Fungal Infections in Organ and Tissue Transplantation Patients

PRACE POGLĄDOWE

Robert Gontek, Elżbieta Mierzwińska-Nastalska

Zakażenia grzybicze u pacjentów

po przeszczepieniu narządów i tkanek

Fungal Infections in Organ and Tissue Transplantation Patients

Streszczenie

Transplantacja narządów i tkanek jest często jedyną metodą leczenia w przypadku ciężkich, nieodwracalnych uszkodzeń narządów organizmu. Leczenie to jest związane ze stosowaniem immunosupresji zapobiegającej zjawi-sku odrzucenia przeszczepianej tkanki. Zmiany w układzie odpornościowym w czasie leczenia wpływają również na rozwój i przebieg zakażeń grzybiczych. W pracy przedstawiono mechanizmy odpowiedzialne za przyjęcie bądź odrzucenie przeszczepianych narządów, opierając się na układzie zgodności tkankowej MHC (major

histocompabi-lity complex). Podstawą tego układu są antygeny HLA (human leukocyte antygen) kodowane przez geny znajdujące

się w obrębie 6. i 15. chromosomu. Zasadniczą rolę w tym układzie odgrywają antygeny HLA klasy I i II biorące udział w reakcji odrzucania przeszczepionej tkanki lub narządu. Omówiono w zarysie rozwój i przebieg zakażeń grzybiczych u pacjentów poddanych zabiegowi transplantacji. Ostatnio obserwuje się znaczne zwiększenie często-ści występowania zakażeń grzybiczych. Rozwój oraz przebieg tych zakażeń jest odmienny w przypadku pacjentów poddanych zabiegowi przeszczepienia narządów. Etiologia zakażeń grzybiczych w przypadku zabiegów transplan-tacyjnych także charakteryzuje się odrębnością i swoistością. Często zakażenia te stanowią poważne zagrożenie dla życia i w znacznym stopniu zagrażają przeszczepianym narządom i tkankom. Przedstawiono również podstawowe metody leczenia zakażeń grzybiczych, klasyczne, a także nowoczesne chemioterapeutyki stosowane w walce z opor-tunistycznymi zakażeniami grzybiczymi. Właściwe przygotowanie pacjentów do zabiegu transplantacji, profilak-tyczne postępowanie przedzabiegowe, postępowanie następcze oraz właściwe i skuteczne leczenie przeciwgrzybicze odgrywają podstawową rolę w zapobieganiu i leczeniu niezwykle groźnych w takich przypadkach zakażeń grzybi-czych (Dent. Med. Probl. 2011, 48, 1, 74–79).

Słowa kluczowe: transplantacja narządów, układ zgodności tkankowej, zakażenia grzybicze.

Abstract

In the case of serious, irreversible injuries of body organs, tissue and organ transplantation is often the only method of treatment. This treatment is associated with the use of immunosuppression in order to prevent rejection of the transplanted tissue. Changes in the immunological system during treatment also influence the development and course of fungal infections. In this dissertation, the mechanisms responsible for survival or rejection of the trans-planted organs based on the major histocompatibility complex (MHC) are presented. The basis of that complex is HLA antigens (human leukocyte antigens), which are coded by the genes with locus within the 6 and 15 chro-mosomes. The fundamental role in that complex is played by the class I and II HLA antigens, that participate in the reaction of grafted organ or tissue rejection. The development and course of fungal infections in patients who underwent transplantation has been outlined. Recently, considerably increased frequency of fungal infections has been observed. Both the development and the course of these infections are different in transplant patients. Also the fungal infection etiology in the case of transplantation surgery is characterized by its own identity and specific-ity. Such infections are very often life-threatening and pose a considerable risk for grafted organs and tissues. In the dissertation, the basic methods of fungal infection treatment have been presented: both classic and modern chemiotherapeutics used in dealing with opportunistic fungal infections. The proper preparation of patients for the transplantation surgery, both pre-surgery prophylactic and post-operative procedures, as well as proper and effective anti-fungal treatment are crucial in the prevention and treatment of fungal infections, which are especially dangerous in such cases (Dent. Med. Probl. 2011, 48, 1, 74–79).

Key words: organ transplantation, major histocompatibility complex, fungal infections.

