Dalbawancyna - innowacyjny lipoglikopeptyd w leczeniu ostrych, bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich.

(1)

Dalbawancyna - innowacyjny lipoglikopeptyd w leczeniu ostrych, bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek

miękkich.

Dr n.med. Aneta Guzek

Pracownia Mikrobiologii ZDL Wojskowy Instytut Medyczny, Warszawa

(2)

Staphylococcus aureus jeden z

patogenów najczęściej wywołujących

zakażenia związane z opieką medyczną

(3)

Staphylococcus aureus

zakażenia skóry i tkanki podskórnej zakażenia

miejsca operowanego

endocarditis zapalenie

płuc

zapalenie kości, stawów

powikłania u pacjentów ze

stopą cukrzycową

inne syndromy zakażenia

łożyska krwi

(4)

Staphylococcus aureus MRSA

 „alert patogen”

 MRSA – (ang. methicyllin-resistant Staphylococcus aureus), gronkowiec złocisty oporny na metycylinę

 oporność na meticylinę oznacza oporność na

wszystkie antybiotyki beta-laktamowe: penicyliny, cefalosporyny, karbapenemy oraz połączenia

penicylin z inhibitorami beta-laktamaz

 „superbug”

(5)

Staphylococcus aureus MRSA

CA - MRSA

community acquired nabyty w środowisku pozaszpitalnym

HA -MRSA

hospital acquired nabyty w szpitalu

CO- MRSA community onset pozaszpitalne szczepy zawleczone ze szpitali.

FA –MRSA farm associated, od trzody chlewnej określane są także jako LA-MRSA

(Livestock associated = związane z hodowlą);

zwierzęta są nosicielami oraz mogą chorować i stanowić rezerwuar dla ludzi.

(6)

CA - MRSA

 młody wiek

 sporty kontaktowe

 pożyczanie ręczników/sprzętu do ćwiczeń

 złe warunki sanitarne

 przeludnione mieszkanie

HA -MRSA

 przedłużająca się lub powtórna hospitalizacja

 pobyt w oddziale opieki długoterminowej

 inwazyjne procedury diagnostyczne i lecznicze/przebyta antybiotykoterapia

 obecność implantów w ciele (sztuczne zastawki serca, protezy naczyniowe, stawowe)

Czynniki sprzyjające zakażeniu

(7)

MRSA w Europie

25,4

%

Staphylococcus aureus: odsetek izolatów inwazyjnych opornych na metycylinę (MRSA), kraje EU/EEA,

15,8%

European Antimicrobial Resistance Surveillance System, EARSS 2015

25,3%

46,8%

34%

57,2%

28%

39,4%

(8)

MRSA w Polsce 2012-2015

Staphylococcus aureus: odsetek izolatów inwazyjnych opornych na metycylinę (MRSA), kraje EU/EEA

European Antimicrobial Resistance Surveillance System, EARSS 2012- 2015

25.4%

16%

20.6%

15,8%

15,6%

6,3% 13,4% 18,1%

(9)

Antybiotyki anty-MRSA

Stare antybiotyki „ Ostatnie” antybiotyki Nowe antybiotyki

 Wankomycyna

 Teicoplanina

 Kotrimoksazol

 Tetracykliny

 Rifampicyna

 Daptomycyna

 Linezolid

 Tigecyklina

 Ceftarolina

 Dalbawanycna

 Oritawancyna

 Ceftobiprol

 Tedizolid

(10)

Dalbawancyna (Xydalba®)

 nowy lipoglikopeptyd

 do leczenia ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ang. Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections, ABSSSI) u dorosłych

 działanie bakteriobójcze

(11)

Dalbawancyna (Xydalba®) _mechanizm działania

Charakterystyka produktu_Angelini Pharma Polska Sp.z o.o.

