Schizofrenia lekooporna z towarzyszącą leukopenią w przebiegu zakażenia wirusem cytomegalii - opis przypadku

Postêpy Psychiatrii i Neurologii 2007; 16 (3): 265–267 Praca kazuistyczna

Case report

W historii psychiatrii wielokrotnie badano wp³yw za-ka¿eñ wirusowych, jako czynnika etiopatogenetycznego w rozwoju schizofrenii [1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11]. Dotychczasowe doniesienia w piœmiennictwie œwiatowym s¹ sprzeczne. Rybakowski [8] wymieni³ trzy aspekty kon-cepcji neuroimmunologicznych, zwi¹zanych z patogenez¹ schizofrenii: proces autoimmunizacyjny, zaburzenia regula-cji cytokin, zaka¿enia wirusowe. Leweke i wsp. [5] w swo-ich badaniach wykazali, ¿e nieleczeni pacjenci z pocz¹tko-wymi objawami schizofrenii mieli znacz¹co wy¿szy poziom przeciwcia³ IgG anty CMV w porównaniu z osobami ogól-nie zdrowymi i leczonymi chorymi na schizofreniê. Autorzy zwrócili uwagê na ten czynnik ze wzglêdu na mo¿liwoœæ przewlek³ej i utajonej infekcji w o.u.n. Zaka¿enia wirusem Cytomegalii (Cytomegalovirus hominis, CMV) s¹ szeroko rozpowszechnione w populacji ludzkiej, jednak¿e w wiêk-szoœci przypadków przebiegaj¹ bezobjawowo (powy¿ej 99% chorych). U p³odów i noworodków ze wzglêdu na nie-dojrza³oœæ uk³adu odpornoœciowego oraz u osób z wrodzo-nymi lub nabytymi zaburzeniami odpowiedzi immunolo-gicznej CMV wywo³uje ostry proces okreœlany ogólnie mianem cytomegalii [12, 13, 14, 15]. Wirus cytomegalii nale¿y do rodziny Herpesviridae i jest gatunkowo swoiœcie ludzkim wirusem. Podstawowe znaczenie w diagnostyce

zaka¿eñ CMV maj¹ badania serologiczne. Czterokrotne lub wiêksze zwiêkszenie miana przeciwcia³ IgG w kolejnych oznaczeniach lub wykrycie swoistych immunoglobulin w klasie IgM œwiadczy o czynnym procesie infekcyjnym (pierwotnym) [12, 14, 15]. Leukopenia jest obserwowana w niektórych przypadkach zaka¿eñ, a szczególnie jako ob-jaw uboczny w trakcie leczenia zaka¿enia gancyklowirem (lek przeciwwirusowy) [12, 14, 16].

OPIS PRZYPADKU

Pacjent RP, urodzony w 1986 r., kawaler, uczeñ szko³y œredniej (klasa maturalna) by³ po raz drugi hospitalizowany psychiatrycznie. Zosta³ przyjêty do oddzia³u w trybie na-g³ym po próbie samobójczej (próba skoku z wiaduktu). Od marca 2003 r. by³ leczony w PZP z rozpoznaniem schi-zofrenii paranoidalnej. Od wielu tygodni przed przyjêciem do szpitala nie za¿ywa³ zalecanych lekarstw. Wed³ug rela-cji rodziny, ju¿ kilkakrotnie wczeœniej zdradza³ zacho-wania autoagresywne. W domu czêsto wypowiada³ treœci o charakterze urojeniowym. Pierwsza hospitalizacja mia³a miejsce w oddziale psychiatrycznym dla dzieci i m³odzie¿y w roku 2001. Chory mieszka wraz z rodzicami i dziadkami

Schizofrenia lekooporna z towarzysz¹c¹ leukopeni¹

w przebiegu zaka¿enia wirusem cytomegalii – opis przypadku

Drug-resistant schizophrenia with leukopenia in the course of Cytomegalovirus infection – a case report

MICHA£ B£ACHUT, JERZY MATYSIAKIEWICZ, ROBERT TEODOR HESE Z Katedry i Oddzia³u Klinicznego Psychiatrii Œl¹skiej Akademii Medycznej w Tarnowskich Górach

STRESZCZENIE

Cel. Opis pacjenta z objawami leukopenii i schizofrenii lekoopornej, zaka¿onego wirusem Cytomegalii.