Dent. Med. Probl. 2011, 48, 1, 74–79

Leczenie pacjentów polegające na przeszcze-pieniu organów lub tkanek jest często metodą z wyboru w przypadku chorób nieodwracalnie niszczących narządy. Procedura ta ma ogranicze-nia wynikające z konieczności bardzo skrupulat-nego doboru dawcy i biorcy pod względem układu genów zgodności tkankowej HLA. Poszczególne etapy leczenia transplantacyjnego wpływają bez-pośrednio na stan odporności organizmu, a co za tym idzie, na zakażenia grzybicze szczepami ko-mensalnymi oraz florą patologiczną występującą w jamie ustnej.

Leczenie pacjentów polegające na przeszcze-pieniu szpiku kostnego jest często postępowaniem z wyboru w przypadku chorób rozrostowych ukła-du krwiotwórczego. Podstawową metodą stosowa-ną w transplantacji szpiku jest przeszczep alloge-niczny oraz przeszczep autogealloge-niczny. Przeszczepy allogeniczne są najczęściej stosowane w białacz-kach szpikowych (72%), chłoniabiałacz-kach (12,6%) oraz niedoborach immunologicznych i aplazji szpiku (11,5%). Przeszczepy autogeniczne jako metoda leczenia są stosowane w przypadku chłoniaków nieziarniczych (31,3%), szpiczaku plazmocytowym (26,6%), nowotworach litych (17,7%), białaczkach (13,7%) i w ziarnicy złośliwej (9,8%) [1]. Procedu-ry te są jednak stosowane stosunkowo rzadko ze względu na ograniczenia wynikające ze stałego de-ficytu dawców szpiku kostnego oraz konieczności bardzo skrupulatnego doboru dawcy i biorcy pod względem układu genów zgodności tkankowej HLA (human leukocyte antygenes). Wśród badaczy zajmujących się przeszczepianiem szpiku kostnego byli polscy naukowcy: Groer i Raszek [2], którzy w 1938 r. prowadzili na uniwersytecie we Lwowie próby przeszczepiania komórek krwiotwórczych do jam szpikowych. Dalsze badania udowodniły jed-nak skuteczność aplikacji komórek krwiotwórczych dożylnie. Obecnie oprócz klasycznej metody trans-plantacji komórek szpiku pobieranych metodą aspi-racyjną w warunkach operacyjnych (BMT – bone marrow transplantation) stosuje się coraz częściej transplantację komórek krwiotwórczych izolowa-nych z krwi obwodowej metodą leukaferezy (PBSC – peripheral blood stem cells transplantation).

W Polsce po raz pierwszy transplantacje szpi-ku z zastosowaniem współcześnie obowiązujących procedur wykonano w 1983 i 1984 r. W 2001 r. istniało 14 ośrodków przeszczepiania szpiku. Mi-mo stale zwiększającej się liczby wykonywanych w Polsce tego rodzaju zabiegów, wskaźnik liczby transplantacji w przeliczeniu na liczbę mieszkań-ców jest ok. 2-krotnie niższy niż dla krajów wyso-ko rozwiniętych [3].

Ograniczenia stosowania metody przeszcze-piania szpiku kostnego wynikają głównie z ko-nieczności skrupulatnego doboru dawcy szpiku

pod względem głównego układu zgodności tkan-kowej MHC (major histocompability complex). Pojęcie MHC wprowadził w 1956 r. Snell [4], ob-serwując aglutynację obcych leukocytów w suro-wicy u osób po transfuzji krwi i surowice kobiet ciężarnych. Ze względu na ogromną liczbę alleli i niespotykany polimorfizm MHC jest najbardziej złożonym układem genetycznym z dotychczas poznanych. Zmienność ta jest konieczna do roz-poznawania niezwykle dużej liczby antygenów, z jakimi spotyka się organizm w czasie życia osob-niczego. Prawdopodobieństwo znalezienia dwóch osób niespokrewnionych ze sobą o identycznych genach układu HLA jest bardzo małe.

Zadaniem genów układu MHC jest produkcja swoistych białek obecnych na błonach komórko-wych wszystkich komórek. Ich rola polega na pre-zentacji antygenów własnym limfocytom T, które mogą dany antygen rozpoznać jako obcy jedynie w przypadku związania go przez białka MHC. Rozpoznanie i prezentacja antygenu jest podsta-wową cechą układu odpornościowego. Każdy ob-cy antygen białkowy po wniknięciu do organizmu jest modyfikowany do peptydów przez komórki prezentujące antygen (APC – antigen presenting cells). W zależności od długości łańcucha peptydy te są wiązane przez cząsteczkę HLA klasy I lub II i wraz z nią prezentowane komórkom biorącym udział w odpowiedzi immunologicznej [5].