(12)

Dalbawancyna- spektrum aktywności

(13)

Kryteria wrażliwości dla Dalbawancyny

Organizmy S<= (mg/L) R > (mg/L)

Staphylococcus spp 0,125 0,125

Streptococcus grupa A,B, C, D 0,125 0,125

Streptococcus anginosus grup 0,125 0,125

EUCAST breakpoints v 7.1 _13.03.2017

(14)

Dawkowanie Dalbawancyny

1500 mg IV w 1-szym dniu lub

1000 mg IV w 1-szym dniu i 500 mg IV w 8-ym dniu

(15)

Unikatowy profil farmakokinetyczny Dalbawancyny

 średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t^1/2) na poziomie 15,5 (od 13,9 do 16,9 dni)

 nie jest metabolizowana przez enzymy CYP

 wygodne dawkowanie

 stężenia w osoczu były równe wartościom MIC⁹⁰ dla patogenów Gram-dodatnich 12 dni po podaniu drugiej dawki

 wiązanie z białkami 93%

 dobra penetracja do tkanek, włączając w to płyn w pęcherzach na skórze

(16)

Elastyczna możliwość leczenia Dalbawancyną

Charakterystyka produktu,_Angelini Pharma Polska Sp.z o.o.

(17)

Skuteczność i bezpieczeństwo Dalbawancyny

Charakterystyka produktu_Angelini Pharma Polska Sp. z o.o.

(18)

Aktywność mikrobiologiczna Dalbawancyny (1)

Charakterystyka produktu,_Angelini Pharma Polska Sp.z o.o.

(19)

Aktywność mikrobiologiczna Dalbawancyny (2)

Skuteczność dalbawancyny podobna do wankomycyny/linezolidu

(20)

Oporność S.aureus MRSA na antybiotyki

anty-MRSA

(21)

Badanie własne in vitro (1)

Guzek A., Tomaszewski D., Rybicki Z.:

„In vitro analysis of the minimal inhibitory concentration values of different generations of anti-MRSA antibiotics”

MATERIAŁ I METODY

 124 szczepy MRSA wyizolowane z materiałów biologicznych od pacjentów

hospitalizowanych w klinikach zabiegowych, internistycznych i KAIT Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie

 materiał badawczy stanowiły: wymazy z ran (n=93) ropni (n=11) owrzodzeń (n=9), przetok (n=5) oraz krew (n=6)

 identyfikacja szczepów co do gatunku - automatyczny system VITEK 2 (bioMerieux, Francja)

 lekowrażliwość- oznaczenie wartości MIC dla antybiotyków anty-MRSA: wankomycyny, linezolidu, daptomycyny, tygecykliny, ceftaroliny, dalbawanycny – paski Etest

(bioMerieux, Francja)

 oporność na metycylinę wykrywano z użyciem krążka cefoksytyny (30 μg) (Oxoid, Anglia) wg EUCAST

(22)

Podsumowanie

(23)

Badanie własne in vitro (2)_WYNIKI

Antybiotyk

Ilość szczepów z określoną wartością MIC (µg^-1)

0.023 0.032 0.047 0.064 0.094 0.125 0.19 0.25 0.38 0.5 0.75 1 1.5 2 MIC 50 / MIC 90

EUCAST S<=, R>

Wankomycyna 1 6 14 49 45 9 1/1.5 <=2; >2

Linezolid 1 12 48 44 17 2 0.5/0.75 <=4; >4

Daptomycyna 1 10 30 41 34 8 0.25/0.38 <=1; >1

Tygecyklina 1 3 9 30 42 26 3 9 1 0.094/0.19 <=0,5; >0,5

Dalbawancyna 1 10 44 52 17 0.094/0.125 <=0,125; >0,125

Guzek A., Tomaszewski D., Rybicki Z.

(24)

Badanie własne in vitro (3)_WYNIKI

Antybiotyk

Ilość szczepów z wartością MIC (µg-1)

MIC 50 / MIC 90

Breakpoints EUCAST

S<=, R>

0.64 0.94 0.125 0.19 0.25 0.38 0.5 0.75 1 1.5

Ceftarolina 1 1 1 16 29 20 36 20 0.5/1 <=1; >1

Guzek A., Tomaszewski D., Rybicki Z.