Przypadek. W pracy przedstawiono przypadek 19-letniego mê¿czyzny z rozpoznan¹ schizofreni¹ paranoidaln¹, przyjêtego do szpitala po próbie samobójczej, z zaostrzeniem objawów psychotycznych. W trakcie hospitalizacji zaobserwowano leukopeniê pojawiaj¹c¹ siê podczas leczenia kolejnymi neuroleptykami. Po wykonaniu badañ dodatkowych i przeprowadzeniu niezbêdnych konsultacji rozpoznano bezobjawowe zaka¿enie wirusem cytomegalii.

Komentarz. Autorzy przypuszczaj¹, ¿e obserwowane spadki poziomu leukocytów by³y powi¹zane z aktywnoœci¹ zaka¿enia. SUMMARY

Objectives. The purpose of the paper is to describe a patient with drug-resistant schizophrenia and leukopenia symptoms who was infected with Cytomegalovirus.

Case report. A 19-year-old man diagnosed with paranoid schizophrenia was admitted with acute psychotic symptoms after a suicidal attempt. Leukopenia was noted during his hospitalization in the course of treatment with several neuroleptics. After additional laboratory tests and consultations asymptomatic Cytomegalovirus (CMV) infection was recognized.

Commentary. The observed low leukocyte levels can be assumed to be due to CMV infection activity. S³owa kluczowe: schizofrenia / cytomegalia / leukopenia

266 Micha³ B³achut, Jerzy Matysiakiewicz, Robert. T. Hese w jednym domu. Matka od wielu lat choruje na

schizofre-niê, wraz z ojcem troszcz¹ siê o dziecko. W dzieciñstwie powa¿nie nie chorowa³, rozwija³ siê prawid³owo, zawsze by³ spokojny, wra¿liwy, czêsto zamkniêty w sobie, ma³o ak-tywny. W szkole œredniej pojawi³y siê problemy emocjo-nalne, lêk, niepokój, obni¿ony nastrój, czêsto p³aka³ w domu, czu³ siê wykorzystywany, odrzucony.

Przy przyjêciu pacjent by³ prawid³owo zorientowany auto- i allopsychicznie, w zachowaniu spokojny, afektyw-nie afektyw-niedostosowany, afektyw-nieufny, podejrzliwy, ambitendentny, autystyczny, tok myœlenia by³ rozkojarzony z otamowa-niami, chory wypowiada³ liczne treœci o charakterze uroje-niowym (ksobne, grzesznoœci i winy, przeœladowcze), po-twierdzi³ wystêpowanie omamów s³uchowych i zamiarów samobójczych. Po przeprowadzeniu wywiadu obiektywne-go wykluczono u¿ywanie substancji psychoaktywnych oraz przebycie urazów g³owy. Rozpoczêto terapiê farmakolo-giczn¹ risperidonem w dawce wzrastaj¹cej do 6 mg/die. Po 10 dniach leczenia zaobserwowano w badaniach laborato-ryjnych spadek liczby leukocytów do poziomu 3,2 tys./mm3

(neutrocyty segmentowane 63%, limfocyty 32%); odstawio-no risperidon, przeprowadzoodstawio-no konsultacjê internistyczn¹ (dgn. Leukopenia ad explorationem, wskazana konsultacja hematologiczna, bez cech infekcji). Po kilkudniowej przer-wie w stosowaniu neuroleptyków i powrocie liczby leuko-cytów do wartoœci prawid³owych (4,7; 4,8 tys./mm3₎

rozpo-czêto terapiê zuklopentiksolem, jednak z powodu objawów hipotonii ortostatycznej odstawiono ten lek w drugim dniu stosowania. W³¹czono do leczenia haloperidol we wzrastaj¹-cych dawkach do 8 mg/die. Po 8 dniach leczenia zaobserwo-wano ponowny spadek liczby leukocytów do 3,5 tys./mm3_.

Odstawiono neuroleptyk i po up³ywie kolejnych kilku dni wartoœci badañ laboratoryjnych powróci³y do normy. Kolej-nym neuroleptykiem stosowaKolej-nym w leczeniu by³a olanzapi-na w dawkach wzrastaj¹cych do 20 mg/die, jedolanzapi-nak ju¿ po 14 dniach leczenia liczba leukocytów spad³a do 3,3 tys./mm3

