Zmiany w charakterystyce złożonego preparatu przeciwmalarycznego Malarone (atowakwon/proguanil)

(1)

Praca poglądowa

Forum Zakażeń 2013;4(3):207–210

Piotr Kajfasz

Zmiany w charakterystyce złożonego

preparatu przeciwmalarycznego Malarone®

(atowakwon/proguanil)

Changes in characteristic of antimalarial drug Malarone® (atovaquone/proguanil)

Klinika Chorób Odzwierzęcych i Tropikalnych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

} Wojewódzki Szpital Zakaźny, ul. Wolska 37, 01-201 Warszawa, Tel.: (22) 335 53 72, Fax: (22) 631 05 34, e-mail: piotr.t.kajfasz@gmail.com Wpłynęło: 06.05.2013 Zaakceptowano: 25.05.2013

Streszczenie: Malarone® jest preparatem przeciwmalarycznym,

rekomendowanym przez WHO (ang. World Health Organization) i CDC (ang. Centre for Disease Control and Prevention) do sto-sowania podczas wyjazdów w rejony występowania chlorochi-no- i wielolekoopornych szczepów Plasmodium falciparum. Za-lety tego leku, złożonego z atowakwonu i proguanilu, są liczne: wysoka skuteczność w stosunku do najgroźniejszego zarodźca zimnicy, jakim jest P. falciparum, nielimitowany czas stosowania (uzależniony wyłącznie od tolerancji leku i okresu przebywania w strefie zagrożenia), krótki czas przyjmowania po opuszczeniu strefy malarycznej (7 dni) oraz wysoki profil bezpieczeństwa. Lek działa zarówno na fazę czerwonokrwinkową, jak i na wątrobową cyklu rozwojowego pasożyta. Bezwzględnymi przeciwwskazania-mi do stosowania tego leku są: ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min), ciężka padaczka oraz nadwrażli-wość na substancje zawarte w preparacie. Do słabych stron połą-czenia atowakwonu z proguanilem należą między innymi zmniej-szona skuteczność w przypadku inwazji Plasmodium vivax oraz brak działania na wątrobowe hipnozoity Plasmodium vivax

i Pla-smodium ovale. Podczas stosowania preparatu mogą wystąpić:

bóle głowy i brzucha, brak apetytu, rzadziej nudności i wymioty.

Słowa kluczowe: atowakwon/proguanil | malaria | Malarone®

Abstract: Atovaquone/proguanil (Malarone®) is recommended

by the Centre for Disease Control and Prevention (CDC) for preven-tion of Plasmodium falciparum malaria in chloroquine-resistant and multidrug-resistant areas. The advantages of Malarone® are numerous. They include: high effectiveness against P. falciparum malaria, unrestricted time of prophylactic use, short time of ap-plication after leaving risk area, high safety profile. The drug acts against both the blood and liver phases of parasite. Weak aspects of this drug are as follows: limited efficacy against P. vivax mala-ria, ineffectiveness against hypnozoites of P. vivax and P. ovale. The

Wstęp

Malaria jest wektorową inwazją pierwotniakową wywo-ływaną przez zarodźce zimnicy (Plasmodium). Do tej pory rozpoznano 5 patogennych dla człowieka gatunków

Pla-smodium: P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. falciparum oraz P. knowlesi [1, 2]. Najgroźniejszy z nich – Plasmodium fal-ciparum – jest odpowiedzialny za 99% wszystkich

śmier-telnych przypadków tej choroby na świecie. Pierwotniaki są przenoszone przez samice komarów z rodzaju Anopheles. Zimnica występuje w ponad 100 krajach klimatu gorącego i ciepłego. Dotychczas nie opracowano skutecznej szcze-pionki przeciwko malarii. Zapobieganie chorobie polega na stosowaniu profilaktyki nieswoistej (moskitiery, repelen-ty na skórę, insekrepelen-tycydy itp.) oraz chemioprofilakrepelen-tyki. Sza-cuje się, że rocznie około 125 milionów ludzi z terenów nie-endemicznych podróżuje do strefy zagrożenia malarią [1, 2]. W przypadku wyjazdów w rejony wysokiego zagrożenia zimnicą, gdzie występują chlorochino-, pyrimetamino-, sulfadoksyno- i meflochinooporne szczepy P. falciparum, jednym z dwóch leków zalecanych przez WHO i CDC jest preparat złożony z atowakwonu i proguanilu o firmowej na-zwie Malarone® [1–3].

