplatyna < 50 mg/ m2,

cyklofosfamid = 1500mg/m2, cytarabina > 1000 mg/m2, daktynomycyna, daunorubicyna, doksorubicyna, epirubicyna, etopozyd (doustnie), eksametylmelamina,idarubicyna, imatynib, ifosfamid,

interleukina−2 > 12–15 mln j./m2, irynotekan, lomustyna, melfalan > 50 mg/m2, metotreksat 250–1000

mg/m2, mitoksantron < 15 mg/m2, oksaliplatyna > 75 mg/m2,winorelbina (doustnie) Niski 10-30% amifostyna < 300 mg/m2, cytarabina 100–200 mg/m2, docetaksel, doksorubicyna

liposomalna, etopozyd, fluorouracyl, gemcytabina, kapecytabina, metotreksat < 250 mg/m2, mitomycyna, mitoksantron, paklitaksel, pemetreksed, temozolomid, topotekan Minimalny <10% alemtuzumab, asparginaza, bewacyzumab, bleomycyna, bortezomib, busulfan (dawki

standardowe),

cetuksymab, chlorambucil (doustnie), deksrazoksan, erlotynib, fludarabina, gefitynib, gemtuzumab,

hydroksymocznik (doustnie), interferon a, kladrybina, melfalan (doustnie), metotreksat Ł 50 mg/m2,

pentostatyna, rituksymab, tioguanina (doustnie), trastuzumab, winblastyna, windezyna, winkrystyna,



indywidualny dobór premedykacji



_{zabezpieczenie fazy ostrej}



_{ocena uprzednich doświadczeń chorego}



ocena schematu leków cytostatycznych

Nudności i wymioty

stopień ryzyka obszar napromieniany

wysoki Radioterapia całego ciała (TBI, total−body irradiation) średni Radioterapia połowy ciała (HBI, hemi−body irradiation)

Radioterapia nadbrzusza oraz miednicy Radioterapia polem płaszczowym

Radioterapia czaszki i rdzenia kręgowego niski Radioterapia klatki piersiowej

Radiochirurgia czaszki minimalny Radioterapia piersi

Radioterapia regionu głowy i szyi Radioterapia kończyn

 chory (wiek i płeć, indywidualna wrażliwość, wcześniejsze leczenie, choroba lokomocyjna w wywiadzie, u kobiet dolegliwości w ciąży w wywiadzie, nadmierne spożycie alkoholu)

 _{leczenie przeciwnowotworowe (potencjał emetogenny leków} cytotoksycznych)

 _{leczenie przeciwwymiotne (rodzaj i schemat kojarzenia leków} przeciwwymiotnych)

Nudności i wymioty

leczenie

 _{profilaktyka przed rozpoczęciem chemioterapii w przypadku wysokiego,} średniego lub niskiego ryzyka

 _{minimalne ryzyko — bez leczenia przeciwwymiotnego}

 _{zróżnicowanego leków w poszczególnych kategoriach ryzyka}

 _{leczenie w okresie występowania dolegliwości typu ostrego i późnego w} przypadku chemioterapii o wysokim lub średnim ryzyku;

 kontrola dolegliwości typu ostrego zapobiega N i W typu późnego  stosowanie skojarzonego leczenia

 maksymalne wykorzystanie leków doustnych  _{uwzględnienie działań niepożądanych}



całkowita lub częściowa niedrożność przewodu pokarmowego



uszkodzenie błędnika



przerzuty do OUN



zaburzenia elektrolitowe (hiperkalcemia, hiperglikemia,

hiponatremia)



mocznica



stosowanie innych leków emetogennych (np. opioidy)

Nudności i wymioty

leki przeciwwymiotne podstawowe

 antagoniści receptora 5−HT3 — ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron, palonosetron

 _{antagoniści receptora NK−1 — aprepitant}  _{kortykosteroidy}

 _{podobna skuteczność i bezpieczeństwo}

 _{bardzo aktywne w zapobieganiu i leczeniu N i W ostrych}  działanie na dolegliwości typu późnego ograniczone

 _{efekt nie zależy od drogi podania oraz dawkowania}

 palonosetron - dłuższy okres półtrwania i większe powinowactwo do

receptora– istotnie redukuje częstość wymiotów typu późnego, korzystny w przypadku ryzyku występowania dolegliwości typu późnego (np.

Nudności i wymioty

antagonista receptora NK-1

 _{jedyny zarejestrowany lek - aprepitant}

 _{profilaktyka nudności i wymiotów ostrych i późnych}

 najlepszy efekt w skojarzeniu z antagonistami 5−HT3 i kortykosteroidami  _{wpływa na przemiany leków metabolizowanych przez enzymy cytochromu}

P450 (np. kortykosteroidy, warfaryna) - redukcja dawki deksametazonu stosowane go w skojarzeniu z aprepitantem

 najczęściej stosowany deksametazon (stosowany dożylnie w pojedynczej dawce dobowej 8 mg) lub metyloprednizolon

 zwiększają skuteczność innych leków przeciwwymiotnych  zalecane w profilaktyce późnej postaci

Nudności i wymioty

leki przeciwwymiotne uzupełniające

 antagoniści receptora dopaminowego (metoklopramid w zapobieganiu i łagodzeniu N i W typu późnego )

 _{pochodne fenotiazyny (chlorpromazyna)}  _{pochodne benzodiazepiny (lorazepam)}

 _{pochodne butyrofenonu (haloperidol i droperidol)}  leki przeciwhistaminowe

8 mg po co 8–12 godzin Tropisetron 5 mg iv 1 godz. przed chemiot.