(25)

Badanie własne in vitro (3)_WNIOSKI

 wartości MIC dla dalbawancyny, tygecykliny, daptomycyny, linezolidu i ceftaroliny wobec MRSA były bardziej korzystne w porównaniu do wankomycyny

 największa ilość szczepów MRSA z określoną wartością MIC wynosiły kolejno: dla dalbawancyny n=52, MIC = 0,094 µg/mL; dla tygecykliny n= 42, MIC = 0,094 µg/mL;

dla daptomycyny n= 41, MIC = 0,25 µg/mL; dla linezolid n= 48, MIC = 0,38 µg/mL; dla ceftaroliny n=35, MIC = 0,75 µg/mL; dla wankomycyny n= 49, MIC = 1 µg/mL

 45 szczepów (36,2%) posiadało dla wankomycyny wartość MIC 1,5 µg/ml, która to wartość określana przez niektórych badaczy jako MIC – creep, której towarzyszy

statystycznie znamienne zwiększenie śmiertelności związanej z zakażeniami MRSA a 9 szczepów (7%) wartość MIC 2 µg/ml będąca wartością graniczną klasyfikującą szczep jako S/R

 wartości MIC 50 (MIC=0,094 µg/mL) były takie same dla dalbawancyny i tygecykliny, zaś wartość MIC 90 najniższa była dla dalbawancyny ( MIC = 0,125 µg/mL), następnie tygecykliny (MIC= 0,19 µg/mL), daptomycyny (MIC= 0,38 µg/mL), linezolidu (MIC= 0,75 µg/mL), ceftaroliny (MIC = 1 µg/mL), wankomycyny (MIC= 1,5 µg/mL)

(26)

Przypadek kliniczny (1)

Guzek A., Suwalski G., Rybicki Z.: Dobry efekt leczenia dalbawancyną (Xydalba®) zakażenia mostka wywołanego przez Staphylococcus aures MRSA – opis przypadku. Forum Zakażeń 2016;7(5):397–398

 Pacjent lat 60 z cukrzycą typu 2 leczoną insuliną, otyłością, miażdżycą tętnic kończyn dolnych, POCHP w przebiegi wieloletniego nikotynizmu, nadciśnieniem tętniczym, po operacji pomostowania naczyń wieńcowych (07.2016) przyjęty ponownie (09.2016) do Kliniki Kardiochirurgii WIM celem leczenia operacyjnego septycznego rozejścia brzegów mostka po sternotomii oraz podejrzenia zapalenia śródpiersia przedniego

 W dniu przyjęcia:

BADANIE PRZEDMIOTOWE

 stan ogólny średni

 nasilona niewydolność krążenia w klasie NYHA III (NT-proBNP 2987 pg/ml)

 wydolny oddechowo

 gorączka 38 C

 w miejscu rany po sternotomii – niezagojone powłoki w środkowej części mostka z przetoką o długości ok. 2 cm oraz z wysiękiem o treści ropnej

 w badaniu palpacyjnym – umiarkowana niestabilność mostka w jego środkowym odcinku oraz podskórny kanał niezagojonej tkanki podskórnej przebiegający na całej długości rany

(27)

Przypadek kliniczny (2)

 BADANIE LABORATORYJNE

 15,5 (tys./ml) WBC; CRP 34,9 (mg/dl), PCT 0,22 (ng/ml)

 POSTĘPOWANIE

 pacjent zakwalifikowany do chirurgicznego leczenia po wcześniejszym wyrównaniu hemodynamicznym i przygotowaniu antybiotykami

 pobrano posiewy z rany i krwi na badanie mikrobiologiczne

 włączono terapię empiryczną – WANKOMYCYNA 2x1 g

 badanie tomografii komputerowej klatki piersiowej – celem wykluczenia zapalenia śródpiersia

Guzek A., Suwalski G., Rybicki Z.: Dobry efekt leczenia dalbawancyną (Xydalba®) zakażenia mostka wywołanego przez Staphylococcus aures MRSA opis przypadku. Forum Zakażeń 2016;7(5):397–398

(28)

Przypadek kliniczny (3)

 WYNIK BADANIA MIKROBIOLOGICZNEGO – wymaz z rany

 Identyfikacja – Staphylococcus aureus MRSA

 Antybiogram – _Antybiotyk _{MIC (mg/L)} Interpretacja Breakpoints

Wankomycyna 1 S 2; 2

Ciprofloksacyna > 4 R 1; 1

Gentamycyna 4 R 1; 1

Rifampicyna <= 0,03 S 0,06; 0,5

Daptomycyna 0,5 S 1; 1

Linezolid 1 S 4; 4

Dalbawancyna 0,064 S 0,125; 0,125

Tygecyklina 0,25 S 0,5; 0,5

Trimetoprim/

Sulfametoksazol >160 R 2; 4

(29)

Przypadek kliniczny (4)

Ryc.1. Ryc.2. Ryc.3.