Antygeny zgodności tkankowej HLA klasy I są kodowane przez geny z locus A, B i C ramienia krótkiego chromosomu 6 (z wyjątkiem łańcucha lekkiego glikoproteinowego ß-2mikroglobuliny, kodowanego w obrębię ramienia długiego chro-mosomu 15). Są to geny kodujące łańcuchy ciężkie cząsteczek HLA. W tym samym regionie znajdują się inne geny ulegające ekspresji (HLA-E, HLA-F i HLA-G), których produkty są określane jako cząsteczki nieklasyczne. W regionie tym są ko-dowane też geny HLA-H i HLA-J, zwane pseudo-genami, znajdujące się blisko regionu loci A. An-tygeny HLA klasy I znajdują się na powierzchni błon komórkowych większości komórek z wyjąt-kiem plemników, niektórych komórek nerwowych i trofoblastu, w niewielkiej liczbie na erytrocytach i powierzchni płytek krwi. Zadaniem cząsteczek antygenów HLA klasy I jest wiązanie peptydów składających się z 8–9 aminokwasów będących wynikiem trawienia białek endogennych w obrębie siateczki śródplazmatycznej przed ich transpor-tem na powierzchnię komórki. Jest to podstawo-wy mechanizm walki organizmu z wirusami, któ-rych antygeny są wytwarzane wewnątrz komórek gospodarza. Obecność cząsteczek HLA klasy I we wszystkich komórkach jądrowych umożliwia uru-chomienie odpornościowych reakcji przeciwwiru-sowych w dowolnym miejscu w organizmie [1, 5].

Antygeny HLA klasy II są kodowane na ra-mieniu krótkim, bliżej centromeru w regionie D chromosomu 6, w podregionach DQ, DR i DP. Występują one głównie na limfocytach B, aktyw-nych limfocytach T, komórkach dendrytyczaktyw-nych prezentujących antygen, komórkach nabłonwych, makrofagach, komórkach Langerhansa i ko-mórkach nabłonkowych grasicy. Konstytucyjnie cząsteczki HLA klasy II występują na komórkach śródbłonka naczyń serca i nerki. W warunkach za-palnych mogą pojawić się na wielu innych komór-kach, takich jak: pobudzone limfocyty T, komórki nabłonka oskrzeli i jelit, fibroblasty, keratynocyty. Cząsteczki HLA klasy II wiążą peptydy o łańcu-chu większym niż 12 aminokwasów, prezentując powstałą strukturę limfocytom T CD4+, induku-jąc swoistą odpowiedź immunologiczną. W pre-zentacji obcych antygenów biorą głównie udział limfocyty B, makrofagi i komórki dendrytyczne, przy czym jedna komórka jest zdolna rozpozna-wać wiele antygenów jednocześnie. Prezentacja antygenów w połączeniu z cząsteczkami HLA klasy II występuje również w reakcji odrzucania przeszczepu, gdzie liczba cząsteczek HLA klasy II w połączeniu z autoantygenami zwiększa się na powierzchni przeszczepionego narządu. Ograni-czone do określonych typów komórek występo-wanie HLA klasy II jest związane z ich funkcją regulatorową podczas odpowiedzi immunologicz-nej i tym, że to one przede wszystkim prezentują antygeny limfocytom T pomocniczym [1, 5].

W ostatnich latach obserwuje się znaczne zwięk szenie częstości występowania zakażeń grzy biczych. Etiopatogeneza chorób wywołanych u człowieka przez grzyby jest związana z zaanga-żowaniem różnorodnych mechanizmów. Rozwój zakażenia może nastąpić w wyniku wtargnięcia mikroorganizmu do tkanek gospodarza (grzyby egzogenne) drogą wziewną, pokarmową, płciową oraz przez uszkodzoną powierzchnię skóry i błon śluzowych, jak również prowokowania reakcji alergicznych. Do drobnoustrojów wywołujących zakażenia egzogenne są zaliczane drożdżaki z ro-dzaju Cryptococcus, głównie C. neoformans, grzy-by pleśniowe: Aspergillus spp., Fusarium spp., Al-ternaria spp. oraz dermatofity: Trichophyton spp., Microsporium spp [6].