5 mg po 1 godz. przed chemiot.

Palonosetron 0,25 mg iv 1 godz. przed chemiot.

Aprepitant 125 mg po 1 godz. przed chemiot. dzień 1, 80 mg po w dniach 2 i 3

Deksametazon 8–12 mg iv 1/2–1 godz. przed chemiot. w dniu 1 8 mg po w dniach 2–4

Nudności i wymioty

stosowanie leków przeciwwymiotnych w zależności od potencjału emetogennego

wysokie antagonista 5−HT3 (dzień 1)

+

deksametazon (dzień 1–4)

+

antagonista NK−1 (dzień 1–3)

średnie antagonista 5−HT3 (dzień 1)

+

deksametazon (dzień 1–4) ±

antagonista 5−HT3 (dzień 1.–3.)*

niskie deksametazon (dzień 1)

minimalne jedynie w przypadku wystąpienia dolegliwości * dla programu AC, dla innych metoklopramid

 kontrola elektrolitów  nawodnienie iv, po

 wyrównanie zaburzeń elektrolitowych  leki przeciwwymiotne iv, pr, sl

 _{wykluczenie innych przyczyn (hiperkalcemia, wzrost ciśnienia} śródczaszkowego, rozsiew do wątroby)

Nudności i wymioty

związane z radioterapią

 _{profilaktyka tylko w przypadku radioterapii o silnym lub średnim} ryzyku wystąpienia nudności i wymiotów

 leczenie przeciwwymiotne w trakcie radioterapii o niskim i minimalnym ryzyku jedynie w przypadku dolegliwości

 _odwracalne

zapobieganie

 zimne nakrycia głowy (mniejsza penetracja cytostatyku do skóry głowy)  refundacja peruk

Mielotoksyczność

 nadir pomiędzy 6 a 14 dniem od podania cytostatyku - najniższe wartości liczby granulocytów obojętnochłonnych i płytek

 po tym okresie regeneracja szpiku

 uzasadnia cykliczne podawanie cytostatyków

 objawy zależą od dominującego uszkodzenia linii hematopoetycznej

 neutropenia

neutrofile <1600/μl

 agaranulocytoza netrofile <500/μl

Granulocytopenia

przyczyny

zmniejszone wytwarzanie

­ pierwotna aplazja szpiku

­ nowotworowe naciekanie szpiku (nowotwory krwi, guzy lite) ­ toksyczne uszkodzenie szpiku: polekowe, popromienne lub poinfekcyjne

nieefektywna granulopoeza

­ zespoły mielodysplastyczne

­ niedokrwistości z niedoboru witaminy B₁₂ lub /i kwasu foliowego ­ przewlekłe zatrucia metalami ciężkimi lub alkoholem

zwiększone niszczenie

­ hipersplenizm ­ immunologiczne

­ w przewlekłych chorobach tkanki łącznej - zmieniona dystrybucja (pseudoneutropenia)

Granulocytopenia

zakażenia

 neutropenia predysponuje do zakażeń, które w wypadku agranulocytozy mogą szybko postępować i stanowić zagrożenie dla życia, głębokie

neutropenie występują częściej w chorobach nowotworowych układu krwiotwórczego niż w przebiegu nowotworów litych

 _{określone postępowanie należy wdrożyć w przypadku pojawienia się u} chorego z neutropenią lub agranulocytozą pojedynczego epizodu wzrostu ciepłoty ciała powyżej 38°C (gorączka neutropeniczna) lub w przypadku klinicznie jawnego zakażenia niezależnie od gorączki

 neutropenia

  stężenia immunoglobulin   wytwarzanie cytokin

 _{ odporność typu komórkowego}

 _{zapalenie błon śluzowych jamy ustnej i przewodu pokarmowego}  _{leczenie kortykosteroidami}

 _{obecność cewników żylnych}

Granulocytopenia

 _{ryzyko zakażenia wzrasta odwrotnie proporcjonalnie do stopnia obniżenia} liczby granulocytów i wprost proporcjonalnie do wydłużenia czasu trwania neutropenii

 _{czas trwania neutropenii a ryzyko zakażenia} - do 7 dni ­ około 23 % chorych

- po 14 dniach ­ około 40 % chorych - po 21 dniach ­ około 60 % chorych

- po 5-6 tygodniach ­ niemal 100 % chorych

ryzyko rozwoju zakażenia w zależności od czasu trwania neuropenii

 głownie flora endogenna – z p. pokarmowego

 najczęściej G(+) S. aureus, Str. viridans, Enterococcus

 często G(-) pochodzenia szpitalnego oporna na antybiotyki E .coli,

Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa

 _{1/3 przypadków gorączka udokumentowana mikrobiologicznie}

 _{1/4 przypadków zakażenie rozpoznane na podstawie objawów klinicznych}  _{ok. 40% gorączka nieznanego pochodzenia}

Granulocytopenia

postępowanie w zakażeniu

 wywiad (antybiotykoterapia, zakażenia w otoczeniu, inne przyczyny gorączki, aktualne leczenie)

 _{ocena stanu ogólnego i stopnia sprawności}

 _{badanie przedmiotowe (p. pokarmowy, skóra, płuca, zatoki oboczne nosa,} uszy, okolice wkłuć i instalacji cewników naczyniowych)

 _{morfologia krwi z rozmazem}

 _{ocena czynności nerek i wątroby, badanie moczu, posiewy krwi}  _{posiewy materiału pobranego z okolic, w których podejrzewa się}

zakażenie

występuje przynajmniej jeden z kryteriów

 początek w warunkach szpitalnych

 poważne choroby towarzyszące, zaburzona funkcja nerek i/lub wątroby  niekontrolowany nowotwór

 zapalenie płuc

 niestabilny stan kliniczny

 wysokodawkowa chemioterapia z przeszczepieniem komórek szpiku lub krwi obwodowej

 _{przewidywana głęboka (< 0,1G/l) i długotrwała (> 7 d) neutropenia}  _{bezwzględne leczenie w warunkach szpitalnych}

Granulocytopenia

grupa niskiego ryzyka

konieczne spełnienie wszystkich kryteriów

 _{leczenie ambulatoryjne}

 stabilny stan kliniczny i dobry stan sprawności  _{prawidłowa funkcja nerek i wątroby}

 chemioterapia nieablacyjna

 _{przewidywany krótkim czas trwania neutropenii}

 hospitalizacja (w miarę możliwości w jednoosobowym pokoju z toaletą)  ograniczenie kontaktów

 _{eliminacja z diety świeżych owoców i warzyw}  _{dieta zapewniająca regularne wypróżnienia}

 _{rygorystyczne przestrzeganie zasad higieny przez chorego (mycie rąk,} toaleta całego ciała zwłaszcza śluzówek jamy ustnej, okolicy

Granulocytopenia

stosowane leki

 antybiotyki

 leki p/grzybicze

 immunoglobuliny (nowotwory układu krwionośnego  cytokiny hematopoetyczne (G-CSF)

Granulocytopenia

leczenie przeciwbakteryjne

 _{początek przed uzyskaniem wyniku badań mikrobiologicznych}

 _{antybiotyki dobierane zależnie od czasu trwania i głębokości neutropenii} oraz objawów klinicznych i laboratoryjnych

 _{monoterapia antybiotykiem o szerokim spektrum iv w miarę możliwości} zgodnie z antybiogramem (np. cefepim, ceftazydym, imipenem,

meropenem) w przypadku zakażenia o niewielkim ryzyku, przy dobrym stanie chorego

 _{niewskazane stosowanie w monoterapii chinolonów i amonoglikozydów}  stosowanie 2–3 antybiotyków: beta−laktamowych (np. cefalosporyn III

generacji, piperacyliny lub karbapenemu) i aminoglikozydów (np. amikacyny) z ewentualnym dołączeniem glikopeptydu w przypadku

bezwzględnej liczby neutrofilów < 0,1 G/l i występowania ryzyka rozwoju ciężkiego zakażenia lub posocznicy

(<48 h) czy cefepim lub ceftazydym ±

+ aminoglikozyd

aminoglikozyd

---II rzut karbapenem amoksycylina/klawulonian

(>48 h) + +

cefalosporyna III generacji chinolon

--- przy objawach brzusznych + kolistyna i/lub metronidazol

- nieskuteczność 96−godzinnego leczenia - posiewy bakteriologiczne i mykologiczne oraz ewentualnie + flukonazol

- obecność cewnika żylnego po jego usunięciu włącza się wankomycynę lub teikoplana - po 6 dobach nieskutecznego leczenia przy ujemnych posiewach bakteryjnych

---III rzut amfoterycyna B

Granulocytopenia

stosowanie amfoterycyny

 _{leczenie (po ujemnej próbie uczuleniowej) i osiągnięcie dawki} terapeutycznej po 3–4 dniach przez przynajmniej 10–14 dni

wskazania do zastosowania amfoterycyny B

– gorączka > 6 doby nieskutecznej antybiotykoterapii

– nawrót gorączki u chorych z utrzymującą się neutropenią – nawrót gorączki w czasie wzrostu liczby granulocytów – zmiany zapalne w zatokach i obrzęk twarzy

– wrzodziejąco−zapalne zmiany w jamie nosowo−gardłowej – nacieki w płucach mimo leczenia antybiotykami o szerokim – spektrum