Malarone® is contraindicated in individuals who are hypersensiti-ve to atovaquone or proguanil or any component of the formu-lation and in patients with severe renal impairment (creatinine clearance <30 ml/min). Malarone® should not be taken by people with a history of heavy epilepsy. The most common adverse ef-fects are headaches, abdominal pain, loss of appetite, nausea and vomiting.

Key words: atovaquone/proguanil | malaria | Malarone®

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

(2)

208 © Evereth Publishing, 2013 Forum Zakażeń 2013;4(3)

Dawkowanie preparatu Malarone®

Dawkowanie profilaktyczne

Preparat Malarone® należy przyjmować z jedzeniem raz dziennie o tej samej porze (najlepiej podczas śniadania). Chemioprofilaktykę stosuje się 1–2 dni przed wjazdem w re-jon malaryczny, podczas pobytu w strefie zagrożenia i 7 dni po jego opuszczeniu. Dawka dla dorosłych i dzieci ważących powyżej 40 kg to 1 tabletka (Malarone® 250/100 mg) dziennie. U osób w podeszłym wieku nie jest wymagana modyfikacja dawkowania. Preparat Malarone® może być przyjmowany z produktami mlecznymi. Zgodnie z zaleceniami europejski-mi lek może być zastosowany u dzieci o masie ciała ≥11 kg. Schemat dawkowania przedstawia się w takim przypadku na-stępująco: waga 11–20 kg – 1 tabletka pediatrycznego prepa-ratu Malarone® (62,5/25 mg) dziennie; 21–30 kg – 2 tabletki pediatrycznego preparatu Malarone® dziennie; 31–39 kg – 3 tabletki pediatrycznego preparatu Malarone® dziennie.

Dawkowanie terapeutyczne w przypadku

wystąpienia niepowikłanych inwazji Plasmodium

falciparum oraz w terapii wyczekującej

U dorosłych i dzieci o masie ciała ≥40 kg rekomenduje się przyjęcie 4 tabletek (Malarone® 250/100 mg) w jednorazowej dawce przez 3 kolejne dni. Dawkowanie u dzieci ważących 11–39 kg musi być odpowiednio zmodyfikowane [1–4].

Zalety preparatu Malarone®

Zaletami Malarone® są:

1. synergistyczne działanie atowakwonu z proguani-lem przeciwko zarodźcom zimnicy;

2. działanie zarówno na fazę czerwonokrwinkową, jak i wątrobową cyklu rozwojowego pasożyta;

3. rzadkie doniesienia o lekooporności szczepów

Plasmo-dium falciparum na tandem atowakwon+proguanil;

4. brak teratogennego oddziaływania preparatu na płód w badaniach na zwierzętach;

5. bardzo krótki czas stosowania (7 dni) po opuszcze-niu strefy malarycznej – najwyższy compliance w po-równaniu z innymi lekami przeciwmalarycznymi; 6. możliwość stosowania przy schorzeniach

neuro-psychiatrycznych (jedynym przeciwwskazaniem jest ciężka padaczka);

7. brak wpływu na psychikę człowieka (w odróżnieniu od meflochiny);

8. lek nie powoduje koszmarów sennych i obniżenia nastroju (donoszono o takich zjawiskach w trakcie stosowania meflochiny);

9. nie wywołuje fotodermatoz w odróżnieniu od doksycykliny;

10. może być zalecany u osób planujących nurkowanie z butlą;

11. nie wywołuje negatywnych reakcji po spożyciu alkoholu;

12. nie osłabia działania doustnej antykoncepcji hormo-nalnej (w trakcie stosowania doksycykliny odnoto-wywano przypadki zajścia w ciążę);

13. może być podawany z produktami mlecznymi; 14. brak przeciwwskazań do stosowania w przypadku

retinopatii i innych schorzeń okulistycznych; 15. nie zaostrza łuszczycy w odróżnieniu od chlorokiny; 16. może zapewnić lepszą ochronę przeciwko zimnicy

tropikalnej niż doksycyklina lub meflochina; 17. w odróżnieniu od doksycykliny może być

wykorzy-stany w terapii wyczekującej (ang. stand-by emer-gency treatment – SBET) [2, 5–9].

Komentarz

Niekwestionowaną zaletą preparatu Malarone® jest krótki czas przyjmowania leku po opuszczeniu strefy ma-larycznej – tylko 7 dni. Przy zastosowaniu innych prepa-ratów (z wyjątkiem primachiny) czas ten jest wydłużony do 28 dni. W badaniach wykazano większe prawdopodo-bieństwo przyjęcia pełnego cyklu profilaktyki w porówna-niu z doksycykliną [10].