Szczepy naturalnie bytujące w organizmie człowieka (grzyby endogenne), m.in. z rodzaju Candida kolonizują błonę śluzową jamy ustnej i przewodu pokarmowego, drożdżaki z rodzaju Malassezia natomiast skórę bogatą w gruczoły łojowe. W przypadkach zaburzenia homeosta-zy gospodarza może dochodzić do gwałtownego namnażania szczepów egzogennych lub endogen-nych, prowadzącego do rozwoju grzybicy miej-scowej, a w przypadku nieskutecznego leczenia

i znacznego osłabienia mechanizmów odpor-nościowych do zakażeń nawracających, a nawet uogólnionych [7, 8].

Klinicznie wyróżnia się grzybice powierz-chowne, podskórne oraz układowe. Rozwojowi tych zakażeń sprzyja możliwość niezależnego funkcjonowania grzybów w środowisku dzięki wydzielanym enzymom peptydowym rozkłada-jącym białka, hydrolazom rozkładarozkłada-jącym wie-locukry oraz enzymom lipolitycznym mającym zdolność magazynowania lipidów w komórkach grzybów. Zakażenia grzybicze rozwijają się głów-nie u pacjentów ze znaczgłów-nie upośledzoną czynno-ścią układu odpornościowego, w przebiegu chorób nowotworowych, białaczek, AIDS, a także chorób metabolicznych, takich jak cukrzyca lub endo-krynopatie. Duże znaczenie w powstawaniu tych zakażeń mają zabiegi chirurgiczne, między inny-mi transplantacja narządów, implantacja synte-tycznych protez, operacje kardiochirurgiczne, jak również chemio- i radioterapia. Nie bez znaczenia pozostają inwazyjne zabiegi diagnostyczne i tera-peutyczne, takie jak dializy i żywienie pozaustro-jowe, a także prowadzenie leczenia immunosu-presyjnego oraz przewlekłej, często nieracjonalnej antybiotykoterapii. Nadużywanie antybiotyków, w szczególności o szerokim spektrum działania, wpływa na zaburzenie równowagi biologicznej wśród mikroorganizmów na korzyść grzybów oraz jest przyczyną efektu immunosupresyjnego, polegającego na hamowaniu aktywności komórek fagocytujących i aktywności limfocytów. Leczenie immunosupresyjne i antybiotykoterapia również mają duży wpływ na powstawanie szczepów opor-nych i udział poszczególopor-nych gatunków grzybów w patogenezie zakażeń.

Pierwotne lub wtórne osłabienie układu od-pornościowego często objawia się oporną w lecze-niu kandydozą skórno-śluzówkową, doprowadza-jąc niekiedy do groźnych dla życia uogólnionych zakażeń grzybiczych. Liczba oraz intensywność tych infekcji u pacjentów z upośledzoną zdolnością do odpowiedzi immunologicznej w ostatnim cza-sie wyraźnie zwiększyła się, co znajduje odzwier-ciedlenie w doniesieniach klinicznych [9–14].

Najczęstszym czynnikiem etiologicznym za-każeń grzybiczych są grzyby oportunistyczne z rodzaju Candida i Aspergillus. Grzyby drożdżo-podobne z rodzaju Candida stanowią najczęstsze endogenne źródło zakażeń dla chorych z upośle-dzeniem układu odpornościowego. Nawet nie-wielkie zaburzenia odporności miejscowej lub ogólnej mogą sprzyjać powstawaniu grzybic po-wierzchownych skóry, błon śluzowych i układu oddechowego. U chorych leczonych immunosu-presyjnie zakażenia grzybicze często przybierają formę ciężkich zakażeń układowych szerzących

się drogą naczyń krwionośnych z tworzeniem się przerzutowych ognisk infekcji, powodując w kon-sekwencji rozległe zakażenia narządów i tkanek.

Jama ustna jako normalne miejsce bytowania różnego rodzaju drobnoustrojów charakteryzuje się również występowaniem grzybów drożdżopo-dobnych. Dominującym gatunkiem jest Candida albicans, występują też rzadziej spotykane gatunki grzybów, takie jak: Candida parapsilosis, Candida tropicalis, Candida stellatoidea oraz Torulopsis gla-brata [15–18]. W badaniu mikroskopowym śliny u około 40% zdrowej populacji można zaobserwo-wać obecność różnych form grzybów drożdżopo-dobnych. Koncentracja komórek grzybiczych wy-nosi średnio ok. 800 w przeliczeniu na ml śliny.

U pacjentów ze stwierdzoną różnego rodza-ju kandydozą jamy ustnej liczba obserwowa-nych form grzybów drożdżopodobobserwowa-nych znacząco zwiększa się, przekraczając w niektórych stanach chorobowych 20 000 komórek na ml śliny [19].

Pierwszą klasyfikację postaci klinicznych sto-matopatii protetycznych podał w 1962 r. Newton, dzieląc je na trzy stadia w zależności od obrazu morfologicznego zmian grzybiczych na błonie śluzowej jamy ustnej [20]. Klasyfikacja ta zo-stała rozszerzona przez Spiechowicza o stadium 0 opisujące subiektywne dolegliwości kliniczne bez zmian morfologicznych [21]. Inne klasyfika-cje stanowiące rozwinięcie prac Newtona zostały zaproponowane w 1970 r. przez Budtz-Jörgensena i Bertrama [22] oraz Bergendala i Isacssona w 1983 r. [23]. Kliniczne kryteria diagnostyczne podał po raz pierwszy Lehner w 1967 r. [24], a następnie rozwinął Holmstrup i Besserman w 1983 r. [25].

W etiopatogenezie wczesnych zakażeń grzy-biczych u chorych leczonych za pomoca trans-plantacji narządów główną rolę odgrywają grzyby z rodzaju Candida i Aspergillus, rzadziej Pneumo-cystis carini i różne gatunki Cryptococcus. Candi-da i Aspergillus powodują najczęściej nadkażenia grzybicze powikłanych zakażeń bakteryjnych w 1. i 2. miesiącu po przeszczepieniu narządu. O ile rozpoznanie zakażeń bakteryjnych bywa stosunkowo proste, o tyle rozpoznanie powikłań w postaci nadkażeń grzybiczych często jest utrud-nione, ponieważ nawet w inwazyjnych postaciach choroby wyniki posiewu mogą być ujemne. Dlate-go konieczne jest w takich przypadkach rozszerze-nie diagnostyki o badania serologiczne zmierzają-ce do wykrycia antygenów i przeciwciał, jak rów-nież oznaczenie DNA w badaniu PCR (Polimerase Chain Reaction). Pierwotne zakażenie grzybicze stosunkowo rzadko występuje w odległym czasie po zabiegu przeszczepienia narządu.

U chorych otrzymujących leczenie immu-nosupresyjne choroba może mieć przebieg prze-wlekły z okresami remisji i zaostrzeń. Zakażenia

pojawiające się już w 1. miesiącu po przeszcze-pie mają charakter mieszany z udziałem bakterii i przyjmują postać zakażeń wewnątrzbrzusznych, zapalenia płuc i posocznicy. Częstość występowa-nia tych infekcji jest uzależniona od rodzaju prze-szczepionego narządu i waha się między 20–40% w przypadku przeszczepienia wątroby ze śmier-telnością dochodzącą do 70% [26]. W przypadku przeszczepu trzustki zakażenie grzybami z rodzaju Candida sięga ponad 35% przypadków [26]. Powi-kłane zakażenia bakteryjne występujące w okresie późniejszym, po ok. 2 miesiącach po przeszcze-pie, są wywoływane często przez grzyby z rodzaju Aspergillus. Najczęściej jest to postać płucna po przeszczepieniu serca, gdzie w przypadku ognisk przerzutowych do mózgu śmiertelność jest bar-dzo duża, dochodzi nawet do 100%. W przypadku przeszczepienia nerki i trzustki infekcje, głównie w postaci brzusznej, występują rzadziej – ok. 14% przypadków [27], u biorców wątroby wielkość ta kształtuje się na poziomie poniżej 5% [28].

Późne zakażenia grzybicze, niezwiązane bez-pośrednio z zabiegiem chirurgicznym, ale w istotny sposób zależne od stosowanej w późniejszym okre-sie immunosupresji, to zakażenia wywołane przez Pneumocystis carini i Cryptococcus neoformans. Pneumocystis carini w przypadku pacjentów pod-dawanych immunosupresji powoduje powstanie zapalenia płuc w około 5–10% przypadków [29] i zależy bezpośrednio od występowania natural-nych ognisk zakażenia w różnatural-nych obszarach. Po zabiegu przeszczepienia pierwotnie latentne za-każenia na skutek immunosupresji rozwijają się w postacie inwazyjne zapalenia płuc.

Zakażenie Pneumocystis carini jest zaliczane do typowych, późnych zakażeń rozwijających się po upływie 2 miesięcy od przeszczepienia. Zaka-żenie tym patogenem przed upływem 2 miesięcy od przeszczepienia występuje u pacjentów przy-gotowywanych do zabiegu przeszczepienia szpiku kostnego poddawanych wstępnej wysoko dawko-wej chemioterapii i steroidoterapii. Obserwacje kliniczne 620 biorców serca wykonane w Uniwer-sytecie Stanforda wykazały wystąpienie zapale-nia płuc spowodowane przez Pneumocystis carini w 7% przypadków, z czego najwcześniejsze za-chorowanie wystąpiło po 59 dniach od przeszcze-pienia, a najpóźniej obserwowane zachorowanie po 7 latach [30]. Częstość występowania zakażeń grzybiczych w obrębie jamy ustnej u pacjentów po przeszczepie serca bardzo zależy od jednoczesne-go podawania leków immunosupresyjnych oraz intensywnej kortykosteroidoterapii. O ile czę-stość infekcji grzybiczej jamy ustnej w przypad-ku stosowania tylko leków immunosupresyjnych u tych chorych oscyluje w granicach 27%, o tyle wdrożenie równolegle leczenia dużymi dawkami

steroidów powoduje zwiększone występowania zakażeń grzybiczych jamy ustnej sięgający 100% badanych [31]. W przypadku tak nasilonej często-ści kandydozy jamy ustnej znacznie zwiększa się również ryzyko rozwoju zagrażających życiu pa-cjentów grzybic wewnątrznarządowych [32–35].

Odlegle zakażenia grzybicze zwykle są zwią-zane z zakażeniem Cryptococcus neoformans i ob-jawiają się w postaci zapalenia opon mózgowo- -rdzeniowych z ogniskami zmian w mózgu oraz w postaci zapalenia płuc, z czego w około 40% postać mózgowa współistnieje z postacią płuc-ną. Początki choroby przebiegają w sposób ma-ło charakterystyczny, podostry, z bólami gma-łowy, zaburzeniami świadomości i niewielką gorącz-ką. Rozstrzygające jest badanie płynu mózgowo- -rdzeniowego wykonywane nawet wówczas, gdy nie zaobserwowano objawów oponowych. Postacie uogólnione kryptokokozy z ogniskami przerzuto-wymi w tkankach miękkich i innych narządach występują stosunkowo rzadko.

Oprócz częstych oportunistycznych zakażeń spowodowanych przez dobrze poznane organiz-my, takie jak Candida albicans lub Aspergillus fu-migatus, zwiększa sie liczba grzybic wywołanych przez patogeny niejednokrotnie lekooporne oraz szczepy wcześniej rzadko będące czynnikiem etiologicznym zakażeń, m.in. C. glabrata, C. pa-rapsilosis, C. tropicalis, C. krusei, C. inconspicua, C. ketir, Trichosporon spp., Geotrichum candidum i Geotrichum capitatum.

Leczenie zakażeń grzybiczych polega na wy-borze leku podyktowanym aktywnością i sku-tecznością kliniczną, toksycznością, jak również często w praktyce jego kosztem. Lekiem z wy-boru w przypadku Candida albicans jest fluko-nazol. Jest on jednak nieskuteczny w przypadku zakażenia Candida krusei i Candida glabrata, nie działa również na Aspergillus sp. W przebie-gu ostrego zakażenia u pacjentów poddanych immunosupresji skuteczność tego leku może być ograniczona. Intrakonazol wykazuje większą skuteczność wobec szczepów opornych na flu-konazol, jest aktywny wobec Aspergillus. Lekiem najbardziej skutecznym wobec Candida,

Asper-gillus oraz innych rzadko izolowanych gatunków grzybów jest amfoterycyna B. Lek ten występuje w 4 postaciach: postaci konwencjonalnej z kwa-sem dezoksycholowym (Fungizone®_{), zawiesinie}

koloidalnej (Amphocil®_{), zawiesinie w lipidach}

(Abelcet®_{) i postaci liposomalnej (AmBisome}®_).