 WYNIK BADANIA TOMOGRAFII KOMPUTEROWEJ

Ryc.1. Przedoperacyjny obraz tomografii komputerowej klatki piersiowej ukazujący rozejście brzegów mostka oraz przetokę do śródpiersia przedniego.

Ryc.2. Obraz śródoperacyjny – lokalizacja przetoki.

Ryc.3. Obraz śródoperacyjny – widoczne nie zrośnięte brzegi mostka w dnie przetoki.

(30)

Przypadek kliniczny (5)

OBSERWACJA

 modyfikacja leczenia: w 5 dobie do wankomycyny dołączono rifampicynę 2x300g

 mimo leczenia wankomycyną (9 dób) i potwierdzenia wysokiego poziomu terapeutycznego 25-27µg/ml obserwowano narastającą bolesność rany przy palpacji i oddychaniu, sączenie się wydzieliny ropnej oraz utrzymywanie się podwyższonych wartości leukocytozy i CRP DECYZJA ZESPOŁU KARDIOCHIRURGICZNEGO

REFIKSACJA MOSTKA + zmiana antybiotyku z WANKOMYCYNY na DALBAWANCYNĘ 1500 mg oraz powtórzenie tej dawki po 14 dniach

PROCEDURA CHIRURGICZNA

 operację wykonano w znieczuleniu ogólnym

 otwarto ranę na całej długości i wypreparowano oba brzegi mostka na całej długości

 stwierdzono objawy zakażenia śródpiersia z kilkoma zbiornikami o treści ropnej po powierzchnią mostka

 tkanki martwicze usunięto w całości

 śródpiersie kilkukrotnie wypłukano roztworem Betadyny oraz założono drenaż płuczący pod do śródpiersia

 mostek zrekonstruowano za pomocą szwów metalowych oraz zaszyto powłoki

 prowadzono płukanie śródpiersia roztworem Gentamycyny

(31)

Przypadek kliniczny (6)

PRZEBIEG POOPERACYJNY

 przebieg pooperacyjny był niepowikłany

 obserwowano prawidłowe gojenie rany, poprawę wydolności krążenia oraz wydolności oddechowej

 drenaż płuczący śródpiersia prowadzono przez 7 dni

 w kolejnych dobach obserwowano spadek parametrów zapalnych oraz markerów zakażenia

 po 6 dniach od podania Dalbawancyny – ponowny posiew z rany – uzyskano eradykację mikrobiologiczną

 pacjenta w stanie ogólnym i miejscowym dobrym wypisano w 15 dobie po operacji

Tab. Dynamika parametrów stanu zapalnego

KONTROLA PO LECZENIU W PORADNI

 po miesiącu od operacji- zdjęcie szwów, całkowicie zagojona rana

Parametr Przy przyjęciu Po pierwszej dawce Dalbawancyny (przed reoperacją)

Przed drugą dawką

Dalbawancyny Przy wypisie ze szpitala

WBC (tys./ml) 15,5 11,4 9,03 6,31

CRP (mg/dl) 34,9 4,7 3,4 2,3

PCT (ng/ml) 0,22 0,1 0,08 0,06

(32)

Przypadek kliniczny (7)

WNIOSKI

przypadek świadczy o skuteczności Dalbawancyny w leczeniu zakażeń skóry, tkanki podskórnej i kości wywołanych przez MRSA w przeciwieństwie do Wankomycyny mimo uzyskania jej wysokiego poziomu terapeutycznego

oszczędność na hospitalizacji- wypisanie pacjenta do domu po 2 dniach od podania drugiej dawki Dalbawancyny

chirurgiczne opracowanie rany - pozytywny wpływ na ostateczny wynik leczenia

Guzek A., Suwalski G., Rybicki Z.: Dobry efekt leczenia dalbawancyną (Xydalba®) zakażenia mostku wywołanego przez Staphylococcus aures MRSA – opis przypadku. Forum Zakażeń 2016;7(5):397–398

(33)

Dalbawancyna - innowacyjny lipoglikopeptyd w leczeniu ostrych, bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich.