Artyku³ przegl¹dowy Review
Liczne badania nad hematopoez¹ umo¿liwi³y pozna-nie mechanizmów odpowiedzialnych za regulacjê tego procesu. Ujawnienie istnienia czynników stymuluj¹-cych tworzenie kolonii krwiotwórczych (CSF; colony stimulating factor) stworzy³o podstawy dalszych ba-dañ w zakresie hematopoezy. Opracowano i sklono-wano czynniki stymuluj¹ce wzrost kolonii, co stwo-rzy³o mo¿liwoci zastosowania ich w terapii u ludzi (25-27, 30, 37). Pocz¹tki podawania ludzkiego rekom-binowanego czynnika stymuluj¹cego wzrost kolonii granulocytarnych (hrG-CSF; human recombinated gra-nulocyte colony stimulating factor) s¹ zwi¹zane z pró-bami uzyskania prawid³owego poziomu leukocytów u pacjentów z chroniczn¹ neutropeni¹ chorych na AIDS (34). Wieloorodkowe badania kliniczne nad przydatnoci¹ CSF udowodni³y, ¿e zastosowanie ich przynosi efekty równie¿ u chorych z anemi¹ aplastycz-n¹, syndromem mielodysplastycznym (MDS), pole-kow¹ agranulocytoz¹ oraz neutropeni¹. Wrodzone lub nabyte stany niewydolnoci szpiku sta³y siê uzasad-nieniem do mobilizacji hematopoezy poprzez hrCSF. Zastosowanie tych zwi¹zków spowodowa³o rozwój transplantologii szpiku, bowiem dziêki stymulacji szpi-ku przez hrCSF mo¿liwe sta³o siê izolowanie
hemo-poetycznych komórek macierzystych z krwi obwo-dowej i pozyskiwanie w pe³ni wartociowych mate-ria³ów do przeszczepów auto- i alogenicznych (11, 13, 29).
Opisywane w medycynie weterynaryjnej przypadki stosowania hematopoetycznych czynników wzrostu czêsto maj¹ najczêciej charakter dowiadczalny (7, 9, 18, 20, 21). Wraz z rozwojem onkologii weteryna-ryjnej wzrasta potrzeba dostêpnoci leków, które s¹ w stanie przeciwdzia³aæ ubocznym efektom chemio-terapii u zwierz¹t. Zwiêkszaj¹ca siê liczba psów i ko-tów otrzymuj¹cych leki cytostatyczne o niepo¿¹danych dzia³aniach mielosupresyjnych sk³ania do poszukiwa-nia leków, które s¹ w stanie z³agodziæ ryzyko powik-³añ, zagra¿aj¹cych ¿yciu zwierzêcia (2, 4, 16). Sku-teczne rodki farmakologiczne niezbêdne s¹ równie¿ w terapii pozaonkologicznych przypadków neutro-penii w praktyce weterynaryjnej (16, 18, 21).
Endogenne hematopoetyczne czynniki wzrostu s¹ zwi¹zkami o charakterze polipeptydów. Zalicza siê do nich: czynnik stymuluj¹cy wzrost kolonii granulocy-tarno-makrofagowych (GM-CSF ) i G-CSF, a tak¿e, ostatnio wyodrêbniony z grupy cytokin, czynnik sty-muluj¹cy wzrost kolonii makrofagowych (M-CSF),
Czynniki stymuluj¹ce wzrost kolonii granulocytarnych
(G-CSF) mo¿liwoci zastosowania u psów i kotów
KATARZYNA MRÓZ, WOJCIECH HILDEBRAND, MARIA SADU-WOJCIECHOWSKA*, JÓZEF NICPOÑ
Katedra Chorób Wewnêtrznych i Paso¿ytniczych z Klinik¹ Chorób Koni, Psów i Kotów Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej UP, pl. Grunwaldzki 47, 50-366 Wroc³aw
*Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku l¹skiego UM w Katowicach, ul. D¹browskiego 25, 40-027 Katowice
Mróz K., Hildebrand W., Sadu-Wojciechowska M., Nicpoñ J.
Granulocyte colony-stimulating factors (G-CSF) possibility of use in dogs and cats
Summary
Cancer chemotherapy involves a high risk of complications. Chemotherapy-induced neutropenia is the most common dose-limiting side effect of cancer chemotherapy. The availability of numerous new preparations of hematopoietic growth factors has been increasing over the past decade. The recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (rh G-CSF) and other recombinant colony-stimulating factors (r CSF) can reduce the duration of severe neutropenia, the incidence of febrile neutropenia, as well as planned dosing and timing of chemotherapy. The use of filgrastim was described in veterinary medicine in the cases of neutropenia in dogs with hyperestrogenism, parvovirosis, bone marrow apalsia and during oncological treat-ment and in cats with panleukopenia. The use of colony-stimulating factors is based upon the physiological understanding of the regulation of neutrophil production and deployment in the body under normal condition and in response to infections. It is possible that innovations in the use of these agents will soon lead to further improvements in dog and cat cancer treatment.
bezporednio reguluj¹cy monopoezê (8, 13, 30). G-CSF produkowany jest g³ównie przez monocyty i makrofagi, a tak¿e fibroblasty i komórki ródb³onka, natomiast za powstawanie GM-CSF odpowiedzialne s¹ przede wszystkim limfocyty T oraz komórki wy¿ej wymienione, w³¹czaj¹c w to rolê komórek miêni g³ad-kich (8, 13, 27, 28, 30). G³ówne dzia³anie tych cytokin zwi¹zane jest z indukuj¹cym wp³ywem na komórki prekursorowe, które pobudzane s¹ do proliferacji i rzewania. Wiadomo te¿, ¿e funkcje biologiczne doj-rza³ych granulocytów i monocytów s¹ czêciowo za-le¿ne od wp³ywu CSF. W nastêpstwie dzia³ania CSF dochodzi do uwolnienia dojrza³ych granulocytów ze szpiku oraz mobilizacji rezerw puli marginalnej. Rów-nie¿ autorzy (24, 25, 30, 31) podkrelaj¹, ¿e taki sam wp³yw wykazuj¹ rekombinowane czynniki stymulu-j¹ce wzrost koloni granulocytarno-makrofagowych lub granulocytarnych. W rozumieniu farmakokinetyki, CSF jest to odpowied wczesna, powoduj¹ca wyra-ne zmiany w obrazie krwi obwodowej ju¿ w przeci¹-gu 24-48 godzin od podania leku. Udokumentowano równie¿ skrócenie czasu dojrzewania i powiêkszenia puli komórek macierzystych oraz efektywne dzia³anie na proliferacjê komórek okrelonych szeregów. Te wp³ywy opisywane s¹ jako odpowied porednia (48--96 h) i póna (96-192 h) (24).
Po podaniu rekombinowanych czynników stymulu-j¹cych wzrost kolonii granulocytarno-makrofagowych albo granulocytarnych, obserwuje siê przejciow¹ leu-kopeniê. Stan taki mo¿e wahaæ siê w czasie w zale¿-noci od drogi podania. Stwierdzono, ¿e po iniekcjach do¿ylnych okres tych zmian jest krótszy i wynosi red-nio 5-15 minut, a po podaniu podskórnym wyd³u¿a siê do 30-60 minut (30, 34). Po przejciowym spadku leukocytów w krwi obwodowej obserwuje siê wyra-ny wzrost liczby neutrofili z przesuniêciem obrazu bia-³okrwinkowego w lewo i zwiêkszenie liczby komórek progenitorowych oraz macierzystych CD34+. Wyka-zano tak¿e stymuluj¹cy wp³yw na czynnoci komórek efektorowych u chorych z zaburzonymi funkcjami leu-kocytów. Poprzez pobudzaj¹ce oddzia³ywanie na mo-nocyty-makrofagi stwierdzono aktywnoæ przeciw-nowotworow¹ hrCSF. Pobudzaj¹c komórki tego sze-regu, maj¹ wp³yw na zwiêkszone wytwarzanie IFN-á, TNF-á oraz oddzia³uj¹ na ADCC (24, 30).
