Christian Eckmann1 | Matthew Dryden2
Ocena przydatności linezolidu, tygecykliny,
daptomycyny oraz wankomycyny w leczeniu
powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich
wywołanych przez bakterie wielooporne
Treatment of complicated skin and soft-tissue infections caused by resistant bacteria:
value of linezolid, tigecycline, daptomycin and vancomycin
1 Klinikum Peine, Academic Hospital of Medical University Hannover, Germany 2 Royal Hampshire Hospital, Winchester, United Kingdom
} Christian Eckmann, Klinikum Peine gGmbH, Academic Hospital of Medical University Hannover, Virchowstrasse 8h, 31226 Peine, Germany, Tel.: +49/(0)5171/931530, Fax: +49/(0)5171/931549, e-mail: christian.eckmann@klinikum-peine.de
Otrzymano: 02.11.2010 Zaakceptowano: 10.11.2010
Streszczenie: Drobnoustroje oporne na działanie antybiotyków
są coraz częstszym czynnikiem etiologicznym szpitalnych oraz po-zaszpitalnych powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich (ang. complicated skin and soft-tissue infection – CSSTI). Olbrzymie obciążenie dla sektora medycznego (nie tylko pod względem te-rapeutycznym, ale i ekonomicznym) stanowi kolonizacja oraz in-fekcje wywoływane przez oporne na działanie metycyliny szczepy gronkowca złocistego (ang. Methicillin Resistant Staphylococcus
aureus – MRSA). Liczba środków przeciwdrobnoustrojowych
sku-tecznych przeciwko temu wieloopornemu drobnoustrojowi wciąż maleje. Pomocą dla klinicystów mogą być wyniki wiarygodnych (ang. good quality) randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych, które wskazują, że takie antybiotyki jak linezolid, ty-gecyklina, daptomycyna oraz wankomycyna cechują się odpo-wiednią skutecznością w leczeniu infekcji cSSTI wywołanych przez MRSA, a ich stosowanie nie prowadzi do wystąpienia groźnych efektów ubocznych. Biorąc pod uwagę ogólny stopień sukcesu kli-nicznego (liczba wyleczeń pacjentów) oraz stopień eradykacji mi-krobiologicznej, żaden z wyżej wymienionych antybiotyków nie wykazuje znaczącej wyższości nad innymi. Wyjątkiem są lepsze parametry osiągane przez linezolid w porównaniu z wankomy-cyną w leczeniu pacjentów cierpiących na infekcje CSSTI wywo-łane przez MRSA. Spośród wszystkich antybiotyków nadających się do stosowania w leczeniu infekcji CSSTI wywoływanych przez MRSA, największą ilość badań kontrolowanych została wykonana właśnie dla linezolidu. W przypadku infekcji mieszanych (wywo-łanych przez kilka rodzajów drobnoustrojów) skuteczną opcję terapeutyczną stanowi tygecyklina. Wyjątkiem są infekcje stopy cukrzycowej. Także daptomycyna nadaje się do stosowania w le-czeniu infekcji typu cSSTI wywołanych przez MRSA. Duże zanie-pokojenie budzą natomiast pozaszpitalne infekcje skóry i tkanek
miękkich, których czynnikiem etiologicznym są bakterie Gram-ujemne oporne na stosowane antybiotyki. W leczeniu tego typu infekcji konieczne jest wprowadzenie nowych opcji terapeutycz-nych w celu uniknięcia tzw. „ery poantybiotykowej”, czyli sytuacji, w której żaden ze stosowanych antybiotyków nie będzie cechował się pożądaną skutecznością. Do wprowadzenia optymalnego reżi-mu antybiotykowego wymagane jest indywidualne podejście do stanu klinicznego pacjenta.
Abstract: Antibiotic-resistant organisms causing both hospital
and community-acquired complicated skin and soft-tissue infec-tions (cSSTI) are increasingly reported. A substantial medical and economical burden associated with MRSA colonisation or infec-tion has been documented. The number of currently available ap-propriate antimicrobial agents is limited. Good quality randomi-sed, controlled clinical trial data on antibiotic efficacy and safety is available for cSSTI caused by MRSA. Linezolid, tigecycline, dapto-mycin and vancodapto-mycin showed efficacy and safety in MRSA-cau-sed cSSTI. None of these drugs showed significant superiority in terms of clinical cure and eradication rates.To date, linezolid offers by far the greatest number of patients included in controlled trials with a strong tendency of superiority over vancomycin in terms of eradication and clinical success. Tigecycline is an alternative in polymicrobial infections except by diabetic foot infections. Dapto-mycin might be a treatment option for cases of cSSTI with MRSA bacteremia. cSSTI caused by resistant Gram-negative bacteria are a matter of great concern. The development of new antibiotics in this area is an urgent priority to avoid the risk of a postantibiotic era with no antimicrobial treatment options. An individual appro-ach for every single patient is mandatory to evaluate the optimal antimicrobial treatment regimen.
jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
Infekcje skóry oraz tkanek miękkich należą do najczęst-szych infekcji wywoływanych przez bakterie. Są one naj-częstszym powodem antybiotykoterapii oraz stanowią przy-czynę 10% przyjęć do szpitali w Stanach Zjednoczonych [1]. SSTI mogą być wywoływane przez wiele rodzajów drob-noustrojów, charakteryzują się zróżnicowanymi objawami klinicznymi oraz ciężkością przebiegu [2, 3]. Jakkolwiek objawy infekcji ustąpić mogą bez zastosowania antybioty-ków, możliwa jest jednak także sytuacja, w której infekcja miejscowa przeradza się w sepsę prowadzącą do śmierci pacjenta. Rezultatem 10% SSTI jest ciężka sepsa lub szok septyczny. Wynik ten lokuje SSTI na trzecim miejscu pod względem częstości występowania tego typu powikłań, za-raz po zapaleniu płuc (55–60%) oza-raz infekcjach brzusznych (25%) [4].
Niniejszy przegląd wyników badań kontrolowanych ma na celu dyskusję nad obecnie stosowanymi antybiotykami, skutecznymi w leczeniu infekcji wywołanych przez bakterie oporne, takie jak MRSA, enterokoki oporne na wankomy-cynę (ang. Vankomycin Resistant Enterococcus – VRE), bak-terie produkujące β-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ang. extended spectrum betalactamases – ESBL) oraz szczepy oporne na antybiotyki z grupy karbapenemów. W pracy omówiono także mechanizmy działania antybioty-ków, ich skuteczność przeciwdrobnoustrojową oraz, co naj-ważniejsze, przedstawiono dane kliniczne będące wynikiem efektów zastosowania wyżej wymienionych antybiotyków.
Podział infekcji skóry oraz tkanek
miękkich
Infekcje skóry oraz tkanek miękkich dzielone mogą być w zależności od wywołujących je drobnoustrojów lub rodza-ju tkanek objętych infekcją (np. infekcje skóry, warstwy pod-skórnej, powięzi czy mięśni). Inne klasyfikacje uwzględniają charakterystyczne objawy kliniczne lub charakter infekcji (uogólniony lub miejscowy). Przydatne są także podzia-ły opisujące ciężkość infekcji oraz konieczność wykonania interwencji chirurgicznej [5, 6]. W klasyfikacjach takich wyróżniane są trzy kategorie ciężkości zakażenia: infek-cje leczone zachowawczo (np. róże, łac. erispelas), infekinfek-cje wymagające interwencji chirurgicznej (np. zakażenie stopy cukrzycowej) oraz ciężkie infekcje skóry i tkanek miękkich wymagające szybkiej interwencji chirurgicznej (np. nekro-tyzujące zapalenie powięzi). Z kolei klasyfikacja stworzona przez FDA (ang. Food and Drug Administration), często wykorzystywana w badaniach klinicznych, rozróżnia mię-dzy powikłaną a niepowikłaną infekcją typu SSTI. W kla-syfikacji tej zakażenie powikłane charakteryzowane jest jako infekcja obejmująca tkanki głębokie z objawami sepsy
cjenta oraz konieczności wykonania poważnej interwencji chirurgicznej. [7].
Kluczem do udanego leczenia ciężkich infekcji tkanek miękkich jest wczesne wykrycie zagrożenia i zastosowanie antybiotykoterapii oraz właściwa interwencja chirurgiczna.