– flora grzybicza wrażliwe na amfoterycynę

 ↑ granulopoeza

 ↑ regeneracja neutrofili w neutropenii wywołanej chth i RT  ↓ czas trwania neutropenii

 ↓ liczba dni z gorączką

Granulocytopenia

wskazania do stosowania cytokin

 profilaktyka pierwotna - głęboka neutropenią (neutrofile < 500/µl) przed wystąpieniem objawów klinicznych i zmian w badaniach

laboratoryjnych gdy:

- wysokie (>40%) prawdopodobieństwo wystąpienia gorączki związanej z neutropenią

- wyjściowa neutropenia w przebiegu aplazji szpiku lub z czynnym zakażeniem, otwartymi ranami lub niedoborami immunologicznymi

 _{profilaktyka wtórna – przy głębokiej i przedłużającej się neutropenii (<} 500/µl przez ponad 14 dni) oraz gorączki, które występowały już po

wcześniej zastosowanej chemioterapii i były przyczyną poważnych powikłań

 płytki <150 G/l

 _{objawy skazy krwotocznej sporadycznie: płytki 50-150 G/l} (o ile bez innych zaburzeń czynnościowych)

 _{niewielkie krwawienia samoistne, krwawienia po zabiegach chirurgicznych} gdy PLT waha się od 20-50 G/l

Małopłytkowość

pierwotna

 ↓ wytwarzania (naciekanie szpiku)

 ↑ niszczenia płytek przez przeciwciała przeciwpłytkowe lub przeciw-HLA  zespół śródnaczyniowego wykrzepiania (DIC)

 nieprawidłowej dystrybucji płytek (splenomegalia)

 ↑ niszczenia płytek krwi w wyniku autoimmunizacji w chorobach limfoproliferacyjnych, rzadko w nowotworach litych (płuc, piersi, p. pokarmowego)

wtórna



wybroczyny i podbiegnięcia krwawe na skórze, przy większym

nasileniu skazy także krwawienia śluzówkowe (obfite i

przedłużone krwawienia miesięczne, krwawienia z nosa i z

przewodu pokarmowego)

leczenie



_{koncentrat krwinek płytkowych (KKP)}



objawy skazy krwotocznej są wskazaniem do przetaczania

koncentratu krwinek płytkowych niezależnie do liczby płytek



_{leki uszczelniające naczynia (preparaty rutozydu, wit.C)}



środki antyfibrynolityczne

(kw. epsilaminokapronowy, kw. trenaksemowy)



_{w małopłytkowości autoimmunologicznej kortykosteroidy}

Małopłytkowość

 _{decyzja o przetoczeniu KKP zindywidualizowana}  _{ryzyko powikłań poprzetoczeniowych}

 ryzyko krwawienia rośnie jest duża, gdy liczba płytek <10,0 G/l,  _{wskazaniem do przetoczenia KKP jest obecność skazy krwotocznej}

małopłytkowej

 _{szczególnie groźne: krwawienia z przewodu pokarmowego, do} ośrodkowego układu nerwowego

Małopłytkowość

podejmowanie decyzji o przetoczeniu KKP

ruchoma skala według Gmur

 liczba płytek krwi poniżej 5,0 G/l

 _{liczba płytek krwi 5–10,0 G/l u chorego z gorączką lub niewielkim} krwawieniem

 _{liczba płytek 10,0–20,0 G/l (profilaktyczne przetoczenie KKP —}

zabezpieczenie chemioterapii lub niewielkiego zabiegu chirurgicznego oraz w przypadku współistnienia innych zaburzeń krzepnięcia)

 _{>50 G/l — zabiegi chirurgiczne, punkcja lędźwiowa i podanie leków} dokanałowo, biopsje narządów, pobieranie komórek macierzystych  _{>80 G/l — operacje neurochirurgiczne, okulistyczne}

Małopłytkowość

koncentrat krwinek płytkowych

 _{uzyskuje się z separatora drogą aferezy od pojedynczego dawcy}  _{metodą donacji (preparat „zlewany”, czyli koncentrat z krwi pełnej)}  przechowywanie w temperaturze 22 ± 2°C do 5 dni

 dorosłym przetacza się 5–8 jednostek KKP

nieskuteczność przetoczeń

 przyczyny immunologiczne (alloimmunizacja poprzetoczeniowa i ciążowa — przeciwciała przeciw−HLA, swoiste przeciwciała przeciwpłytkowe,

krążące kompleksy immunologiczne)

 przyczyny nieimmunologiczne (gorączka, zakażenia, posocznica, splenomegalia, zapalenie naczyń, współistnienie DIC, leczenie amfoterycyną, chemioterapia i radioterapia)

 _{odczyny gorączkowe}  _pokrzywka

 reakcje alergiczne

 _{ostra poprzetoczeniowa niewydolność oddechową}  chorobę „przeszczep przeciw biorcy”