(neutrocyty segm. 41%, limfocyty 53%), co spowodowa³o wycofanie leku. Przez 7 kolejnych dni nie stosowano w le-czeniu preparatów przeciwpsychotycznych. Stan psychicz-ny pacjenta zarówno podczas terapii neuroleptykami, jak i bez stosowania neuroleptyków by³ taki sam. Chory nadal by³ nieufny, chwilami niespokojny, podejrzliwy, autystycz-ny w zachowaniu, o rozkojarzoautystycz-nym toku myœlenia, okreso-wo w lêku, p³aka³, mówi³ sam do siebie, wypowiada³ liczne urojenia i potwierdza³ obecnoœæ omamów s³uchowych, z nikim nie nawi¹zywa³ kontaktów, czêsto le¿a³ zwiniêty „w k³êbek” na ³ó¿ku. Przeprowadzono konsultacjê hema-tologiczn¹ maj¹c¹ na celu wykluczenie hematologicznych przyczyn niepowodzenia terapii (dgn. Leukopenia jatroge-nes, cachexia prob. psychogenes), zalecono kontrolê mor-fologii krwi, stosowanie preparatów witaminowych z gru-py B, wykonano szereg dodatkowych badañ laboratoryjnych: HCV (–), Hbs (–), USR (–), przeciwcia³a przeciwj¹dro-we, w trakcie których stwierdzono podwy¿szony poziom przeciwcia³ anty CMV (Cytomegalovirus hominis) IgG – 250 UI/ml (norma do 15 UI/ml), IgM – 1,31 index (norma do 0,499 index). Nale¿y nadmieniæ, i¿ pacjent nie skar¿y³ siê na dolegliwoœci somatyczne, ani nie stwierdzono istotnych odchyleñ od normy w badaniu fizykalnym (np. powiêkszo-nych wêz³ów ch³onpowiêkszo-nych, gor¹czki). Na tej podstawie roz-poznano bezobjawowe zaka¿enie wirusem Cytomegalii. Po

8 dniach przerwy w stosowaniu neuroleptyków i ponow-nym powrocie liczby leukocytów do wartoœci prawid³owych (4,8 tys./mm3_{) rozpoczêto ponownie leczenie chorego przy}

u¿yciu zuklopentiksolu w dawce pocz¹tkowej 10 mg/die, nastêpnie stopniowo zwiêkszano dawkê do 40 mg/die po 8 dniach (leukocyty 8,7 tys./mm3_{, neutr. segm. 65%,}

limfo-cyty 29%), do 70 mg/d w 14 dniu, a nastêpnie do 150 mg/d w 26 dniu leczenia (leukocyty 3,8 tys./mm3_{, neutr. segm.}

35%, limf. 50%). Po telefonicznej konsultacji ze specjalist¹ chorób zakaŸnych w³¹czono do leczenia acyklowir. Po tygo-dniu stosowania tego leku, przy utrzymaniu terapii zuklo-pentiksolem w dawce 150 md/d – poziom leukocytów utrzymywa³ siê w granicach 4,5–4,7 tys./mm3 _{(neutr. segm.}

42%, limf. 44%). Kontrolne badania przeciwcia³ anty CMV wykaza³y nadal utrzymuj¹cy siê wzrost miana przeciwcia³ IgG, natomiast index IgM powróci³ do wartoœci prawid³o-wych (IgG 235,80 UI/ml, IgM 0,151 index). Wobec braku poprawy stanu psychicznego pacjenta zadecydowano o ko-lejnej zmianie leku na perfenazynê. Po rozpoczêciu lecze-nia nie obserwowano spadku liczby leukocytów poni¿ej 4,3 tys./mm3_{. Po 8 tygodniach leczenia perfenazyn¹ pacjent}

zosta³ wypisany do domu z objawami ubytkowymi schizo-frenii, w stanie wzglêdnej poprawy, z ustêpuj¹cymi obja-wami psychotycznymi. W leczeniu stosowana jest obecnie perfenazyna, pacjent jest pod sta³¹ kontrol¹ poradni zdro-wia psychicznego. Obecnie po wykonaniu kontrolnej mor-fologii krwi stwierdzono ponowny spadek liczby leukocy-tów do poziomu 3,6 tys./mm3_{, w badaniu psychiatrycznym}

nadal dziwaczny, wycofany, z obecnoœci¹ objawów psycho-tycznych. Rozwa¿ane jest, równolegle do psychiatrycznego, rozpoczêcie leczenia preparatem przeciwwirusowym wala-cyklowir po przeprowadzeniu konsultacji specjalistycznej i ponownej ocenie poziomu przeciwcia³ anty CMV. KOMENTARZ

Opisany przez nas przypadek pacjenta zmusza do po-szukiwania odpowiedzi na nastêpuj¹ce pytania: czy zaka-¿enie wirusowe ma wp³yw na powstanie leukopenii oraz opornoœci na terapiê neuroleptykami oraz czy obserwowa-na w obserwowa-naszym przypadku leukopenia by³a spowodowaobserwowa-na ja-trogennie poprzez stosowanie leków przeciwpsychotycz-nych? Analizuj¹c historiê choroby i leczenia naszego pacjenta przypuszczamy, ¿e aktywnoœæ zaka¿enia mia³a wp³yw na odchylenia w uk³adzie leukocytarnym. Przypusz-czamy, i¿ zaka¿enie to jakby „uwra¿liwi³o” szpik kostny na toksyczne dzia³anie stosowanych neuroleptyków. Potwier-dzeniem tego by³a normalizacja liczby leukocytów po za-przestaniu stosowania leczenia przeciwpsychotycznego oraz wdro¿enia leczenia przeciwwirusowego. Nie znalezio-no w dostêpnym piœmiennictwie doniesienia na temat leuko-penii w trakcie terapii wieloma neuroleptykami u osoby choruj¹cej na schizofreniê, zaka¿onej CMV. Natomiast kil-ku badaczy opisa³o przypadki niewyjaœnionej leukopenii w trakcie terapii kolejno kilkoma neuroleptykami, nie wspominaj¹c o badaniach wirusologicznych. Finkel i wsp. [17] opisali przypadek 40-letniej kobiety z rozpoznan¹ schi-zofreni¹, u której obserwowano spadki liczby leukocytów (do 2700, 2200/mm3_{) po stosowaniu klasycznych}

267 Schizofrenia lekooporna z towarzysz¹c¹ leukopeni¹ w przebiegu zaka¿enia wirusem cytomegalii – opis przypadku

(risperidon) neuroleptyków. Mimo prawid³owego wyniku badania szpiku kostnego, autorzy przypuszczaj¹, i¿ mo¿liwy by³ niedobór prekursorów granulocytów, jako przyczyna „wra¿liwoœci” na stosowane leki. Brak jest wzmianki w do-niesieniu o wykluczeniu zaka¿enia wirusowego. Xiaohong i wsp. [18] równie¿ donieœli o wyst¹pieniu agranulocytozy i neutropenii u 19-letniej pacjentki choruj¹cej na schizofre-niê po stosowaniu w leczeniu perfenazyny, klozapiny, ris-peridonu i olanzapiny. Autorzy zastanawiaj¹c siê w artykule, dlaczego stosowane neuroleptyki posiadaj¹ ten sam jatrogen-ny skutek, wnioskuj¹ o genetyczjatrogen-nych uwarunkowaniach do indukowanej lekami agranulocytozy. Nie wspominaj¹ o ba-daniach wirusologicznych. Kilku autorów podaje, i¿ leuko-penia w trakcie leczenia schizofrenii mo¿e byæ uwarunko-wana dawk¹ leku. Kodesh i wsp. [19] opisuj¹ trzy przypadki chorych, u których redukcja dawki stosowanej wczeœniej olanzapiny pozwoli³a na kontynuowanie terapii bez zaostrze-nia objawów choroby podstawowej. Nale¿y równie¿ wzi¹æ pod uwagê aspekt genetyczny i jego wp³yw na powstanie i przebieg choroby. Matka chorego od wielu lat jest leczona z powodu schizofrenii, nie obserwowano u niej objawów ubocznych podczas terapii farmakologicznej. W przypadku opisywanego pacjenta w naszym doniesieniu mówimy rów-nie¿ o opornoœci na terapiê neuroleptykami. Stosowane ko-lejno leki nie przynosi³y poprawy stanu psychicznego cho-rego (dwa leki przeciwpsychotyczne by³y stosowane (ka¿dy) ponad 8 tygodni). Sk³aniamy siê ku hipotezie, ¿e opornoœæ powy¿sza równie¿ czêœciowo jest spowodowana zaka¿eniem organizmu. Potwierdzeniem tego jest artyku³ Dickersona i wsp. [1], w którym opisana jest skutecznoœæ leczenia i po-prawy w zakresie objawów psychopatologicznych pacjen-tów chorych na schizofreniê i równoczeœnie zaka¿onych CMV. Stosowanym lekiem by³ walacyklowir (prekursor acyklowiru, lek przeciwwirusowy stosowany w leczeniu za-ka¿eñ wirusami z rodziny Herpes) dodany do kuracji neuro-leptycznej, stosowany ponad 8 tygodni. Autorzy podaj¹, i¿ replikacja cytomegalowirusa mo¿e korelowaæ z nasileniem objawów schizofrenii u niektórych osób.

PIŒMIENNICTWO

1. Dickerson FB, Boronow JJ, Stallings CR, Origoni AE, Yolken RH. Reduction of symptoms by valacyclovir in cytomegalo-virus-seropositive individuals with schizophrenia. Am J Psy-chiatry 2003; 160 (12): 2234–6.

2. Fukuda R, Sasaki T, Kunugi H, Nanko S. No changes in paired viral antibody titers during the course of acute schizophrenia. Neuropsychobiology 1999; 40 (2): 57–62.

3. Fux M, Sarov I, Ginot Y, Sarov B. Herpes simplex virus and cytomegalovirus in the serum of schizophrenic patients versus other psychosis and normal controls. Isr J Psychiatry Relat Sci 1992; 29 (1): 33–5.

4. King DJ, Cooper SJ, Earle JA, Martin SJ, McFerran NV, Rima BK, Wisdom GB. A survey of serum antibodies to eight com-mon viruses in psychiatric patients. Br J Psychiatry 1985; 147: 137–44.

5. Leweke FM, Gerth CW, Koethe D, Klosterkotter J, Ruslanova I, Krivogorsky B, Torrey EF, Yolken RH. Antibodies to infec-tious agents in individuals with recent onset schizophrenia. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2004; 254 (1): 4–8.

6. Moises HW, Ruger R, Reynolds GP, Fleckenstein B. Human cytomegalovirus DNA in the temporal cortex of a schizo-phrenic patient. Eur Arch Psychiatry Neurol Sci 1988; 238 (2); 110–3.

7. Rimon R, Ahokas A, Palo J. Serum and cerebrospinal fluid an-tibodies to cytomegalovirus in schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 1986; 73 (6): 642–4.

8. Rybakowski J. Neuroimmunologia schizofrenii i depresji. Post Psychiatr Neurol 2004; 13: 14–7.

9. Schindler L, Leroux M, Beck J, Moises HW, Kirchner H. Stu-dies of cellular immunity, serum interferon titers and natural killer cell activity in schizophrenic patients. Acta Psychiatr Scand 1986; 73 (6): 651–7.

10. Shrikhande S, Hirisch SR, Coleman JC, Reveley MA, Dayton R. Cytomegalovirus and schizophrenia. A test of a viral hypothesis. Br J Psychiatry 1985; 146: 503–6.

11. Toorey EF, Peterson MR, Brannon WL, Carpenter WT, Post RM, Van-Kammen DP. Immunoglobulins and viral antibodies in psychiatric patients. Br J Psychiatry 1978; 132: 342–8. 12. Dziubek Z. Choroby zakaŸne i paso¿ytnicze. Wyd. III. PZWL;

2003: 211–5.

13. Gotlieb-Stematsky T, Zonis J, Arlazoroff A, Mozes T, Sigal M, Szekely AG. Antibodies to Ebstein-Barr virus, herpes simplex type 1, cytomegalovirus and measles virus in psychiatric pa-tients. Arch Virol 1981; 67 (4): 333–9.

14. Kazimierska E, Weyer-Hepka J. Patogeneza i obraz kliniczny zaka¿enia wirusem cytomegalii. Pol Merk Lek 2001; 10 (55): 5–8.

15. WoŸniakowska-Gêsicka T, Wróblewska W, Wiœniewska-Liger M, Andrzejewski A, Gêsicki T. Immunopatologia zaka¿eñ wiru-sem cytomegalii u dzieci. Ped Polska 2000; 75 (10): 803–8. 16. Juszczyk J, G³adysz A. Diagnostyka ró¿nicowa chorób

zakaŸ-nych. Wyd. III. PZWL; 72–77.

17. Finkel B, Lerner AG, Oyffe I, Sigal M. Risperidone-associated agranulocytosis. Am J Psychiatry 1998; 155 (6): 855–6. 18. Xiaohong H, Xianxian W. Agranulocytosis and neutropenia

with typical and atypical neuroleptics. Am J Psychiatry 2001; 158: 1736–7.

19. Kodesh A, Finkel B, Lerner AG, Kretzmer G, Sigal M. Dose-dependent olanzapine – associated leukopenia: three case re-ports. Int Clin Psychopharmacol 2001; 16 (2): 117–9. Adres: Dr Micha³ B³achut, Katedra i Oddzia³ Kliniczny Psychiatrii Œl¹skiej Akademii Medycznej,