Czynniki etiologiczne zakażeń skóry
i tkanek miękkich
Do drobnoustrojów najczęściej izolowanych z zakażeń typu SSTI należą bakterie Gram-dodatnie, takie jak S.
au-reus oraz streptokoki z grupy A. Wyniki niedawno
przepro-wadzonych badań wykazały, że za ponad 50% wszystkich infekcji SSTI odpowiedzialne są bakterie z rodzaju
Strepto-coccus lub StaphyloStrepto-coccus [8–11]. Do czynników
etiologicz-nych SSTI należą również bakterie z rodzaju Enterococcus, bakterie Gram-ujemne, bakterie beztlenowe odpowiedzial-ne za odpowiedzial-nekrotyzujące infekcje zgorzelowe oraz drobnoustroje izolowane z zakażeń będących skutkiem pogryzień [12–14].
W czasie ostatnich dwóch dekad zaobserwowano silny wzrost liczby infekcji wywoływanych przez patogeny opor-ne na stosowaopor-ne środki przeciwdrobnoustrojowe [15–17]. Do niebezpiecznego rozprzestrzenienia się bakterii leko-opornych doszło na skutek presji selekcyjnej przy inten-sywnym stosowaniu antybiotyków u pacjentów hospitalizo-wanych i ambulatoryjnych, narastającej liczby inwazyjnych procedur wykonywanych w rosnącej populacji pacjentów zagrożonych wysokim ryzykiem śmiertelności, a także nieodpowiedniej kontroli infekcji. Kolejnymi czynnika-mi odpowiedzialnyczynnika-mi za ten stan rzeczy były zwiększona zdolność do migracji ludzi (otwarcie granic, rozbudo-wa sieci komunikacyjnych) oraz rolnicze użycie środków przeciwdrobnoustrojowych [19].
Niestety, wzrostowi liczby infekcji nie współtowarzyszy rozwój nowych opcji leczenia przeciwdrobnoustrojowe-go [20], skutecznych przeciwko Enterococcus faecium VRE,
Staphylococcus aureus MRSA, Acinetobacter baumannii,
Pseudomonas aeruginosa oraz Enterobacteriacae ESBL(+) – bakteriom określonym przez Infectious Diseases Society of America jako patogeny szczególnie problematyczne i trud-ne do eradykacji [21, 22]. Rosnące prawdopodobieństwo wywołania przez te bakterie infekcji typu CSSI u pacjentów szpitalnych, jak i ambulatoryjnych, zostało potwierdzo-ne w przeprowadzonych ostatnio badaniach [23]. Opisapotwierdzo-ne i udokumentowane zostały także poważne problemy me-dyczne oraz ekonomiczne, jakie sprawia kolonizacja i infek-cja wywoływana przez szczepy MRSA [24, 25]. W Stanach Zjednoczonych pozaszpitalne szczepy MRSA (ang. commu-nity acquired MRSA – CA-MRSA) są najczęściej izolowaną bakterią wywołującą sCSSI [26]. Potwierdzono także i opi-sano przypadki wywoływanych przez CA-MRSA
nekroty-SSTI wywołanych przez lekooporne patogeny przy ograni-czonej liczbie skutecznych środków przeciwdrobnoustrojo-wych przekłada się na poważne problemy terapeutyczne.
Linezolid
Linezolid jest syntetycznym chemioterapeutykiem z gru-py oksazolidynonów, stosowanym w leczeniu infekcji wywo-łanych przez bakterie Gram-dodatnie, w tym MRSA, VRE oraz przez szczepy Streptococcus spp. oporne na działanie makrolidów [28]. Antybiotyk podawany może być doustnie lub dożylnie, jego biodostępność wynosi 100%, a penetra-cja do tkanek miękkich w porównaniu do stężeń osiąganych w osoczu wynosi 105% [29]. Linezolid posiada licencję FDA oraz EMA (ang. European Medicines Agency) na stosowa-nie terapeutyczne u dorosłych pacjentów z powikłanymi in-fekcjami skóry, u których za wywołanie zakażenia podejrze-wane są takie bakterie Gram-dodatnie, jak MRSA oraz VRE. Skuteczność linezolidu w leczeniu tego typu infekcji zo-stała poddana dokładnym badaniom [30–35]. Niedawno opublikowany przegląd systematyczny oraz metaanaliza po-równująca skuteczność linezolidu i wankomycyny w lecze-niu CSSI wywoływanych przez MRSA objęła cztery badania: jedno, w którym parametrem wynikowym był rezultat kli-niczny (n=174) oraz trzy, w których oceniano rezultat mi-krobiologiczny (n=439). W przypadku pierwszego badania, wyniki wskazywały nieistotny statystycznie trend po stronie linezolidu (RR 0,34; 95%CI 0,04, 2,89; p=0,32). W przy-padku wyników mikrobiologicznych linezolid w cechował się nieznacznie wyższą skutecznością od wankomycyny (RR 0,55%; 95% CI 0,30; p=0,05) [28].
W jednym z badań opisywanych we wzmiankowanej metaanalizie wyodrębniono podgrupę pacjentów, u których infekcje zostały wywołane przez szczepy MRSA (lub podej-rzewano taką etiologię zakażenia w momencie rozpoczęcia antybiotykoterapii). Wyniki wskazywały, że zastosowanie linezolidu przekłada się na korzystniejszy wynik leczenia w porównaniu z leczeniem za pomocą wankomycyny. Dane te przyczyniły się do przeprowadzenia dokładniejszych ba-dań w obrębie omawianej podgrupy pacjentów [33]. Fazę IV badań klinicznych przeprowadzono w celu określenia skuteczności leczenia infekcji typu cSSTI wywołanych przez MRSA za pomocą linezolidu lub prawidłowo dawkowanej wankomycyny. W celu uzyskania przejrzystych wyników, do badania włączono jedynie pacjentów z potwierdzoną in-fekcją wywołaną przez MRSA. Dawkowanie wankomycyny uwzględniało wagę pacjenta, zmienne funkcje nerkowe oraz parametry farmakokinetyczne antybiotyku [35]. Grupy le-czone linezolidem i wankomycyną liczyły odpowiednio 240 i 221 pacjentów, co stanowi jak do tej pory największą liczbę włączonych do badania pacjentów cierpiących na infekcje
nego był znacząco wyższy w przypadku pacjentów leczo-nych linezolidem (p=0,048). Sukces mikrobiologiczny był wyższy dla linezolidu pod koniec leczenia (p<0,001), a jego wartość zbliżona była do tej osiągniętej na koniec badania (p=0,127).
Możliwość szybkiej i bezpiecznej zmiany sposobu dawko-wania linezolidu – z dożylnego na doustny, oraz możliwość wczesnego zatrzymania terapii jest niezwykle korzystna pod względem ekonomicznym. To zagadnienie omówione jest dokładniej w innym miejscu tego artykułu. Linezolid do-stępny jest od 10 lat, a skuteczność tego antybiotyku w le-czeniu cSSTI została potwierdzona w wielu badaniach [15]. W przypadku zaobserwowania niewydolności nerek u pacjentów przyjmujących linezolid, redukcja dawki nie jest konieczna, ponieważ efekty uboczne, jak trombocyto-penia (2,2%) oraz anemia (4,8%), są łagodne, odwracalne i zależne od długości trwania terapii [36]. U pacjentów le-czonych dłużej niż 28 dni (czas zalecany) pojawić się mogą takie objawy jak odwracalna i nieodwracalna neuropatia obwodowa, optyczna kwasica mleczanowa oraz zespół serotoninowy [37].
Daptomycyna
Daptomycyna, antybiotyk produkowany przez bakterie z gatunku Streptomyces roseosporus, jest cyklicznym lipo-peptydem wykazującym in vitro silną dawkozależną aktyw-ność przeciwdrobnoustrojową. Antybiotyk jest skuteczny wobec bakterii Gram-dodatnich, charakteryzuje się dobrą penetracją do tkanek, podawany może być jedynie dożyl-nie [38]. Daptomycyna posiada licencję FDA oraz EMA na stosowanie terapeutyczne u dorosłych pacjentów z powikła-nymi infekcjami skóry.
W dwóch badaniach klinicznych III fazy, leczeniu dap-tomycyną poddanych zostało 534 pacjentów cierpiących na cSSTI (dawkowanie 4 mg/kilogram ciała/raz dziennie). Sto-pień sukcesu klinicznego dla daptomycyny wyniósł 83,4%. W grupie, w której używano substancji komparatorowej (wankomycyna 1 g bid i półsyntetyczna penicylina wiążą-ca penicylinazy; 4–12 g dziennie) sukces kliniczny wyniósł 84,2%. W przypadku infekcji wywołanych przez MRSA, sukces kliniczny wyniósł 75% (21 z 28 pacjentów) w gru-pie leczonej daptomycyną i 69% w grugru-pie leczonej wanko-mycyną. Liczba pacjentów wyleczonych po 4–7 dniach od rozpoczęcia podawania daptomycyny wynosiła 63% i była znacznie wyższa niż w grupie pacjentów, którym podawano wankomycynę (33%, p<0,0001) [10]. W innym randomizo-wanym badaniu, które objęło pacjentów cierpiących na in-fekcje stopy cukrzycowej (n=103), sukces leczenia daptomy-cyną wyniósł 71,4%, a wankomydaptomy-cyną 69,4% [39]. Niestety nie wykonano dodatkowej analizy obejmującej pacjentów,
obecną brak jest badań tego typu.
Daptomycyna jest skuteczna w leczeniu bakteriemii oraz infekcyjnego zapalenia wsierdzia wywołanego przez MRSA [40, 41]. Dlatego też antybiotyk ten może być z po-wodzeniem stosowany w leczeniu infekcji cSSTI wywoła-nej przez MRSA, zagrożowywoła-nej wysokim ryzykiem bakterie-mii [80]. Daptomycyna podawana raz dziennie i w dawce 4 mg/kg masy ciała jest antybiotykiem bezpiecznym i do-brze tolerowanym przez organizm ludzki [40]. Do efektów ubocznych mogących być rezultatem stosowania daptomy-cyny w dawce 4 mg/kg masy ciała należą nudności, wymio-ty [10, 41]. Podawanie wyższych dawek (6 mg/kg masy ciała) prowadzić może do wzrostu poziomu kinazy fosfokreatyno-wej CPK i konieczności wstrzymania terapii [41]. Redukcja dawki nie jest konieczna w przypadku niewydolności nerek. Użycie daptomycyny prowadzi do mniejszej ilości obja-wów nefrotoksycznych niż stosowanie wankomycyny (6,7% i 18,1%, odpowiednio) [10, 41]. Aktywność antybiotyku jest niezależna od systemu cytochromu p450.
Tygecyklina
Tygecyklina jest pierwszym antybiotykiem z nowej grupy antybiotyków glicylocyklinowych. Charakteryzuje się szero-kim spektrum aktywności przeciwdrobnoustrojowej wzglę-dem bakterii Gram-dodatnich oraz Gram-ujemnych [42]. Tygecyklina wykazuje skuteczność przeciwko takim drob-noustrojom opornym na działanie antybiotyków, jak VRE (Enterococcus faecalis i E. faecium), MRSA, a także pałecz-kom Gram-ujemnym wytwarzającym ESBL i opornym na działanie karbapenemów [43, 44].
Tygecyklina posiada licencję FDA oraz EMA na stoso-wanie terapeutyczne u dorosłych pacjentów z powikłany-mi infekcjaz powikłany-mi skóry. Niestety, nie ma zbyt wielu danych klinicznych dotyczących leczenia tygecykliną ciężko cho-rych pacjentów. Dostępne informacje pochodzą z ana-liz retrospektywnych [45, 46] lub badań skupiających się na wyniku mikrobiologicznym (głównie identyfika-cji patogenów wywołujących infekcje), a nie na obrazie klinicznym [47–49].
Niedawno opublikowane zostały wyniki z prospek-tywnych badań kontrolowanych, dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tygecykliny w leczeniu cięż-ko chorych pacjentów z powikłanymi infekcjami [50, 51]. W badaniu jednoośrodkowym (207 pacjentów, średni wy-nik w skali APACHE II: 21) 8% pacjentów cierpiących na cSSTI leczono tygecykliną. Stopień sukcesu klinicznego oceniono na 76% [50]. W prospektywnym obserwacyjnym badaniu wieloośrodkowym, które objęło 656 pacjentów (średni wynik w skali APACHE II: 19), w którym tygecy-klina używana była w terapii pojedynczej lub skojarzonej,
lowanych bakterii, znaczną część stanowiły drobnoustroje oporne (MRSA stanowiło 65% wszystkich wyizolowanych szczepów S. aureus; VRE – 14% wszystkich wyizolowanych szczepów Enterococcus; E. coli ESBL(+) – 28% wszystkich wyizolowanych szczepów E. coli). Stopień sukcesu klinicz-nego wynosił 82% [51].
Mimo potwierdzonej in vitro skuteczności względem drobnoustrojów izolowanych z zakażeń stopy cukrzyco-wej [52], użycie tygecykliny w warunkach klinicznych nie przełożyło się na wyższy stopień sukcesu klinicznego u pa-cjentów cierpiących na tego typu infekcje w porównaniu z wynikami pacjentów leczonych innymi antybiotykami. Z tego powodu tygecyklina nie jest obecnie zalecana do sto-sowania w przypadkach zakażeń stopy cukrzycowej.
Tygecyklina jest antybiotykiem dobrze tolerowanym przez organizm ludzki. Najczęściej obserwowanymi efekta-mi ubocznyefekta-mi są nudności, wyefekta-mioty, po podaniu antybio-tyku dojść może także do ostrego zapalenia trzustki [53].
Ponadto, zaobserwowano wyższy stopień ryzyka śmier-telności pacjentów cierpiących na ostre infekcje poddanych leczeniu tygecykliną, w porównaniu do pacjentów leczonych z użyciem innych antybiotyków [54]. W badaniach porów-nujących skuteczność tygecykliny a wankomycyny-aztre-onamu w leczeniu cSSTI, zaobserwowano wyższy stopnień śmiertelności pacjentów leczonych tygecykliną, jakkolwiek na poziomie nieistotnym statystycznie (0,7%) [9].
Wankomycyna
Wankomycyna jest antybiotykiem glikopeptydowym, którego spektrum aktywności bakteriobójczej obejmuje
in vitro bakterie Gram-dodatnie, w tym wielooporne
szcze-py MRSA oraz wrażliwe MSSA. Wankomycyna podawana może być jedynie dożylnie (Tabela 1) [55]. Przez wiele lat stosowanie wankomycyny w leczeniu infekcji wywołanych przez MRSA uznawane było za złoty standard. Sytuację tę zmieniło dopiero pojawienie się nowych antybiotyków.
Z tego powodu wankomycyna używana była jako antybio-tyk komparatorowy podczas testów nowych antybioantybio-tyków (li-nezolidu, daptomycyny, tygecykliny) wykorzystywanych do leczenia cSSTI wywołanych przez MRSA (Tabela 2). Mimo że wankomycyna charakteryzuje się słabymi parametrami farmakokinetycznymi, a jej użycie prowadzi do niewielkich efektów w leczeniu infekcji innych niż cSSTI wywołane przez MRSA, żaden z nowych testowanych leków nie uzyskał lep-szych wyników od wankomycyny, biorąc pod uwagę stopień sukcesu klinicznego oraz eradykacji mikrobiologicznej [8–10, 35]. Niestety, wyniki powyższych badań mogą nie odzwier-ciedlać prawdziwej skuteczności testowanych antybiotyków. W leczeniu infekcji typu cSSTI niezwykle ważne są procedury chirurgiczne, które prawidłowo wykonane prowadzić mogą
do wyleczenia pacjenta, niezależnie od skuteczności antybio-tyku. Ponadto, możliwe różnice w skuteczności antybiotyków mogły nie zostać wykryte, ponieważ plan wzmiankowanych powyżej badań w większości nie spełniał kryteriów FDA do-tyczących leczenia powikłanych cSSTI [56]. Uzyskane wyniki sprawiają jednak, że wankomycyna jest ciągle stosowana w le-czeniu łagodnych i umiarkowanych cSSTI wywołanych przez MRSA (Tabela 3).
Istnieją badania wykazujące, że wankomycyna osiąga sła-be wyniki kliniczne w leczeniu zapaleń płuc i sepsy wywo-łanych przez MSSA oraz MRSA [57]. Dane płynące z tych badań doprowadziły do stosowania w tego typu ciężkich in-fekcjach wankomycyny skojarzonej z innymi antybiotykami (głównie z rifampicyną). Jednak obecnie brak jest danych z kontrolowanych badań klinicznych, które uzasadniałyby użycie kombinacji rifampicyna-wankomycyna. Zaobserwo-wane efekty uboczne wynikają z interakcji wankomycyny z systemem cytochromu P450 i częstym występowaniem oporności na rifampicynę [58].
W badaniach mających na celu optymalizację dawkowa-nia wankomycyny, za pożądany uznano poziom antybiotyku >15 μg/ml [59]. Inne wnioski zostały wysnute na podstawie analizy wyników badania, w których porównano skuteczność linezolidu i wankomycyny w leczeniu cSSTI wywołanych przez MRSA. W badaniu tym dawka wankomycyny została odmierzona zgodnie z wagą pacjenta, zmiennymi funkcjami nerek oraz parametrami farmakodynamicznymi antybioty-ku. Nie stwierdzono korelacji między osiąganymi pozioma-mi wankomycyny (0–5, >5–10; >10–15, >15 μg/ ml) a wy-nikami klinicznymi i mikrobiologicznymi [35]. Co więcej, stwierdzono, że przy stężeniu antybiotyku >15 μg/ml znaczą-co wzrasta ryzyko nefropatii [60]. Zastosowanie terapii sko-jarzonej: wankomycyny i aminoglikozydów prowadzić może do wzrostu poziomu kreatyniny we krwi o 35% [61]. Co wię-cej, niekorzystne wyniki kliniczne osiągane po zastosowaniu wankomycyny mogą mieć związek z podwyższeniem MIC wankomycyny >1 μg/ml (zjawisko „vanco creep”) prowadzą-cym do narastania oporności drobnoustrojów [62].
Antybiotyk Droga podania Mechanizm działania Penetracja tkankowa (odsetek stężenia w osoczu)
Spektrum aktywności in vitro przeciw drobno-ustrojom opornym
Zmiana dawkowania w przypadku zaburzeń pracy nerek
Linezolid Dożylnie, doustnie Bakteriostatyczny 105% MRSA,VRE Nie Tygecyklina Dożylnie Bakteriostatyczny 91% MRSA, VRE, ESBL, CRB Nie
Daptomycyna Dożylnie Bakteriobójczy 68,4% MRSA, VRE Nie
Wankomycyna Dożylnie Bakteriobójczy 8–10% MRSA Tak
TMP-SMX Dożylnie, doustnie Bakteriobójczy Brak MRSA Tak
Rifampicyna Dożylnie, doustnie Bakteriobójczy Brak MRSA Tak
Fosfomycyna Dożylnie Bakteriobójczy 91% MRSA Tak
Klindamycyna Dożylnie, doustnie Bakteriostatyczny 95% MRSA Nie Chinuprystyna/
Dalfoprystyna Dożylnie Bakteriobójczy Brak MRSA, (VRE) Tak
CRB – bakterie oporne na karbapenemy; TMP-SMX – trimetoprym-sulfametoksazol; (VRE) daptomycyna – narastająca liczba porażek terapeutycznych i niebez-pieczeństwo nabywania oporności; (VRE) chinuprystyna/dalfoprystyna – brak skuteczności względem E. faecium.
Antybiotyk Randomizowane badania kontrolo-wane Stopień eradykacji (%) Stopień eradykacji (n) Odnośnik literaturowy Oznaczona toksyczność Dzienny koszt Linezolid Tak 85,4 205/240 [35] + +++ Tygecyklina Tak 78,1 25/32 [9] + +++ Daptomycyna Tak 75 21/28 [10] + +++ Wankomycyna Tak 68,8 152/221 [35] ++ ++ TMP-SMX Nie 53 26/49 [64] + + Rifampicyna Nie 53 26/49 [64] + +
Fosfomycyna Nie Brak Brak Brak + +
Klindamycyna Nie Brak Brak Brak + +
Chinuprystyna/
Dalfoprystyna Nie Brak Brak Brak +++ +++
Tabela 2. Dane kliniczne dotyczące zastosowania antybiotyków skutecznych przeciwko MRSA.
Toksyczność: + – łagodna/średnia; ++ – średnia/ostra; +++ – ostra. Dzienny koszt: + – 5–25 euro dziennie; ++ – 25–50 euro dziennie; +++ – ≥50 euro dziennie. TMP-SMX – trimetoprym-sulfametoksazol.
Mając na uwadze powyższe dane, należy stwierdzić, że wankomycyna nie powinna być stosowana jako antybiotyk pierwszego rzutu w leczeniu ciężkich przypadków cSSTI, a jej stosowanie powinno mieć miejsce jedynie w przypadku braku innych opcji terapeutycznych lub u pacjentów charakteryzu-jących się brakiem tolerancji na inne antybiotyki (Tabela 3).
Antybiotyki, dla których nie wykonano
badań kontrolowanych
Trimetoprym-sulfametoksazol, rifampicyna,
fosfomycyna, klindamycyna, chinuprystyna/
dalfoprystyna
Dobra penetracja tkankowa, możliwość podania ust-nego oraz niskie koszty sprawiają, że kombinacja trimeto-prymu-sulfametoksazolu (TMP-SMX) stanowi atrakcyjną alternatywę dla antybiotyków nowszych i droższych lub takich, które wymagają podania dożylnego (glikopeptydów, daptomycyny, tygecykliny). Skuteczność przeciwdrobno-ustrojowa in vitro TMP-SMX względem MRSA jest wyż-sza od skuteczności linezolidu, rifampicyny, klindamycyny czy minocykliny [63]. Niestety, według najlepszej wiedzy autorów brak jest badań prospektywnych dotyczących sku-teczności TMP–SMX w leczeniu pacjentów cierpiących na
wywołane przez MRSA infekcje typu cSSTI. Istnieje jedynie randomizowane badanie z podwójnymi ślepymi próbami porównujące skuteczność terapii skojarzonej [TMP-SMX (1 g 2×dziennie) + rifampicyna] i [nowobiocyny (500 mg 2×dziennie) + 300 mg rifampicyny 2×dziennie] w dekolo-nizacji MRSA [64]. Dla TMP-SMX + rifampicyny stopień eradykacji wynosił 53%, a dla nowobiocyny + rifampicyny – 67%. W trakcie terapii, w grupie leczonej TMP-SMX + ri-fampicyną, zaobserwowano narastanie oporności na rifam-picynę u 7 pacjentów (14%).
Fosfomycyna in vitro charakteryzuje się bakteriobójczą aktywnością przeciwko MRSA. Właściwości farmakokine-tyczne leku (doskonała penetracja tkankowa) sprawia, że zastosowanie fosfomycyny w leczeniu cSSTI wywołanych przez MRSA, szczególnie w terapii skojarzonej z innymi substancjami [65–67] zdaje się być rozsądnym rozwiąza-niem. Zgodnie z wiedzą autorów istnieje bardzo skąpa ilość danych płynących z kontrolowanych badań klinicznych do-tyczących użycia fosfomycyny w leczeniu cSSTI wywołanej przez MRSA [67, 68]. Przyczyną niepokoju wielu klinicy-stów pozostają kwestie związane z dawkowaniem antybio-tyku, możliwością szybkiego rozwoju oporności i ciężkich efektów ubocznych (zaburzenia pracy wątroby) [69].