 _{skazę małopłytkową poprzetoczeniową}  choroby wirusowe

Małopłytkowość

Ubogoleukocytarny KKP

 _{uzyskany po usunięciu większości leukocytów (filtry, separatory)}  _{mniejsze ryzyko alloimmunizacji HLA i związanej z nią oporności na}

przetoczenia KKP oraz pojawienia się niehemolitycznych odczynów gorączkowych

Napromieniany KKP

 _{poddany działaniu promieniowania jonizującego w dawce 25–40 Gy}  podaje się chorym z wrodzoną lub nabytą niewydolnością układu

odpornościowego, przyjmującym leki immunosupresyjne lub spokrewnionym z dawcą

rekombinowana ludzka interleukina 11 (IL−11)

 _{dopuszczona do stosowania w USA, w celu zapobiegania i leczenia} ciężkiej małopłytkowości oraz zmniejszenia zapotrzebowania na

przetoczenie krwinek płytkowych u chorych na nowotwory niewywodzące się z układu krwiotwórczego, poddawanych mielotoksycznej

chemioterapii

 _{dawkowanie 50 mg/kg/d sc po 6–24h od ostatniej dawki chemioterapii.}  _{podawanie zakończyć co najmniej 2 dni przed kolejnym kursem}

chemioterapii

Małopłytkowość

cytokiny płytkotwórcze trombopoetyna

 najważniejszy czynnik płytkotwórczy  wyłącznie w ramach badań klinicznych

 pogarsza jakość życia i zmniejsza wydolność narządów

 objawy: osłabienie, duszność, spadek wydolności, bladość powłok, tachykardia

 diagnostyka - wykluczenie niedoborów Fe, witaminy B₁₂, kw. foliowego  _{naciekanie szpiku przez nowotwór}

Niedokrwistość

 _{występuje około 10 - 40 % chorych (różne okresy choroby, typ} nowotworu, leczenie)

etiologia

 _{naciekanie szpiku przez nowotwór i/lub jego następowe włóknienie}  _krwawienie

 niedobory żywieniowe (Fe, witamina B₁₂, kwas foliowy)  _hemoliza

 _zakażenie  _{hipersplenizm}

 _{niewydolność nerek (} ↓ produkcja EPO)

 _{hemoglobina < 11 g/dl (wg WHO)}  _{stopnie niedokrwistości (wg WHO)}

- łagodna (9,5-10 g/dl) - umiarkowana (8-9,4 g/dl) - poważna (6,5-7,9 g/dl) - zagrażająca życiu (< 6,5 g/dl)

 _{poniżej wartości prawidłowych: (wg Narodowego Instytutu Raka)} < 12 g/dl kobiety

< 14 g/dl mężczyźni

 negatywny czynnik rokowniczy  negatywny czynnik predykcyjny

Niedokrwistość

przyczyny

 _{naciek szpiku przez nowotwór}  wtórne włóknienie szpiku

 hipersplenizm

 niedobór żelaza, kwasu foliowego, witaminy B12

 hemoliza - przeciwciała typu ciepłego, (choroby limfoproliferacyjne,

fludarabina), typu zimnego (przewlekła białaczka limfocytowa, chłoniaki, makroglobulinemia Waldenströma)

 niedokrwistość hemolityczna mikroangiopatyczna (raka żołądka, naczyniak krwionośny z komórek śródbłonkowych)

 _{spadek produkcji erytropoetyny w niewydolności nerek (szpiczak mnogi,} pochode platyny)

(CRA, cancer related anemia)

 _{podobna do niedokrwistości chorób przewlekłych (ACD, anaemia of}

chronic diseases)

 _{pobudzenie układu odpornościowego}

 uwalnianie cytokin – hamowanie działania erytropoetyny na układ czerwonokrwinkowy

 wzrost poziomu hepcydyny - spadek dostępność żelaza dla erytropoezy (zmniejszenie wchłanianie żelaza i uwalnianie żelaza z makrofagów, wzrost wiązania przez laktoferynę i apoferrytynę)

Niedokrwistość

diagnostyka niedokrwistości ch. przewlekłych

 _{obniżenie stężenia Hb}

 normocytowe i normochromiczne E, długotrwała i zaawansowana niedokrwistość - E mikrocytowe i hipochromiczne

 _{skrócenie czasu przeżycia E}  _{retikulocytopenia}

 _{obniżenie stężenia żelaza w surowicy}

 _{prawidłowe lub podwyższone stężenie ferrytyny}

 _{obniżone stężenie żelaza transferyny i wysycenie transferyny żelazem}  _{niska całkowita zdolność wiązania żelaza}

 _{prawidłowe lub obniżone stężenie rozpuszczalnego receptora dla} transferyny w surowicy

 _{stosunek sTfR/log ferrytyna < 1}

przed rozpoczęciem leczenia konieczne określenie:  _przyczyny

 _{czasu jej trwania}

Niedokrwistość

wskazania do przetaczania KKCz

 stężenie Hb < 9 g/dl

 wyczerpania fizjologicznych mechanizmów wyrównawczych

 po 24 godzinach od przetoczenia 1 jedn. KKCz średnio uzyskuje się zwiększenie stężenia Hb o 1g/dl

– odczyny hemolityczne – odczyny gorączkowe – odczyny alergiczne

– ostra niewydolność oddechowa zależna od transfuzji – przeciążenie układu krążenia

– posocznica bakteryjna

opóźnione

– odczyny hemolityczne

– zakażenia (HBV, HCV, HIV)

– immunizacja antygenami krwinek czerwonych, płytek i leukocytów

– małopłytkowość potransfuzyjna

Niedokrwistość

inne preparaty KKCz

 _{przemywany KKCz - chorzy z przeciwciałami przeciwko białkom osocza} oraz z nasilonymi odczynami alergicznymi po wcześniejszej transfuzji  ubogoleukocytarny KKCz - chorzy z przeciwciałami anty−HLA,

wielokrotni biorcy w celu zabezpieczenia przed alloimmunizacją oraz

chorzy po transplantacjach i z upośledzeniem odporności (zabezpieczenie przed CMV)

 napromieniowany KKCz - chorzy z niedoborem odporności oraz pacjenci leczeni analogami puryn lub poddawani chemioterapii wysokodawkowej, gdy dawcami są krewni I i II stopnia oraz przy przetoczeniach składników krwi dobieranych w układzie HLA,

napromieniowanie 25 Gy hamuje zdolność proliferacyjną limfocytów  _{napromieniowany ubogoleukoctarny KKCz - przed i po}

 _{stężenie Hb < 10 g/dl}

 _{wyrównanie innych przyczyn niedokrwistości}

 u chorych na nowotwory poddawanych mielosupresyjnej chemioterapii paliatywnej

Niedokrwistość

erytropoetyna – stosowanie

 konieczne uzupełnienie Fe przed leczeniem  _dawkowanie

- rekombinowana epoetyna α 40 000 jm sc raz w tygodniu - rekombinowana epoetyna β 30 000 jm sc raz w tygodniu - darbepoetyna α 500 μg (6,75 μg/kg) sc raz na 3 tygodni

 wzrost liczby retikulocytów po 2–4 tygodniach  _{wzrost stężenia Hb o 1–2 g/dl po miesiącu}  przeciwwskazane do zwiększenie dawki

zakończenie leczenia

 koniec chemioterapii

 _{osiągnięcie stężenie Hb 12 g/dl}  po 8 tygodniach brak efektu

Niedokrwistość

erytropoetyna - działania niepożądane

 nadciśnienie tętnicze  drgawki

 powikłania zakrzepowe  objawy grypopodobne  _{skórne reakcje alergiczne}



częste powikłanie leczenia onkologicznego



_{objawy: ból, utrudnienie przyjmowania pokarmów}



powoduje biegunki, uniemożliwia odżywianie, nawodnienie



_{stanowi wrota infekcji bakteryjnych i grzybiczych}

jamy ustnej i gardła

częstość występowania

40%

60%

80%

80%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

chemioterapia standardowa radioterapia chemioterapia wysokodawkowana radiochemioterapia

mechanizm bezpośredni

 uszkodzenie przez cytostatyk lub promieniowanie jonizujące komórek prekursorowych i przejściowych śluzówek

 zaburzenie uzupełniania naturalnych ubytków w komórkach zróżnicowanych śluzówek

 _{poczatek objawów po 7 dniach}  _{szczyt 7-10 dni}

jamy ustnej i gardła

etiopatogeneza

mechanizm pośredni

 mielosupresja po podaniu cytostatyku

 wzrost ryzyka zakażeń bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych  szczyt 12-14 dni

 _{ryzyko zakażeń nakłada się na efekt uszkodzenia bezpośredniego} śluzówek

jamy ustnej i gardła

najczęściej i największe nasilenie powodują:

 _{antymetabolity}  leki alkilujące  alkaloidy  antracykliny  inhibitory topoizomerazy  pochodne podofilotoksynowe

 szczególnie częste i nasilone objawy wywołuje metotreksat, fluorouracyl, arbinozyd cytozyny

 rodzaj leku

 sposób podawania

 frakcjonowanie radioterapii

 objętość napromienianych tkanek  _{higiena jamy ustnej}

 _{spożywanie tytoniu i alkoholu}  _wiek

jamy ustnej i gardła

objawy

1. zaczerwienienie

2. obrzęk błon śluzowych 3. naloty włóknika

4. owrzodzenie

5. martwica śluzówek

 _{objawy w trakcie radioterapii zwykle nasilają się stopniowo}  _{w trakcie chemioterapii możliwy przebieg nasilony i burzliwy}

 sanacja jamy ustnej (usunięcie lub wyleczenie)  zaniechanie palenia tytoniu i spożywania alkoholu  wyleczenie infekcji

 odpowiednie odżywienie

przewodu pokarmowego

leczenie

 _{wczesne włączenie antybiotyków o szerokim spektrum i leków} przeciwgrzybiczych

 _{niesterydowe leki przeciwzapalne, sterydy}  _{leki przeciwbólowe}

 _{środki miejscowo znieczulające}

 _{mieszanki alkalizujące do płukania jamy ustnej}

 _{zapewnienie właściwego odżywiania (dieta półpłynna, żywienie} pozajelitowe, gastrostomia)

 palifermin - chemioterapia wysokodawkowana (KGF, keratinocyte growth factor )

 sukralfat

 prostaglandyny

 antyoksydanty (witamina E)  G-CSF

Biegunka

 _{częste powikłaniem wynikającym z uszkodzenia jelit przez radioterapię i} chemioterapię

 _{wpływają na jakość życia}

 _{mogą zaburzać ciągłość leczenia}  upośledzają odżywianie

 mechanizm powstawania jest zbliżony do uszkodzenia śluzówek jamy ustnej i gardła

 _{uszkodzenie śluzówek zaburza wchłanianie substancji odżywczych}  _{wtórne zakażenia prowadzą do biegunki wydzielniczej}

 fluorouracyl – ryzyko rośnie wraz z dawką i wydłużeniem czasu wlewu, często towarzyszy im krwawienie z przewodu pokarmowego

 metotreksat – uszkodzenie śluzówek przewodu pokarmowego wystepuje przy wysokich dawkach

 _{irynotekan – mechanizmem odpowiedzialnym jest ostry zespół}

cholinergiczny (do 80% leczonych), biegunka może wystąpić już w trakcie wlewu leku, zapobiegawczo działa atropina i antagoniści H1, opóźnione biegunki reagują na loperamid

 _{arabinozyd cytozyny – ryzyko rośnie wprost proporcjonalnie do dawki i} czasu leczenia

Biegunka

 biegunki o niewielkim nasileniu – kontrola nawodnienia i korekcja zaburzeń elektrolitowych

 wykluczenie tła bakteryjnego

 wykluczenie krwawienia z przewodu pokarmowego

 bardziej nasilone wymagają nawodnienia dożylnego, antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych

 _{bezwzględnie antybiotyków wymagają chorzy ze współistnieniem} gorączki, neutropenii

 _{stosowanie leków objawowych: loperamidu i difenoksylatu z atropiną}  _{biegunki w trakcie radioterapii - sukralfat}

 _{wcześniejsze uszkodzenie jest czynnikiem rozwoju nefrotoksyczności}  leczenie onkologiczne prowadzące do zespołu ostrej lizy guza lub

hiperurykemii stanowi dodatkowy czynnik ryzyka  _{cytostatyki o największej nefrotoksyczności:}

- cisplatyna - metotreksat - ifosfamid

Nefrotoksyczność

objawy nefrotoksyczności cisplatyny

 azotemia

 podwyższenie poziomu kreatyniny  skąpomocz

 hipomagnezemia  _hipokalcemia  _hipokalcemia

 nawodnienie

 diureza osmotyczna

 wyrównanie zaburzeń poziomu magnezu  wydłużenie wlewu ponad 2 godziny

 _{stała kontrola czynności nerek}

 _{unikanie łączenia z lekami nefrotoksycznymi}  _{stosowanie amifostyny}

pęcherza moczowego

przyczyny

 _radioterapia  _cytostatyki:

- ifosfamid

- cyklofosfamid w wysokich dawkach

mechanizm

 metabolizm wątrobowy do akroleiny

 drażniące działanie przez akroleinę na śluzówkę pęcherza moczowego

 nawodnienie – minimum 3 litry/24h  stosowanie mesny

 monitorowanie funkcji nerek

pęcherza moczowego

dawkowanie mesny

 _{podawanie 60% dawki ifosfamidu lub cyklofosfamidu} - 20% przed podaniem cytostatyku

- 20% 4 godziny po cytostatyku - 20% 8 godzin po cytostatyku

 podawanie 170% dawki ifosfamidu (dla wysokich dawek) - 20% bolus przed podaniem cytostatyku

- 100% wlew ciągły w trakcie wlewu ifosfamidu - 50% wlew ciągły 12 godzin po zakończeniu wlewu ifosfamidu

 _{stosowaniem leków onkologicznych}  _radioterapii

 prawdopodobieństwo rozwoju niewydolności serca po doksorubicynie 7% po 550 mg/m2 p.c.

 nieprzekraczenie 450 mg/m2 p.c. przy radioterapii śródpiersia  nieprzekraczenie 550 mg/m2 p.c.

Kardiotoksyczność

patomechanizm kardiotoksyczności antracyklin

 _{powodują powstawanie wolnych rodników nadtlenkowych}  _{uszkodzenia błon komórkowych}

 zaburzenie pomp jonowych Na-K

 _{przeładowanie kardiomiocytów jonami wapnia}  upośledzenie funkcji skurczowej i rozkurczowej  _{nieodwracalne uszkodzenie mięśnia sercowego}

 _{powinowactwo do układu bodźcoprzewodzącego}  bradykardia

 nadkomorowe i komorowe zaburzenia rytmu

 ostrych zespołów wieńcowych u chorych z ch. wieńcową

 kojarzenie z antracyklinami zwiększa ryzyko rozwoju skurczowej niewydolności serca

antymetabolity

Kardiotoksyczność

terapie celowane

 sunitinib

- u 11% chorych odnotowano spadek LVEF poniżej normy, bez znaczenia klinicznego

- rozwój nadciśnienia tętniczego  _sorafenib

- ostry zespół wieńcowy u 2,9% chorych vs u 0,4% chorych w grupie placebo  bewacizumab

- nadciśnienie tętnicze u ok. 25% chorych

- ciężkie nadciśnienie tętnicze do 5–7% chorych,

- niewydolność krążenia u 4% leczonych wcześniej antracyklinami oraz po radioterapii śródpiersia, przy jednoczesnej terapii antracyklinami 14%

 trastuzumab

- monoterapia dysfunkcja mięśnia sercowego 4–7%, - skojarzenie z antracyklinami 27%

- bezobjawowy spadek LVEF u 5–17%, objawowa niewydolności serca u 1–3% - czynniki ryzyka rozwoju: starszy wiek, przebyte leczenie antracyklinami, obniżone wartości LVEF po chemioterapii, cukrzyca BMI >25 kg/m2

- powikłanie całkowicie odwracalne po wstrzymaniu podawania leku i leczeniu kardiologicznym

- mechanizm nie jest dokładnie poznany, bez trwałych zmian w mięśniu sercowym, powrót funkcji serca do zwykle w ciągu 3–6 mies.

Kardiotoksyczność

czynniki ryzyka

 _{wady zastawkowe}

 stan po przebytym zawale serca

 stabilna choroba niedokrwienna serca  objawowa niewydolność serca czy  dysfunkcja lewej komory

 podeszły wiek

 obciążenia internistyczne

 chelatowanie wewnątrzkomórkowych jonow Fe  powstawanie wolnych rodników i działa kardioprotekcyjnie

 dotąd brak danych opartych na wynikach badań randomizowanych  wskazania do zastosowania w szczególnych sytuacjach

 _{stosuje się w dawce 20-krotnie przekraczającej dawkę doksorubicyny}  _{po przekroczeniu dawki całkowitej 500 mg/m2 doksorubicyny należy}

Kardiotoksyczność

zapobieganie

 nie powinno kwalifikować się do chemioterapii chorych z niską EF oraz objawami NYHA III/IV

 ścisła obserwacja chorych ze zwiększonym ryzykiem

 _{przerywanie terapii onkologicznej w momencie zmniejszenia LVEF <40% lub się} objawy NYHA III

 _{leczenia bez leków potencjalnie kardiotoksycznych}  _{nieprzekraczanie dawek kumulacyjnych antracyklin}

 deksrazoksan (możliwe zmniejszenie skuteczności leczenia przeciwnowotworowego)

 _{inhibitory konwertazy angiotensyny}  _{β-adrenolityki}

 antagoniści aldosteronu  sartany

Pneumotoksyczność

 _{najczęściej po bleomycynie, rzadziej: mitomycyna C, alkilaty,} metotreksat, busulfan

 _{objawy zwykle po 1 do 3 mies. od zakończenia terapii}  _{duszność wysiłkowa -> spoczynkowa}

 kaszel nieproduktywny  gorączka

 sinica

 restrykcja w spirometrii

 wiek > 70 lat  radioterapia płuc

 narażenie na wysokie stężenia tlenu  leczenie z cyklofosfamidem

 _{ponowne leczenie bleomycyną}  _{szybkie podawanie iv}

Pneumotoksyczność

leczenie

 nie przekraczanie dawek sumarycznych  sterydy

ryzyko bezpłodności do 60% kobiet, do 40% mężczyzn po leczeniu onkologicznym

 _{zaburzenia libido}

 zanik jąder, azoospemia

 zależy od leków – leki alkilujące

 może być korzystnym czynnikiem – leczenie hormonozależnego raka piersi  bank nasienia

 pobieranie komórek jajowych ?  ochronne działanie aLHRH ?

Wtórne nowotwory

 problem szczególnie dotyczący dzieci i młodych dorosłych leczonych radykalnie

 potencjalna kancerogeneza nie powinna powodować mniej agresywnego leczenia onkologicznego, raczej minimalizowanie skutków ubocznych bez wpływu na wynik leczenia

 ryzyko wtórnych nowotworów szacuje się na 5-12% po 25 latach od zakończenia leczenia

 _{wtórne nowotwory mogą być główną przyczyną zgonów w przypadku} nowotworów szczególnie dobrze rokujących

 powikłanie po radioterapii i chemioterapii

 szczególnie niebezpieczne jest leczenie skojarzone  najwyższe ryzyko po 5-9 latach od zakończenia RT

 najniebezpieczniejsze cytostatyki: alkilaty, pochodne podofilotoksyny  czas wystąpienia wtórnych nowotworów 3-5 lat

 _{najczęściej: ostre białaczki szpikowe, często poprzedzone zespołami} mielodysplastycznymi po lekach alkilujących