Ograniczeniem w stosowaniu amfoterycyny B jest jej duża toksyczność. Najczęściej toksyczne działanie tego leku objawia się wysoką gorączką z dreszczami. Konieczne jest wtedy zastosowanie steroidu przed każdym podaniem lub odstawie-nie amfoterycyny B. Inne działania odstawie-niepożądane leku to: opisywane przypadki neurotoksyczności z niewydolnością nerek, z koniecznością w nie-których przypadkach dializowania chorych, hepatotoksyczność, neurotoksyczność, kardio-toksyczność z występującymi zaburzeniami ryt-mu oraz zaburzenia elektrolitowe. Najbardziej toksyczne działanie wykazuje konwencjonalna postać leku – Fungizon. Najmniej toksyczna jest postać liposomalna – AmBisome, lecz koszt tego leku jest kilkunastokrotnie większy niż postaci konwencjonalnej.

Z innych leków przeciwgrzybiczych stosuje się flucytozynę działającą na Candida i Aspergillus, lecz skuteczność tego leku jest ograniczona działa-niem supresyjnym na szpik kostny. Nie powinien być również stosowany u pacjentów poddanych leczeniu immunosupresyjnemu. Nowym lekiem wykazującym dużą skuteczność i małą toksycz-ność jest kaspofungina, co może w przyszłości skutkować zastąpieniem amfoterycyny B [36].

Zakażenia grzybicze często biorące swój po-czątek w obrębie jamy ustnej stanowią nadal duży problem kliniczny w przypadku przeszczepiane-go narządu lub tkanki, ale są też realnym i po-ważnym zagrożeniem życia w grupie pacjentów z wtórnie zachwianą odpowiedzią immunologicz-ną organiz mu na antygeny grzybicze z powodu stosowanego leczenia immunosupresyjnego. Wła-ściwe postępowanie przygotowawcze, profilaktyka przedzabiegowa, a także postępowanie następcze mają podstawowe znaczenie w zapobieganiu i le-czeniu niezwykle groźnych w takich przypadkach zakażeń grzybiczych.

Piśmiennictwo

[1] Rowiński W., Wałaszewski J., Pączek L.: Transplantologia kliniczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2004.

[2] Raszek J., Groer F.: Ann. Pediatr. Basel 1949, 173, 90–102.

[3] Hołowiecki J.: Współczesne wskazania do transplantacji szpiku. 2001, 5, 201–209.

[4] Snell G.D.: Histocompability genes of the mouse. I. Demonstration of weak histocompatibility differences by immuninization and controlled tumor dosage. J. Natl. Cancer Inst. 1958, 20, 787–824.

[5] Gołąb J., Jakóbisiak M., Lasek W., Stokłosa T.: Immunologia. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2010. [6] Podsiadło B.: Morfologia i systematyka grzybów oraz ich udział w zakażeniach u ludzi. Terapia 1998, 10, 18–22. [7] Groll A.H.: Invasive opportunistic mycoses: clinical trials review, 2007–2008. Curr. Infect. Dis. Rep. 2008, 10,

[8] Budtz-Jorgensen E., Mojon P., Rentsch A., Deslauriers N.: Effects of an oral health program on the occur-rence of oral candidosis in a long-term care facility. Commun. Dent. Oral Epidemiol. 2000, 28, 141–149.

[9] Budtz-Jórgensen E., Mojon P., Banon-Clement J.M., Baehni P.: Oral candidosis in long-term hospital care: comparison of edentulous and dentate subjects. Oral Dis. 1996, 2, 285–290.

[10] Hedderwick S., Kauffman C.A.: Opportunistic fungal infection: Superficial and systemic candidiasis. Geriatrics 1997, 52, 50–59.

[11] Slavin M.A., Heath C.H., Thursky K.A., Morrissey C.O., Szer J., Ling L.M., Milliken S.T., Grigg A.P.: Antifungal prophylaxis in adult stem cells transplantation and haematological malignancy. Intern. Med. J. 2008, 38, 468–476.

[12] Webb B.C., Thomas C.J., Willcox M.D., Harty D.W., Knox K.W.: Candida-associated denture stomatitis. Aetiology and management: a review. Part 1. Factors influencing distribution of Candida species in the oral cavity. Aust. Dent. J. 1998, 43, 45–50.

[13] Webb B.C., Thomas C.J., Willcox M.D., Harty D.W., Knox K.W.: Candida-associated denture stomatitis. Aetiology and management: a review. Part 2. Oral diseases caused by Candida species. Aust. Dent. J. 1998, 43,160–166.

[14] Webb B.C., Thomas C.J., Willcox M.D., Harty D.W., Knox K.W.: Candida-associated denture stomatitis. Aetiology and management: a review. Part 3. Treatment of oral candidosis. Aust. Dent. J. 1998, 43, 244–249. [15] Callacombe S., Samaranyake L.P., MacFarlane T.W.: Oral candidiasis. Guildford: Butterworth 1990, 104, 23. [16] Budtz-Jórgensen E.: Etiology, pathogenesis, therapy, and prophylaxis of oral yeast infections. Acta Odontol.

Scand. 1990, 48, 61–69.

[17] Zegarelli D.J.: Fungal infections of the oral cavity. Otolaryngol. Clin. North Am. 1993, 26, 1069–1089. [18] Stenderup A.: Oral mycology. Acta Odont. Scand. 1990, 48, 3–10.

[19] Callacombe S.J.: Immunologie aspects of oral candidiasis. Oral Surgery Oral Med. Oral Pathol. 1994, 78, 2–14. [20] Newton A.V.: Denture sore mouth: a possible aetiology. Br. Dent. J. 1962 112, 357–360.

[21] Spiechowicz E.: Protetyka stomatologiczna. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008.

[22] Budtz-Jórgensen E., Bertram U.: Denture stomatitis. The etiology in relation to trauma and infection. Acta Odont. Scand. 1970, 28, 61–69.

[23] Bergendal T., Jsacsson G.A.: A combined clinical mycological and histological study of denture stomatitis. Acta Odontol. Scand. 1983, 41, 33–44.

[24] Lehner T.: Oral candidosis. Dent. Pract. 1967, 91, 209–216.

[25] Holmstrup P., Besserman M.: Clinical, therapeutic and pathogenic aspects of chronic oral multifocal candidia-sis. Oral Surg. 1983, 56, 388–395.

[26] Dumer J.S., Ho M.: Infections in solid organ transplant recipients. Princ. Pract. Inf. Dis. Churchill, Livingstone, NY 2000, 3148–3148.

[27] Czerwiński J.: Powikłania septyczne po jednoczasowym przeszczepieniu trzustki i nerki. Pol. Przeg. Chir. 1996, 68, 139.

[28] Castaldo P., Stratta R., Wood P.: Clinical spectrum of fungal infection complicating liver transplantation. Arch. Surg. 1991, 126, 149–155.

[29] Fishman J.A.: Prevention of infection caused by Pneumocystis carini in transplant recipients. CID 2001, 33, 1397– –1402.

[30] Montoya Y.G.: Infectious complications among 620 consecutive heart transplant patients at Stanford University Medical Center. CID 2001, 629.

[31] Wasser M.: Infectious complication in 100 consecutive heart transplant recipients. Eur. J. Clin. Microb. Infect. Dis. 1994, 13, 12.

[32] Girard B. Jr, Landry R.G, Giasson L.: Denture stomatitis: etiology and clinical considerations. J. Can. Dent. Assoc. 1996, 62, 808–812.

[33] Lacopino A.M., Wathen W.F.: Oral candidal infection and denture stomatitis: a comprehensive review. J. Am. Dent. Assoc. 1992, 123, 46–51.

[34] Staber P., Langner S., Dornbusch H.J., Neumeister P.: Antifungal management in cancer patients. Wien Med. Wochenschr. 2007, 157, 503–510.

[35] Pindycka-Piaszczyńska M., Gębska E., Wojarski J., Bendkowski W., Zembala M.: Oral candidiasis in heart transplant recipiens. Pol. J. Immunol. 1995, 20, 109–115.

[36] Hryniewicz W., Mẻszảros J.: Antybiotyki w profilaktyce i leczeniu zakażeń. Wyd. Lek. PZWL, Warszawa 2001, 378–417.

Adres do korespondencji:

Katedra Protetyki Stomatologicznej WUM ul. Nowogrodzka 59 paw. Xla

02-005 Warszawa tel.: 22 502 18 86 faks: 22 502 21 45

e-mail: katedraprotetyki@wum.edu.pl

Praca wpłynęła do Redakcji: 13.12.2010 r. Po recenzji: 28.12.2010 r.

Zaakceptowano do druku: 28.03.2011 r. Received: 13.12.2010

Revised: 28.12.2010 Accepted: 28.03.2011