Chinuprystyna/dalfoprystyna (Q/D) to połączenie dwóch antybiotyków z grupy streptogramin. Oba antybiotyki osob-no charakteryzują się działaniem bakteriostatycznym wzglę-dem bakterii Gram-dodatnich, jednak w połączeniu – efek-Stopień ciężkości
infekcji
Cechy charakterystyczne Pacjent Preferowany sposób podawania antybiotyku Antybiotyki Łagodny t /JFXJFMLJFTZNQUPNZNJFK-scowe t #SBLTZNQUPNØX ustrojowych t #SBLLPOJFD[OPǴDJ interwencji chirurgicznej t 4UBOQBDKFOUBTUBCJMOZ
Ambulatoryjny Doustnie TMP-SMX±rifampicyna Klindamycyna1,2 Linezolid1 Średni t 8ZSBȇOFTZNQUPNZNJFK-scowe t .JFS[BMOFTZNQUPNZ ustrojowe t ,POJFD[OPǴǎJOUFSXFODKJ chirurgicznej t 4UBOQBDKFOUBTUBCJMOZ Hospitalizowany – oddział ogólny Początkowo dożylnie Następnie doustnie Linezolid1 Tygecyklina3 Daptomycyna Wankomycyna Linezolid1 Klindamycyna1,2 TMP-SMX±rifampicyna Ostry t 3P[MFHFTZNQUPNZ
miejscowe i/lub ustrojowe t ,POJFD[OPǴǎJOUFSXFODKJ
chirurgicznej
t 4UBOQBDKFOUBOJFTUBCJMOZ
Hospitalizowany – oddział intensywnej opieki medycznej
Początkowo dożylnie Następnie doustnie Linezolid1 Daptomycyna Tygecyklina3 Wankomycyna* Linezolid1 Klindamycyna1,2 TMP-SMX±rifampicyna choroby.
1 – antybiotyki preferowane w infekcjach wywołanych przez cMRSA; 2 – jeśli szczepy są wrażliwe; 3 – nie wskazane w przypadku infekcji stopy cukrzycowej; TMP-SMX – trimetoprym-sulfametoksazol; * – wankomycyna powinna być stosowana jedynie w przypadku, gdy inne antybiotyki nie są dostępne lub są źle tolerowane przez pacjenta.
względem bakterii z gatunku Enterococcus faecalis. Brak jest badań kontrolowanych dotyczących użycia Q/D w leczeniu infekcji typu cSSTI wywołanej przez MRSA. Dostępne są na-tomiast dane płynące z badań retrospektywnych dotyczące leczenia infekcji typu cSSTI wywołanych przez VRE [71]. Niestety, poważne efekty uboczne (ostre mięśniobóle, ostre podrażnienia żylne, rozwój oporności, interakcja z syste-mem cytochromu P450) sprawiają, że połączenie Q/D jest stosowane coraz rzadziej [72].
Klindamycyna może stanowić alternatywę dla innych antybiotyków w leczeniu cSSTI wywołanych przez MRSA, jednak poważny problem stanowi narastająca oporność na ten antybiotyk. Zdolność penetracji leku do tkanek mięk-kich określana jest mianem wysokiej. Antybiotyk podawany może być doustnie, jak i dożylnie. Ponieważ klindamycy-na (podobnie jak linezolid) skutecznie hamuje biosyntezę protein bakteryjnych, jest szczególnie cennym lekiem w le-czeniu infekcji wywoływanych przez CA-MRSA [73]. Brak jest obecnie danych z badań kontrolowanych dotyczących skuteczności klindamycyny w leczeniu infekcji wywoływa-nych przez CA-MRSA, ale skuteczność tego antybiotyku zo-stała wykazana w serii przypadków [74]. Cytotoksyczność klindamycyny jest umiarkowana. Do charakterystycznych efektów ubocznych będących rezultatem stosowania klin-damycyny należą zapalenia jelita wywołane przez
Clostri-dium spp. Problem ten wymaga jednak dokładniejszego
zbadania w warunkach klinicznych.
Istotną niedogodnością jest brak dobrej jakości danych klinicznych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa sto-sowania wszystkich wymienionych w tej części pracy anty-biotyków. Badania randomizowane, podjęte w celu uzyska-nia rejestracji tych leków do zastosowauzyska-nia terapeutycznego w przypadkach cSSTI, nie spełniały wymogów stawianych przez FDA [7, 56]. Dlatego też przy wprowadzaniu tych le-ków do terapii należy wykazać się sporą dozą ostrożności, mając na uwadze aspekt nie tylko kliniczny, ale i prawny.
Kolonizacja czy infekcja?
Zdolność do precyzyjnego rozróżnienia między koloni-zacją a infekcją jest niezwykle istotną umiejętnością warun-kującą czas wdrożenia leczenia przeciwdrobnoustrojowego. Jednak w warunkach klinicznych rozróżnienie takie stanowi wyzwanie nawet dla doświadczonych klinicystów. W przy-padku zakażeń stopy cukrzycowej, miejscowe i systemowe objawy infekcji maskowane są przez charakterystyczne dla choroby podstawowej zaburzenia ukrwienia. Z drugiej stro-ny, wystąpienie u pacjenta poważnych upośledzeń immuno-logicznych (np. leukopenii na skutek chemoterapii) powin-no być sygnałem do rozpoczęcia antybiotykoterapii nawet w przypadku braku oznak infekcji.
analizy wyników 6 randomizowanych badań dotyczących leczenia immunokompetentnych pacjentów (n=384), u któ-rych stwierdzono kolonizację szczepami MRSA. Wyniki nie wykazały znaczącej wyższości żadnego ze stosowanych leków o charakterze ogólnym lub miejscowym, wyjątkiem była wysoka skuteczność używanej miejscowo mupirocyny do dekolonizacji nozdrzy [75]. Stwierdzono pojawienie się oporności na stosowane leki oraz wystąpienie efektów tok-sycznych. Biorąc pod uwagę powyższe dane, należy stwier-dzić, że stosowanie antybiotyków do eradykacji szczepów MRSA kolonizujących skórę i tkanki miękkie wskazane jest jedynie w określonych przypadkach.
Czy istnieje klinicznie istotna różnica
między lekami bakteriobójczymi
a bakteriostatycznymi?
Ogólna charakterystyka antybiotyków bakteriobójczych i bakteriostatycznych stosowanych w leczeniu infekcji wy-woływanych przez MRSA znajduje się w Tabeli 1. W Tabeli 2 wymienione zostały randomizowane badania kontrolowa-ne dotyczące zastosowania tych środków. Wankomycyna, daptomycyna, TMP-SMP, Q/D, fosfomycyna i rifampicyna są antybiotykami bakteriobójczymi, natomiast linezolid, klindamycyna oraz tygecyklina – bakteriostatycznymi.
Z obserwacji klinicznej wynika jednak, że nie w każdym przypadku uzasadnione jest przedkładanie związków bak-teriobójczych nad bakteriostatyczne. Dodatkowymi para-metrami, które trzeba bezwzględnie uwzględnić przed wy-borem antybiotyku, są jego właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne (np. dobra penetracja tkankowa czy zdolność do wiązania się z białkami osocza). Wyniki każ-dego kontrolowanego badania dotyczącego leczenia cSSTI wywołanego przez MRSA wykazują wyższość bakteriosta-tycznego linezolidu nad bakteriobójczą wankomycyną [8, 31, 35]. Także zastosowanie bakteriobójczej daptomycyny nie prowadziło do lepszych rezultatów w leczeniu cSSTI w porównaniu z antybiotykami bakteriostatycznymi użyty-mi w grupie komparatorowej [10]. Na chwilę obecną brak jest dowodów wskazujących na fakt, że antybiotyki bakte-riobójcze są skuteczniejsze w leczeniu cSSTI niż antybiotyki bakteriostatyczne. Ostatecznym argumentem w toczącej się dyskusji powinien być zawsze wynik kliniczny [76].
Wskazania do antybiotykoterapii
Zastosowanie odpowiedniej antybiotykoterapii empi-rycznej w leczeniu cSSTI wywołanych przez MRSA znaczą-co zwiększa szanse na sukces terapeutyczny [77]. Istnieje obszerna literatura zawierająca rekomendacje dotyczące
sposobów leczenia tego typu infekcji za pomocą antybioty-ków [78–81]. Należy jednak pamiętać, że od rekomendacji ważniejsza jest indywidualna ocena kliniczna stanu chore-go. W Tabeli 3 zostały przedstawione różnice w sposobie leczenia antybiotykami pacjenta ambulatoryjnego (doust-nie) a pacjenta hospitalizowanego zagrożonego sepsą (leki podawane przede wszystkim dożylnie, a następnie, w miarę możliwości, doustnie).
Mimo wielu niejasności związanych z jakością rando-mizowanych badań dotyczących leczenia cSSTI wywoła-nych przez MRSA [56], linezolid, tygecyklina, daptomycyna i wankomycyna charakteryzują się udowodnioną skutecz-nością w leczeniu tego typu zakażeń. Dawkowane prawidło-wo są też antybiotykami bezpiecznymi dla pacjenta [8–10, 35]. Żaden z wyżej wymienionych leków nie góruje w zna-czący sposób nad innymi, biorąc pod uwagę stopień sukcesu klinicznego czy stopień eradykacji drobnoustrojów.
Na chwilę obecną badania, które objęły największą liczbę pacjentów cierpiących z powodu infekcji cSSTI wywołanych przez MRSA zostały wykonane dla linezolidu. W badaniach tych wykazano wyższość linezolidu nad wankomycyną [34, 35].
Wankomycyna charakteryzuje się szeregiem wad: sła-bymi parametrami farmakokinetycznymi, toksycznością, możliwością występowania zjawiska narastającej oporno-ści (MIC-creep) oraz względnie słabymi wynikami leczenia ciężko chorych pacjentów. Dlatego też antybiotykoterapia z użyciem wankomycyny powinna zostać ograniczona do infekcji o umiarkowanej ostrości lub przypadków, gdy za-wiodą (lub będą niedostępne) inne opcje terapeutyczne [57]. W wywoływanych przez MRSA infekcjach typu cSSTI użyteczne jest zróżnicowanie między infekcjami monobak-teryjnymi a polibakmonobak-teryjnymi [80]. W przypadkach infekcji polibakteryjnych powinno stosować się terapię skojarzoną wykorzystującą leki skuteczne przeciwko bakteriom Gram-dodatnim (linezolid, daptomycyna, wankomycyna) wraz z lekami skutecznymi przeciwko bakteriom Gram-ujemnym oraz beztlenowym. Alternatywną opcją jest zastosowanie w leczeniu infekcji polibakteryjnych tygecykliny (wyjątkiem są infekcje stopy cukrzycowej) [9]. Natomiast daptomycyna może być stosowana w przypadku infekcji typu cSSTI oraz bakteriemii wywołanej przez MRSA [10, 80].
Brak jest obecnie badań kontrolowanych dotyczących infekcji typu cSSTI wywołanych przez szczepy VRE.
Reko-mendacje zalecające stosowanie w takich przypadkach line-zolidu czy tygecykliny opierają się na danych in vitro [8, 9] lub nawet doświadczeniach płynących z opisów pojedyn-czych przypadków. Wyniki te podsumowano w Tabeli 4 [81]. Coraz częściej odnotowywane są przypadki, gdy za po-wikłane zakażenie skóry i tkanek miękkich odpowiedzialne są oporne bakterie Gram-ujemne. Jedynymi istniejącymi i skutecznymi (in vitro) lekami o dopuszczalnym poziomie toksyczności są karbapenemy (stosowane przeciwko bak-teriom ESBL(+) oraz tygecyklina (przeciwko bakbak-teriom ESBL(+) oraz produkującym karbapenemazy) (Tabela 4). Niestety wciąż brak jest badań kontrolowanych potwierdza-jących skuteczność wyżej opisanych antybiotyków w lecze-niu infekcji cSSTI wywołanych przez oporne bakterie Gra-m-ujemne [50, 51].
Dostępne są natomiast wyniki badań kontrolowanych wykazujących, że zastosowanie kolistyny w leczeniu cSSTI przekłada się na niższą przeżywalność pacjentów w porów-naniu z przeżywalnością grupy kontrolnej, wyższą ilością zaburzeń nefrotoksycznych i wysokim odsetkiem infekcji wywołanych przez Proteus spp. [82].
Zastosowanie różnych typów antybiotyków jest użytecz-nym narzędziem umożliwiającym kontrolę presji selekcyjnej i hamowanie narastania oporności drobnoustrojów [15, 17]. Przed rozpoczęciem antybiotykoterapii empirycznej należy zwrócić uwagę nie tylko na krajowe i międzynarodowe wy-tyczne, ale także na lokalną epidemiologię oraz wzory opor-ności bakterii na antybiotyki.
Czas trwania antybiotykoterapii ogranicza się zazwyczaj do 7 dni, po upływie których leczenie zostaje zakończo-ne, oczywiście pod warunkiem, że stan kliniczny pacjenta i rany uległ poprawie, a oznaki infekcji (poziom CRP i leu-kocytów we krwi) uległy znaczącemu zmniejszeniu. Na chwilę obecną brak jest jednak wyników kontrolowanych badań klinicznych dotyczących właściwej długości trwania antybiotykoterapii w leczeniu powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich.
Podsumowanie
t -FD[FOJF QPXJLBOZDI JOGFLDKJ TLØSZ Jڀ ULBOFL NJʒL-kich wywołanych przez patogeny oporne polega na interwencji chirurgicznej oraz zastosowaniu środków
VRE Linezolid
Tygecyklina
7 ESBL Karbapenemy grupy1 i 2
Tygecyklina Fosfomycyna* Kolistyna
7
Bakterie oporne na karbapenemy Tygecyklina Kolistyna
7
infekcji typu cSSTI wywołanych przez VRE lub bakterie oporne na ESBL i karbapenemy.
lowane badania kliniczne zajmujące się problemem skuteczności i bezpieczeństwa stosowanych antybio-tyków wykonano, jak do tej pory, jedynie dla infekcji cSSTI wywołanych przez szczepy gronkowca złociste-go opornezłociste-go na działanie metycyliny (MRSA). Linezolid, tygecyklina, daptomycyna oraz
wankomy-cyna są lekami skutecznymi w leczeniu infekcji cSSTI wywołanych przez MRSA. Są też bezpieczne dla pa-cjenta. Na chwilę obecną, badania, które objęły naj-większą liczbę pacjentów cierpiących z powodu infek-cji cSSTI wywołanych przez MRSA, zostały wykonane dla linezolidu.
t 8ڀQS[ZQBELVJOGFLDKJNJFT[BOZDI XZXPBOZDIQS[F[ kilka rodzajów drobnoustrojów) skuteczną opcję te-rapeutyczną stanowi zastosowanie tygecykliny, wyjąt-kiem są infekcje stopy cukrzycowej.
t %BQUPNZDZOBNP˃FCZʉTUPTPXBOBXڀMFD[FOJVJOGFLDKJ typu cSSTI oraz bakteriemii wywołanej przez MRSA. t
8BOLPNZDZOBDIBSBLUFSZ[VKFTJʒT[FSFHJFNXBETB-bymi parametrami farmakokinetycznymi, toksyczno-ścią, możliwością występowania zjawiska narastającej oporności (MIC-creep) oraz względnie słabymi wyni-kami leczenia ciężko chorych pacjentów. Dlatego też antybiotykoterapia z użyciem wankomycyny powinna zostać ograniczona do infekcji o umiarkowanej ostro-ści lub przypadków, gdy zawiodą (lub będą niedostęp-ne) inne opcje terapeutyczne
t %V˃F [BOJFQPLPKFOJF CVE[ʇ QPXJLBOF [BLB˃FOJB skóry i tkanek miękkich wywoływane przez oporne bakterie Gram-ujemne. Jedynymi istniejącymi i sku-tecznymi (in vitro) lekami o dopuszczalnym poziomie toksyczności są karbapenemy (stosowane przeciwko bakteriom ESBL(+)) oraz tygecyklina (przeciwko bak-teriom ESBL(+) oraz produkującym karbapenemazy). Wprowadzenie nowych antybiotyków jest niezwykle potrzebne w celu uniknięcia ery postantybiotykowej, w której nie będzie już żadnych dostępnych opcji terapeutycznych.
t *OEZXJEVBMOF QPEFKʯDJF EMB LB˃EFHP QBDKFOUB KFTU niezwykle ważne w celu ustanowienia optymalnego reżimu terapeutycznego. Zastosowanie antybiotyków różnych rodzajów jest użytecznym narzędziem, umoż-liwiającym kontrolę presji selekcyjnej i hamowanie narastania oporności drobnoustrojów.
Podziękowania:
Ten artykuł dedykuję mojemu drogiemu przyjacielowi Kamalowi.
Konflikt interesów:
Christian Eckmann otrzymywał honoraria za wykłady z firm: Pfizer, Wyeth, Bay-er, MSD i Novartis oraz był członkiem grupy doradczej dla firm Wyeth i Pfizer. Matthew Dryden otrzymywał honoraria za wykłady i uczestniczył w grupach doradczych dla firm: Pfizer, Wyeth, Bayer, Janssen- Cilag i Novartis.
Issue 12, 2010, pp. 554–563; Eckmann C, Dryden M: „Treatment of complicated skin and soft-tissue infections caused by resistant bacteria: value of linezolid, tigecycline, daptomycin and vancomycin”. Copyright Holzapfel Publishers, 2010.
The translation was done with the permission of Holzapfel Publishers; the translation has not been reviewed by Holzapfel Publishers.
Piśmiennictwo
1. DiNubile MJ, Lipsky BA. Complicated infections of skin and skin structu-res: when the infections is more than skin deep. J Antimicrob Chemother 2004;53(Suppl. 2):37–50.
2. Nichols RL, Florman S. Clinical presentation of soft tissue infections and surgical site infections. Clin Infect Dis 2001;33;S83–S93.
3. Lipsky BA. Cellulitis, erysipelas and necrotizing soft tissue infections. Best Practice of Medicine, 2002, http://www.bestpracticeofmedicine.com 4. Engel C, Brunkhorst FM, Bone HG et al. Epidemiology of sepsis in
Germa-ny: results from a national prospective multicenter study. Intensive Care Med 2007;33:606–618.
5. Kingston D, Seal DV. Current hypotheses for synergistic microbial gangre-ne. Br J Surg 1990;77:260.
6. Eckmann C. Severe skin and soft tissue infections. Intensivmedizine Not-fallmedizin 2009;46:480–485.
7. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Uncomplicated and complicated skin and skin-structure infections – developing antimicri-bial drugs for treatment. FDA, 1998, http://www.fda.gov/cder/guidance /2566dft.pdf
8. Weigelt J, Itani K, Stevens D et al. Linezolid versus vancomycin in the tre-atment of complicated skin and soft tissue infections. Antimicrob Agents Chemother 2005;49:2260–2266.
9. Ellis-Grosse EJ, Babinchak T, Dartois N et al. The efficacy and safety of ti-gecycline in the treatment of skin and skin-structure infections: results of 2 double-blind phase 3 comparison studies with vancomycin-aztreonam. Clin Infect Dis 2005;41:S341–S353.
10. Arbeit RD, Maki D, Tally FP et al. The safety and efficacy of daptomycin for the treatment of complicated skin and skin-structure infections. Clin Infect Dis 2004;38:1673–1681.
11. Wilson SE, O´Riordan W, Hopkins A et al. Telavancin versus vancomycin for the treatment of complicated skin and skin-structure infections associa-ted with surgical procedures. Am J Surg 2009;197:791–796.
12. Jones ME, Karkovsky JA, Draghi DC et al. Epidemiology and antibiotic su-sceptibility of bacteria causing skin and soft tissue infections in the USA and Europe: a guide to appropriate antimicrobial therapy. Int J Antimicrob Agents 2003;22:406–419.
13. Giordano P, Song J, Pertel P et al. Sequential intravenous/oral moxifloxacin
versus intravenous piperacillin-tazobactam followed by oral
amoxicillclavulanate for the treatment of complicated skin and skstructure in-fection. Int J Antimicrob Agents 2005;26:357–365.
14. Moet GJ, Jones RN, Biedenbach DJ et al. Contemporary causes of skin and soft tissue infections in North America, Latin America, and Europe: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1998–2004). Diagn Microbiol Infect Dis 2007;57:7–13.
15. Dryden M. Complicated skin and soft tissue infection. J Antimicrob Che-mother 2010;65(Suppl. 3):iii35–iii44.
16. Wilcox MH. The tide of antimicrobial resistance and selection. Int J Antimi-crob Agents 2009;34(Suppl. 3):S6–S10.
17. Nathawani D. New antibiotics for the management of complicated skin and soft tissue infections: are they any better? Int J Antimicrob Agents 2009;34:S24–S29.
18. Wilcox MH. Tigecycline and the need for a new broad-spectrum antibiotic class. Surg Infect (Larchmt) 2006;7:69–80.
19. Hawkey PM, Jones AM. The changing epidemiology of resistance. J Anti-microb Chemother 2009;64:i3–i10.
20. Boucher HW, Talbot GH, Bradley JS et al. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48:1–12.
21. Talbot GH, Bradley J, Edwards JE, Jr. et al. Bad bugs need drugs: an upda-te on the development pipeline from the Antimicrobial Availability Task Force of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2006;42:657–68.
23. Dryden MS. Skin and soft tissue infection: microbiology and epidemiolo-gy. Int J Antimicrob Agents 2009;34(Suppl. 1):S2–S7.
24. Chaberny IF, Ziesing S, Mattner F et al. The burden of MRSA in four German university hospitals. Int J Hyg Environ Health 2005;208:447–453. 25. Engemann JJ, Carmeli Y, Cosgrove SE et al. Adverse clinical and economic
outcomes attributable to methicillin resistance among patients with
Sta-phylococcus aureus surgical site infection. Clin Infect Dis 2003;36:592–598
26. Moran GJ, Krishnadasan A, Gorwitz RJ et al. Methicillin-resistant
Staphylo-coccus aureus among patients in the emergency department. N Eng J Med
2006;355:666–674.
27. Young LM, Price CS. Community-acquired methicillin-resistant
Staphylo-coccus aureus emerging as import ant cause of necrotizing fasciitis. Surg
Infect 2008;9:469–474.
28. Dodds TJ, Hawke CI. Linezolid versus vancomycin for MRSA skin and soft tissue infections. ANZ J Surg 2009;79:629–635.
29. Moellering RC. Linezolid: the first oxazolidinone antimicrobial. Ann Intern Med 2003;138:135–142.
30. Stevens DL, Smith LG, Bruss JB et al. and the Linezolid Skin and Soft Tis-sue Infections Study Group. Randomized comparison of linezolid (PNU-100766) versus oxacillin-dicloxacillin for the treatment of complicated skin and soft tissue infections. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:3408– 3413.
31. Stevens DL, Herr D, Lampris H et al. Linezolid versus vancomycin for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections. Clin Infect Dis 2002;34:1481–1490.
32. Lipsky BA, Itani K, Norden C; the Linezolid Diabetic Foot Infections Study Group. Treating foot infections in diabetic patients: a randomized, multi-center, open-label trial of linezolid versus ampicillin-sulbactam/amoxicil-lin-clavulanate. Clin Infect Dis 2004;38:17–24.
33. Weigelt J, Itani K, Stevens DL et al. Linezolid eradicates MRSA better than vancomycin from surgical-site infections. Am J Surg 2004;188:760–766. 34. Sharpe JN, Shively EH, Polk HC Jr. Clinical and economic outcomes of oral
linezolid versus IV vancomycin in the treatment of MRSA-complicated, lower-extremity skin and soft-tissue infections caused bymethicillin-resi-stant Staphylococcus aureus. Am J Surg 2005;189:425–428.
35. Itani KMF, Dryden MS, Bhattacharyya H et al. Efficacy and safety of linezo-lid versus vancomycin for the treatment of complicated skin and soft-tis-sue infections proven to be caused by methicillin-resistant Staphylococcus
aureus. Am J Surg 2010;199:804–816.
36. Gerson SL, Kaplan SL, Bruss JB et al. Hematological effects of line-zolid: summary of clinical evidence. Antimicrob Agents Chemother 2002;46:2723–2726.
37. Narita M, Tsuji BT, Yu VL. Linezolid-associated peripheral and optic neu-ropathy, lactic acidosi, and serotonine syndrome. Pharmacotherapy 2007;27:1189–1197.
38. Steenbergen JN, Alder J, Thorne GM, Tally FC. Daptomycin: a lipopeptide antibiotic for the treatment of serious gram-positive infections. J Antimi-crob Chemother 2005;55:283–288.
39. Lipsky BA, Stoutenburgh U. Daptomycin for treating infected diabetic foot ulcers: evidence from a randomized, controlled trial comparing daptomy-cin with vancomydaptomy-cin or semi-synthetic penicillins for complicated skin and soft tissue infections. J Antimicrob Chemother 2005;55:240–245. 40. Lamp K. Daptomycin for the treatment of Staphylococcus aureus
bactere-mia. Clin Res Cardiol 2007;96:447–448.
41. Fowler VG, Boucher HW, Corey GR et al. Daptomycin versus standard the-rapy for bacteremia and endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Eng J Med 2006;355:653–665.
42. Nicolau DP. Management of complicated infections in the era of anti-microbial resistance: the role of tigecycline. Expert Opin Pharmacother 2009;10:1213–1222.
43. Kresken M, Leitner E, Brauers J et al. Susceptibility of common aerobic pa-thogens to tigecycline: results of a surveillance study in Germany. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009;28:83–90.
44. Kresken M, Leitner E, Seifert H et al. Susceptibility of clinical isolates of frequently encountered bacterial species to tigecycline one year after the introduction of this new class of antibiotics: results of the second multi-centre surveillance trial in Germany (G-TEST II, 2007). Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2009;28:1007–1011.
45. Swoboda S, Ober M, Hainer C et al. Tigecycline for the treatment of pa-tients with severe sepsis or septic shock: a drug use evaluation in a surgi-cal intensive care unit. J Antimicrob Chemother 2008;61:729–733.
Medicine (Baltimore) 2009;88:211–220.
47. Vasilev K, Reshedko G, Orasan R et al. A Phase 3, open-label, non-com-parative study of tigecycline in the treatment of patients with selected serious infections due to resistant Gram-negative organisms including
Enterobacter species, Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumoniae.
J Antimicrob Chemother 2008;62(Suppl. 1):i29–i40.
48. Poulakou G, Kontopidou FV, Paramythiotou E et al. Tigecycline in the tre-atment of infections from multidrug resistant gram-negative pathogens. J Infect 2009;58:273–284.
49. Gordon NC, Wareham DW. A review of clinical and microbiological out-comes following treatment of infections involving multidrug-resistant
Acinetobacter baumannie with tigecycline. J Antimicrob Chemother
2009;63:775–780.
50. Bassetti M, Nicolini L, Repetto E, Rghi E, Del Bono V, Viscoli C. Tigecycline use in derious mosocomial infections: a drug use evaluation. BMC Infect Dis 2010;10:287.
51. Eckmann C, Heizmann WR, von Eiff C, Leitner E, Löschmann PA, Bodmann KF. Prospective, non-interventional multicentre trial of tigecycline in the treatment of severely ill patients. Chemother J 2010;19:165–166. 52. Petersen PJ, Ruzin A, Tuckman M, Jones CH. In vitro activity of tigecycline
against patient isolates collected during phase 3 clinical trials for diabetic foot infections. Diagn Microbiol Infect Dis 2010;66:407–418.
53. Hung WY, Kogelman L, Volpe G et al. Tigecycline-induced acute pan-creatitis: case report and literature review. Int J Antimicrob Agents 2009;34:486–489.
54. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm224370.htm
55. Daschner FD, Frank U, Kuemmel S, Schmidt-Eisenlohr E et al. Pharmaco-kinetics of vancomycin in serum and tissue of patients undergoing open-heart surgery. J Antimicrob Chemother 1987;19:802–804.
56. McClaine RJ, Husted TL, Hebbeler-Clark S, Solomkin JS. Meta-anaysis of trials evaluating parenteral antimcrobial therapy for skin and soft tissue infections. Clin Infect Dis 2010;50:1120–1126.
57. Gonzalez C, Rubio M, Romero-Vivas J et al. Bacteremic pneumonia due to
Staphylococcus aureus: a comparison of disease caused by
methicillin-resi-stant and methicillin-susceptible organisms. Clin Infect Dis 1999;29:1171– 1177.
58. Deresinski S. Vancomycin in combination with Rother antibiotics for the treatment of serious methicillin-resistant Staphylococcus aureus infec-tions. Clin Infect Dis 2009;49:1072–1090.
59. Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC et al. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of Ameri-ca, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health Syst Pharm 2009;66:82–98.
60. Hermsen ED, Hanson M, Sankaranarayanan J et al. Clinical outcomes and nephrotoxicity associated with vancomycin trough concentrations during treatment of deep-seated infections. Expert Opin Drug Saf 2010;9:9–14. 61. Farber BF. Retrospective study of the toxicity of preparations of
vancomy-cin from 1974 to 1981. Antimicrob Agents Chemother 1983;23:138–141. 62. Sakoulas G, Moise-Broder PA, Schentag J et al. Relationship of MIC and
bactericidal activity to efficacy of vancomycin for treatment of me-thicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. J Clin Microbiol 2004;42:2398–2402.
63. Kaka AS, Rueda AM, Shelburne SA, Hulten K, Hamill RJ, Musher DM. Bac-tericidal activity of orally available agents against methicillin-resistant
Staphylococcus aureus. J Antimicrob Chemother 2006;58:680–683.
64. Walsh TJ, Standiford HC, Reboli AC et al. Randomized double-blinded trial of rifampicin with either novobiocin or trimethoprim-sulfamethoxazole against methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization: preven-tion of antimicrobial resistance and effect of host factors on outcome. Antimicrob Agents Chemother 1993;37:1334–1342.
65. Stengel D, Gorzer E, Schintler M et al. Second-line treatment of limb-th-reatening diabetic foot infections with intravenous fosfomycin. J Chemo-ther 2005;17:527–535.
66. Falagas ME, Giannopoulou KP, Kokolakis GN, Rafailidis PI. Fosfomycin: use beyond urinary tract and gastrointestinal infections. Clin Infect Dis 2008;46:1069–1077.
67. Falagas ME, Roussos N, Gkegkes ID, Rafailidis PI, Karageorgopoulos DE. Fosfomycin for the treatment of infections caused by Gram-positive cocci with advanced antimicrobial drug resistance: a review of microbiological, animal and clinical studies. Expert Opin Investig Drugs 2009;18:921–944.
crob Agents Chemother 2003;47(1):371–374.
69. Durupt S, Josserand RN, Sibille M, Durieu I. Acute, recurrent fosfomycin-induced liver toxicity in an adult patient with cyctic fibrosis. Scand J Infect Dis 2001;33:391–392.
70. Eliopoulos GM. Quinopristin-dalfopristin and linezolid: evidence and opi-nion. Clin Infect Dis 2003;36:473–481.
71. Raad I, Hachem R, Hanna H et al. Prospective, randomized study compa-ring quinopristin-dalfopristin with linezolid in the treatment of vancomy-cin-resistant Enterococcus faecium infections. J Antimicrob Chemother 2004;53:646–649.
72. Paterson DL. Clinical experience with recently approved antibiotics. Curr Opin Pharmacol 2006;6:485–490.
73. Barnes EV, Dooley DP, Hepburn MJ, Baum SE. Outcomes of community-acquired, methicillin-resistant Staphylococcus aureus, soft tissue infections treated with antibiotics other than vancomycin. Mil Med 2006;171:504–507. 74. Hyun DY, Mason EO, Forbes A, Kaplan SL. Trimethoprim-sulfamethoxazole or clindamycin for treatment of community-acquired methicillin-resistant
Staphylocuccus aureus skin and soft tissue infections. Pediatr Infect Dis J
2009;28:57–59.
75. Loeb M, Main C, Walker-Dilks C, Eady A. Antimicrobial drugs for treating methicillin-resistant Staphylococcus aureus colonization. Cochrane Data-base Syst Rev 2003;4:CD003340.
infections. Clin Infect Dis 2004;38:864–870.
77. Szumowski JD, Cohen DE, Kanaya F, Mayer KH. Treatment and outcomes of infections by methicillinresistant Staphylococcus aureus at an ambulatory clinic. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:423–428.
78. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF et al. Practice guidelines for the dia-gnosis and management of skin and soft tissue infections. Clin Infect Dis 2005;41:1373–1406.
79. Eron LJ, Lipsky BA, Low DE et al. Managing skin and soft tissue infections: expert panel recommendations on key decision points. J Antimicrob Che-mother 2003;52(Suppl. 1):i3–i17.
80. Gould FK, Brindle R, Chadwick PR et al. Guidelines for the prophylaxis and treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infec-tions in the United Kingdom. J Antimicrob Chemother 2009;63:849–861. 81. Eckmann C, Isenmann R, Kujath P et al. Intra-abdominal infections. In:
Bodmann KF, Grabein B et al. (eds). Recommendations for calculated pa-renteral initial therapy of bacterial diseases in adults – update 2010. ISBN 978-3-00-031623-4, pp. 46–52.
82. Paul M, Bishara J, Levcovich A et al. Effectiveness and safety of coli-stin: prospective comparative kohort study. J Antimicrob Chemother 2010;65:1019–1027.