Zdarza się, że pacjenci planują wyjazd do strefy wolnej od malarii, jednakże proponowane wycieczki fakultatywne prowadzą przez obszary wysokiego ryzyka. Przykładowo: pobyt wypoczynkowy na wyspie Margarita (wolna od mala-rii) obejmuje fakultatywną wycieczkę na kontynent w deltę Orinoko (obszar malaryczny z występowaniem wieloleko-oopornych szczepów P. falciparum) lub pobyt w kurorcie wypoczynkowym na wyspie Bali (rejon wolny od zimnicy) obejmuje wycieczkę fakultatywną na Lombok (teren mala-ryczny). W takich sytuacjach często niezaplanowana – ale niezbędna – chemioprofilaktyka może opierać się na prepa-racie składającym się z atowakwonu i proguanilu.

W Polsce preparat Malarone® został dopuszczony do ob-rotu w 2006 roku. Przez 6 lat rejestracja limitowała czas przyjmowania leku (okres nieprzekraczający 36 dni, czyli 28-dniowy wyjazd). Takie ograniczenia czasowe stwarzały problemy osobom wyjeżdżającym na dłużej w strefę wy-sokiego zagrożenia zimnicą. Istotnym udogodnieniem dla podróżujących jest zniesienie ograniczeń czasowych stoso-wania preparatu Malarone®. Ma to istotne znaczenie w przy-padkach długotrwałych wyjazdów w rejony malaryczne. Jeżeli tolerancja leku jest dobra, a stopień zagrożenia zim-nicą wysoki, należy przyjmować Malarone® przez cały okres przebywania w strefie ryzyka i przez 7 dni po jej opuszcze-niu [5, 6].

(3)

209 © Evereth Publishing, 2013

Forum Zakażeń 2013;4(3)

Rejony wysokiego zagrożenia zimnicą (dominacja chlo-rochino-, pyrimetamino- i sulfadoksynoopornych szczepów

Plasmodium falciparum) to Afryka Subsaharyjska i Oceania.

Wielolekowa oporność szczepów Plasmodium

falcipa-rum, w tym oporność na meflochinę, występuje w dorzeczu

Amazonki i Orinoko, w Afryce Zachodniej i na Półwyspie Indochińskim [1].

Compliance

Podporządkowanie się zaleceniom lekarskim jest dla wie-lu turystów problemem. Na podstawie 3469 ankiet wypeł-nionych przez podróżujących do Kenii stwierdzono, że 1676 osób nie przestrzegało zaleceń dotyczących przyjmowania antymalaryków. Większość z podróżujących (73%) zanie-dbała chemioprofilaktykę po opuszczeniu strefy zagroże-nia [11]. Inne badanie wykazało, że compliance w przypadku zastosowania preparatu Malarone® był znamiennie wyższy od compliance odnotowanego dla doksycykliny [10].

Niedogodności

Równoczesne przyjmowanie Malarone® i tetracyklin ob-niża stężenie atowakwonu w osoczu. Nie wpływa to jednak na skuteczność preparatu w razie terapeutycznego zasto-sowania Malarone® u osób przyjmujących antybiotyki z tej grupy. Poziom atowakwonu może być istotnie obniżony przy jednoczesnym podawaniu ryfampicyny, ryfabutyny lub metoklopramidu. W przypadku wystąpienia nudności i wy-miotów należy zastąpić metoklopramid innym preparatem. Proguanil zawarty w Malarone® może potęgować efekt an-tykoagulacyjny acenokumarolu i warfaryny. Wskazana jest okresowa kontrola INR (ang. International Normalized Ra-tio) w trakcie chemioprofilaktyki malarycznej preparatem Malarone® u osób przyjmujących antagonistów witaminy K. Odnotowano, że obecność atowakwonu w surowicy krwi może wpływać redukująco na stężenie indinawiru w przy-padku terapii antyretrowirusowej tym związkiem. Ponadto równoczesne podawanie efawirenzu (nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy) lub wzmocnionych in-hibitorów protezy istotnie zmniejsza stężenie atowakwonu (do 75%). Nie zaleca się podawania wyżej wymienionych związków w trakcie stosowania Malarone® [3, 5–7].

Ograniczenia

Ograniczeniem połączenia atowakwonu z proguanilem jest zmniejszenie skuteczności preparatu w przypadkach inwazji Plasmodium vivax. W takim przypadku efektyw-ność chemioprofilaktyki oszacowano na 84%. Ponadto nie

stwierdzono oddziaływania na wątrobowe hipnozoity

Pla-smodium vivax i PlaPla-smodium ovale [3].

Szczególne sytuacje

W badaniach na zwierzętach nie wykazano teratogenne-go oddziaływania Malarone® na płód. Jednakże nie należy rutynowo zlecać tego preparatu kobietom w ciąży. W szcze-gólnych sytuacjach, jeśli korzyści płynące z chemioprofi-laktyki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu, można rozważyć zaordynowanie preparatu ciężarnym. Dotyczy to podróży w rejony o bardzo dużym zagrożeniu zimnicą (Afryka Subsaharyjska, Oceania). Nie zaleca się podawania Malarone® kobietom karmiącym piersią [6].

Objawy niepożądane i przeciwwskazania

Podczas przyjmowania leku Malarone® mogą wystąpić: bóle głowy, brzucha, brak apetytu, biegunka, czasem nud-ności i wymioty. Nie należy stosować profilaktycznie leku u osób z ciężką niewydolnością nerek, gdy klirens kreatyni-ny wynosi poniżej 30 ml/min. Przeciwwskazaniem do po-dania Malarone® są także nadwrażliwość na którykolwiek składnik preparatu oraz ciężka padaczka [6, 7].

Oczekiwania

Rejestracja tabletek pediatrycznych preparatu Malaro-ne® (62,5/25 mg) jest w Polsce z niecierpliwością oczeki-wana. W charakterystyce produktu leczniczego nie okre-ślono do tej pory dawkowania dla osób ważących powyżej 100 kg. W literaturze medycznej ukazały się doniesienia o nieskuteczności preparatu Malarone® w tej grupie wago-wej. Stwierdzono, że nie miało to związku z lekoopornością

Plasmodium falciparum [12]. Istnieje zatem potrzeba jak

najszybszego ustalenia dawkowania, zarówno profilaktycz-nego, jak i terapeutycznego dla ważących powyżej 100 kg.

Konflikt interesów: nie zgłoszono.

Piśmiennictwo

1. International Travel and Health. World Health Organization, 2012, Chap-ter 7, pp. 144–167. World Health Organization (online) 2012; http://apps. who.int/bookorders/MDIbookPDF/Book/18000079.pdf

2. Arguin PM, Mali S. Malaria. In: Kozarsky PE, Magill AJ, Shlim DR. CDC He-alth Information for International Travel. The Yellow Book, Oxford Univer-sity Press, 2012, pp. 223–243.

3. Schlagenhauf-Lawlor P, Funk-Baumann M. PDQ Travelers’ Malaria. B.C. Decker Inc., Hamilton, Canada, 2005, pp. 12–73.

4. Mills DJ. Travelling Well. 15th_{edn. Published by Deborah Mills, Australia,}

2008, pp. 26–29.

(4)

5. Malarone®. Summary of Product Characteristics. Electronic Medicines Compendium (eMC) (online) 2012; http://www.medicines.org.uk/emc/ medicine/756

6. Malarone® 250 mg+100 mg. Charakterystyka Produktu Leczniczego.

GlaxoSmithKline, sierpień 2012.

7. Knap JP, Myjak P (eds). Malaria w Polsce i na świecie – wczoraj i dziś. 2nd

edn. α-medica press, Bielsko-Biała, 2009, pp. 183–230.

8. Kajfasz P. Zimnica (malaria). In: Cianciara J, Juszczyk J (eds). Choroby Zakaźne i Pasożytnicze. 2nd_{edn. Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2012, pp.}

582–589.

9. Zuckerman JN, Batty AJ, Jones ME. Effectiveness of malaria chemopro-phylaxis against Plasmodium falciparum infection in UK travellers: retro-spective observational data. Travel Med Infect Dis 2009;7(6):329–336.

10. Goodyer L, Horne R, Rice L. Choice for & adherence to a prophylactic an-timalarial. Northern European Conference on Travel Medicine, 7–10 June 2006, Edinburgh, UK. Programme and Book of Abstract, p. 122. 11. Lobel HO, Phillips-Howard PA, Brandling-Bennett AD et al. Malaria

inci-dence and prevention among European and North American travellers to Kenya. Bull World Health Organ 1990;68(2):209–215.

12. Durand R, Prendki V, Cailhol J et al. Plasmodium falciparum mala-ria and atovaquone-proguanil treatment failure. Emerg Infect Dis 2008;14(2):320–322.