U¿ywanie rekombinowanych czynników stymulu-j¹cych wzrost kolonii ograniczane jest do przypadków klinicznych wymagaj¹cych terapii wspomagaj¹cej, chocia¿ aktualne wytyczne poszerzaj¹ znacznie zakres ich stosowania (6, 23). Potwierdzono przydatnoæ po-dawania hrCSF u pacjentów onkologicznych w celu zmniejszenia cytopenii po leczeniu cytostatykami lub po radioterapii. Mobilizacja szpiku, bêd¹cego pod wp³ywem mielosupresyjnego dzia³ania chemioterapii, dziêki zastosowaniu hrCSF, pozwala na ochronê pa-cjenta przed niepo¿¹danymi infekcjami oraz zmniej-sza koniecznoæ przetoczeñ krwi lub koncentratów p³ytkowych. Amerykañskie Stowarzyszenie
Onkolo-gii Klinicznej oraz Europejska Szko³a Onkologiczna wprowadzi³y zalecenia dla profilaktycznego i terapeu-tycznego zastosowania hrCSF u ludzi praktyce klinicz-nej (23, 30, 37). Profilaktyczny aspekt u¿ycia u ludzi rekombinowanych czynników stymuluj¹cych kolonie komórek krwiotwórczych zosta³ podzielony na profi-laktykê pierwotn¹ oraz profiprofi-laktykê wtórn¹.
Profilaktyka pierwotna zwi¹zana jest z podawaniem CSF przed wyst¹pieniem jakichkolwiek objawów neu-tropenii bezporednio po pierwszym cyklu chemiote-rapii. Podkrela siê, ¿e w ocenie ryzyka wyst¹pienia neutropenii powinno siê uwzglêdniaæ objawy klinicz-ne oraz laboratoryjklinicz-ne. Profilaktyka ta ma najwiêksze znaczenie u chorych poddawanych chemioterapii o du-¿ym stopniu mielosupresji z ryzykiem gor¹czkowej neutropenii, nazywanej równie¿ gor¹czk¹ neutrope-niczn¹ (2). Zastosowanie profilaktyczne jest ponadto wskazane u pacjentów z wyjciow¹ neutropeni¹, u któ-rych spadek leukocytów, stwierdzony jeszcze przed podaniem cytostatyków, wynika bezporednio z cho-roby, poprzedniej chemio- lub radioterapii miejsc od-powiedzialnych za hematopoezê (miednicy, czaszki, mostka). Profilaktyka z u¿yciem hrG-CSF ma coraz wiêksze znaczenie tak¿e u chorych z niedoborami immunologicznymi, otwartymi ranami albo przewlek-³ymi infekcjami w trakcie leczenia (30).
Wtórna profilaktyka (pre-emptive administration) z u¿yciem hrG-CSF lub hrGM-CSF dotyczy pacjen-tów z wczeniejszym wystêpowaniem nasilonej lub przed³u¿aj¹cej siê neutropenii w poprzedzaj¹cych cyk-lach chemioterapii. Ryzyko kolejnej neutropenii mo¿e niekorzystnie zmniejszaæ efekt oddzia³ywania ustalo-nej uprzednio dawki cytostatyków oraz powodowaæ pogorszenie wyników terapii.
Podawanie hrG-CSF ma na celu przede wszystkim ograniczenie infekcji, co stanowi g³ówne za³o¿enie strategii postêpowania profilaktycznego. Podkrela siê tym samym redukcjê opónieñ w chemioterapii, skró-cenie czasu pauzy i mo¿liwoæ stosowania schema-tów przyspieszonych, co dla cyklicznoci leczenia cy-tostatykami stanowi bardzo korzystny efekt. Optyma-lizacja leczenia onkologicznego przy równoczesnym stosowaniu rekombinowanych czynników wzrostu kolonii granulocytarnych lub granulocytarno-makro-fagowych wi¹¿e siê ze zmniejszeniem kosztów poda-wania antybiotyków, leków przeciwgrzybiczych i prze-ciwwirusowych, transfuzji krwi oraz koncentratów immunoglobulin (5).
Aspekt terapeutyczny stosowania GM-CSF lub G-CSF dotyczy g³ównie form neutropenii z gor¹czk¹ lub bez wzrostu temperatury i ma charakter interwen-cyjny. Leczenie ma na celu minimalizacjê objawów klinicznych zapalenia p³uc, bakteryjnych lub/i grzybi-czych infekcji wielouk³adowych czy te¿ posocznicy. Zastosowanie zintegrowanej terapii GM-CSF lub G-CSF z antybiotykami, antyfungicydami i innymi le-kami daje synergistyczny efekt, zmniejszaj¹c czas trwa-nia i stopieñ nasiletrwa-nia neutropenii. Uwa¿a siê, ¿e takie
zestawienie podawanych leków ogranicza czêstotli-woæ i zaostrzenie procesów zapalnych, towarzysz¹-cych neutropenii (2, 3, 5). Równoczesne stosowanie czynników wzrostu i cytostatyków nie zwiêksza jed-nak skutecznoci dzia³ania tych ostatnich. Skojarzona chemioterapia z cytokinami, czyli zastosowanie cyto-statyków i CSF w tym samym czasie, mo¿e wywo³y-waæ niepo¿¹dane efekty. Wykazano zmniejszenie wra¿-liwoci komórek nowotworowych na arabinozyd cy-tarabiny przy równoczesnym podawaniu GM-CSF oraz hamuj¹cy wp³yw na apoptozê komórek bia³aczkowych indukowan¹ przez cytostatyki (30). Zwiêkszenie wra¿-liwoci prawid³owych komórek hemopoetycznych przy równoleg³ym stosowaniu cytostatyków i CSF przyno-si³o niepo¿¹dany efekt obni¿onej zdolnoci regenera-cyjnej. Mo¿liwe jest powstawanie opornoci wielole-kowej. W schematach ³¹czonej chemioterapii i czyn-ników stymuluj¹cych hematopoezê zaleca siê poda-wanie G-CSF lub GM-CSF dopiero po odstawieniu cytostatyków (5, 6, 23, 26, 34).
Trzecia grupa zastosowañ CSF obejmuje wskaza-nia zwi¹zane z transplantacj¹ szpiku u ludzi (11, 14, 29, 32, 37). Przeniesienie ich na p³aszczyznê medycy-ny weterynaryjnej w zakresie praktyki klinicznej wy-daje siê dyskusyjne z uwagi na ograniczon¹ liczbê przy-padków hematologicznych wród psów i kotów ze wskazaniami do przeszczepu szpiku oraz wysokie koszty procedur transplantacyjnych.
Badania kliniczne u ludzi nie wykaza³y negatywne-go wp³ywu czynników stymuluj¹cych wzrost kolonii granulocytarnych na przebieg choroby. Stosowane u pacjentów z ostr¹ bia³aczk¹ szpikow¹ (myelosis leu-caemia acuta MLA), ostr¹ bia³aczk¹ limfoblastycz-n¹ (leucaemia lymphoblastica acuta LLA), zespo-³em mielodysplastycznym (myelodysplastic syndrome MDS), anemi¹ aplastyczn¹ i ch³oniakami, zmniej-szy³y czêstoæ i stopieñ nasilenia zaka¿eñ, w zwi¹zku z wyranym skróceniem czasu neutropenii po cyklu chemioterapii (6, 8, 10, 13, 22, 33, 36). Wystêpowanie zapaleñ jamy ustnej po leczeniu cytostatykami rów-nie¿ uleg³o zmniejszeniu w przypadkach profilaktycz-nego zastosowania G-CSF lub GM-CSF. Udowodnio-no nie tylko wzrost liczby granulocytów i moUdowodnio-nocytów w krwi obwodowej, ale tak¿e poprawê ich funkcji bio-logicznych poprzez ograniczenie defektu czynnocio-wego, typowego w przebiegu MDS. W obrazie szpiku stwierdzono wzrost komórkowoci oraz nasilenie gra-nulopoezy. Dane dotycz¹ce stosowania G-CSF i GM--CSF w przebiegu MDS u ludzi, przedstawione przez Spikermanna (31), wydaj¹ siê przydatne z uwagi na fakt wystêpowania zespo³ów mielodysplastycznych u ma³ych zwierz¹t, g³ównie u kotów. Zmniejszenie pancytopenii w przebiegu MDS u ludzi poddanych terapii GM-CSF, stanowi wskazania do stosowania G-CSF u zwierz¹t, co podkrela równie¿ Ogilvie (21). Opisane s¹ tak¿e pozahematologiczne wskazania do stosowania rekombinowanych czynników stymuluj¹-cych wzrost kolonii granulocytarnych i
granulocytar-no-makrofagowych. Oddzia³ywanie GM-CSF na bio-logiczne w³aciwoci dojrza³ych granulocytów i mo-nocytów wi¹¿e siê ze zwiêkszeniem aktywnoci fago-cytarnej, szybkoci migracji i chemotaksji. Stwierdzo-no nasilenie produkcji innych cytokin przez moStwierdzo-nocy- monocy-ty, wzrost ekspresji antygenów HLA klasy II, co zde-cydowanie przyspiesza odpowied immunologiczn¹. Lista wskazañ do zastosowania GM-CSF obejmuje tak¿e wrzodziej¹ce zmiany jamy ustnej w nastêpstwie agranulocytozy po leczeniu cytostatykami. Spektrum zastosowania GM-CSF dotyczy równie¿ ran oparze-niowych lub popromiennych, owrzodzeñ ¿ylakowych lub cukrzycowych. Uznano równie¿ celowoæ u¿ycia u chorych w stanie immunosupresji (30). Wiadomo jednak, ¿e GM-CSF, posiadaj¹c podobne w³aciwoci do G-CSF, wykazuje s³abszy wp³yw na produkcjê i uwalnianie neutrocytów przez szpik kostny (5). Wród najnowszych doniesieñ dotycz¹cych zastoso-wania G-CSF spotyka siê równie¿ informacje o efek-tach G-CSF w leczeniu reperfuzji po niedokrwieniu (ischemia reperfusion) (12).
Wród leków dostêpnych na rynku, zaliczanych do grupy cytokin krwiotwórczych, wykorzystywane s¹ filgrastim (syn. filgrastym), lenograstim, pegfilgrastim. Filgrastim jest ludzkim rekombinowanym czynnikiem stymuluj¹cym wzrost kolonii granulocytarnych (hrG--CSF), uzyskiwanym z genetycznie modyfikowanych bakterii Escherichia coli, do których wprowadzany jest plazmid zawieraj¹cy gen odpowiedzialny za produk-cjê ludzkiego G-CSF. Jako produkt rekombinacji wy-kazuje pewne ró¿nice w budowie w stosunku do en-dogennego G-CSF. Cechuje go brak glikozylacji i obec-noæ metioniny na N-koñcu. Liczne badania nad re-kombinowanymi G-CSF s¹ stale trwaj¹cymi próbami wprowadzania nowych form. Do takich nale¿y postaæ glikolizowanego hrG-CSF (lenograstim) lub pegylo-wanego hrG-CSF, gdzie cz¹steczki filgrastimu tworz¹ koniugat kowalencyjny z jedn¹ cz¹steczk¹ glikolu po-lietylenowego (pegfilgrastim) (11, 33, 35, 36). Pegy-lacja chroni cz¹steczkê przed enzymatyczn¹ degrada-cj¹, eliminacj¹ przez nerki oraz rozpoznawaniem przez uk³ad immunologiczny, co w efekcie podnosi wartoæ w³aciwoci farmakodynamicznych i farmakokinetycz-nych, wyd³u¿aj¹c biologiczny okres pó³trwania leku do 46-62 godz. Pegfilgrastim w stosunku do filgrasti-mu ma zdecydowanie lepsz¹ wartoæ biologiczn¹, co umo¿liwia jednorazowe podanie w ca³ym cyklu chemio-terapii (32). Nieco inne w³aciwoci posiada sargra-mostin-rhGM-CSF, uzyskiwany z genetycznie mody-fikowanych dro¿d¿y (1). Ten ostatni wariant rekombi-nowanych G-CSF pozostaje w fazie badañ klinicznych. Filgrastim (Neupogen®) i lenograstim (Granocyte34®) czy pegfilgrastim (Neulasta®) s¹ dostêpne w Polsce jako leki zatwierdzone dla ludzi, jednak nale¿y zazna-czyæ, ¿e ci¹gle prowadzone s¹ badania dotycz¹ce mo¿-liwoci ich stosowania. Pegfilgrastim pozostaje w fa-zie klinicznej oceny nad przydatnoci¹ do mobilizacji komórek macierzystych do krwi obwodowej (32).
Nale¿y równie¿ zwróciæ uwagê na mo¿liwoci za-stosowania rekombinowanych ludzkich czynników stymuluj¹cych hematopoetyczne komórki pnia stem--cell (hrSCF, human recombinated stemstem--cell colony stimulating factor), g³ównie uwzglêdniaj¹c mobiliza-cjê krwiotworzenia na najni¿szym piêtrze tego z³o-¿onego procesu. SCF wykorzystywane s¹ g³ównie w transplantologii dla uzyskania jak najwiêkszej licz-by prekursorowych komórek macierzystych CD 34+ w krwi obwodowej i mo¿liwoci ich separacji (29).
Zastosowanie filgrastimu w terapii u psów i kotów zalecane jest, podobnie jak u ludzi w przypadkach ciê¿-kich neutropenii (19). Przy liczbie neutrofili < 2500/µl rokowanie jest ostro¿ne, a gdy wartoæ ta spada < 500/µl uznawane jest za niepomylne. U psów Kraft i Kuffer (16) opisuj¹ u¿ycie hrG-CSF w przypadkach, gdzie przyczyn¹ leukopenii by³a nieefektywna granulocyto-poeza w szpiku kostnym. Wród zaleceñ stosowania filgrastimu wymieniane s¹ infekcje wirusowe, g³ów-nie wywo³ywane przez parwowirusy, uznawane za g³ów- nie-w¹tpliwie jedn¹ z najczêstszych przyczyn leukopenii, a szczególnie neutropenii. Zastosowanie filgrastimu w przypadkach parwowirozy u psów i panleukopenii u kotów pozostaje jednak nadal tematem dyskusyjnym z uwagi na koszty leku i koniecznoæ innych form te-rapii. Fakt zastosowania filgrastimu u kotów z pan-leukopeni¹ pozostaje sporny ze wzglêdu na bardziej wyrany wzrost WBC w krwi obwodowej u psów w przebiegu parwowirozy po zastosowaniu hrG-CSF (16, 18). Znacznie rzadsze przypadki anemii aplastycz-nej, wybiórczej aplazji szeregu granulocytarnego czy panmyelophtisis zwi¹zane z niedostateczn¹ produkcj¹ granulocytów w szpiku stanowi¹ tak¿e wskazania do zastosowania filgrastimu lub lenograstimu u psów i ko-tów. Istnieje mo¿liwoæ stymulacji granulopoezy w przypadkach nowotworów szpiku, cyklicznej neu-tropenii wystêpuj¹cej u grey collie, infekcji FeLV, która kiedy okrelana by³a mianem syndromu podobnego do panleukopenii (16). Ciê¿kie uszkodzenie szpiku u psów, okrelane w wielu przypadkach jako aplazja szpiku, spowodowane hiperestrogenizmem, zarówno t³a endogennego (guzy j¹der lub jajników), jak i jatro-gennego, równie¿ jest wymieniane jako wskazanie do zastosowania G-CSF (16, 21). W przeciwieñstwie do mielosupresji spowodowanej wp³ywem parwowiru-sów, hiperestrogenizm stanowi wyrane ryzyko uszko-dzenia hematopoezy, bêd¹ce wed³ug Kraft i Kuffer (16) bezwzglêdnym wskazaniem do zastosowania hrG--CSF. Krytycznym punktem uznawanym za stan ko-niecznoci zastosowania filgrastimu jest spadek neu-trofili poni¿ej 1000/µl, z uwagi na ryzyko posocznicy. Analogicznie jak u ludzi najczêciej opisywane jest stosowanie filgrastimu u psów i kotów w zwi¹zku z za-stosowaniem cytostatyków (4, 5, 16, 18, 21).
U psów efekty dzia³ania G-CSF w postaci wzrostu liczby granulocytów w krwi obwodowej s¹ obserwo-wane ju¿ po 24 godzinach, podobnie jak u ludzi. Zwy-kle wzrost neutrofili jest sukcesywny, jednak mo¿e
mieæ charakter uderzeniowy, z siln¹ neutrofili¹. Po kilku dniach pojawia siê prawid³owa wartoæ WBC w badaniu morfologicznym krwi (16, 18).
Ryzyko stosowania rekombinowanych ludzkich czynników stymuluj¹cych wzrost kolonii granulocy-tarnych zwi¹zane jest z potencjalnym wytworzeniem przeciwcia³ anty-rhG-CSF po powtórnym podaniu pre-paratu. Pojawienie siê przeciwcia³ anty rhG-CSF na-stêpuje po up³ywie 10-14 dni od pierwszej iniekcji. Opisane w pracach dowiadczalnych zastosowania rekombinowanych psich rcG-CSF (9, 20) wydaj¹ siê mo¿liwe do zrealizowania w przysz³oci tak¿e na po-trzeby kliniczne medycyny weterynaryjnej, szczegól-nie z uwagi na przeznaczeszczegól-nie preparatu tylko dla psów i ograniczenie ryzyka powstawania przeciwcia³. Ham-mond i wsp. (9) wykazali, ¿e przeciwcia³a anty rhG--CSF reaguj¹ krzy¿owo z rcGrhG--CSF in vitro, co wyra-nie podkrela kowyra-niecznoæ stosowania rekombinowa-nych G-CSF jako dostosowarekombinowa-nych do gatunku.
U zwierz¹t filgrastim podawany mo¿e byæ w ró¿-nych dawkach. Kraft i Kuffer (16) podawali psom i ko-tom 5 µg/kg m.c. dwukrotnie, a w przypadkach pan-myelophtisis trzykrotnie, w odstêpach 24 godzinnych (16).
W celu osi¹gniêcia po¿¹danych efektów i unikniê-cia dzia³añ niepo¿¹danych konieczna jest znajomoæ zasad podawania rCSF. Przed rozpoczêciem stosowa-nia obowi¹zkowe jest wykonanie pe³nego badastosowa-nia morfologicznego ³¹cznie z rozmazem i ocen¹ liczby trombocytów. Wskazana jest ponadto ocena szpiku. Leczenie wymaga sta³ego monitorowania liczby leu-kocytów i trombocytów w krwi obwodowej. Przeciw-wskazaniem jest ciê¿ka niewydolnoæ nerek i/lub w¹-troby. Podawanie G-CSF nie jest zalecane w okresie 24 godzin przed rozpoczêciem cyklu chemioterapii i 24 godziny po jego zakoñczeniu, co zwi¹zane jest z ob-ni¿aniem skutecznoci leków cytotoksycznych. Za-leca siê podawanie leku podskórnie, po rozpuszcze-niu w 5% roztworze glukozy. Roztwór przygotowany do u¿ycia zachowuje trwa³oæ przez 24 h. Konieczne jest przechowywanie leku w temp. 2-8°C.
Jako efekty uboczne mobilizacji szpiku w zakresie mielopoezy u pacjentów notowane s¹ najczêciej bóle kostne lub kostno-stawowe. Stopieñ nasilenia jest umiarkowany lub niski, rzadziej wysoki, zale¿nie od progu bólowego. Po zastosowaniu standardowego le-czenia przeciwbólowego, bóle nie s¹ odczuwalne. Rzadko pojawiaj¹ce siê efekty niepo¿¹dane obejmuj¹ dolegliwoci dysuryczne, które maj¹ przejciowy cha-rakter. Sporadycznie mog¹ pojawiaæ siê zaburzenia ze strony uk³adu kr¹¿enia (8, 13, 26). S¹ to przemijaj¹ce spadki cinienia têtniczego i zmiany naczyniowe. Lek mo¿e byæ przyczyn¹ powiêkszenia ledziony, w¹tro-by, wyst¹pienia biegunek, wypadania w³osów i bólu g³owy oraz osteoporozy. W pojedynczych przypadkach uznawany jest za przyczynê ma³op³ytkowoci, co do-tyczy pacjentów z ciê¿k¹ neutropeni¹ poddanych tera-pii GM-CSF. Wzrost liczby neutrofili w krwi
obwo-dowej powy¿ej 100 000/ml notowano u < 5% chorych otrzymuj¹cych dawki 3 µg/kg. D³ugotrwa³a terapia z zastosowaniem filgrastimu mo¿e powodowaæ krwa-wienia z nosa, niedokrwistoæ, zapalenie naczyñ nonych skóry, bardzo rzadko bia³komocz i krwio-mocz.
Zastosowanie u zwierz¹t rekombinowanych czyn-ników stymuluj¹cych wzrost kolonii granulocytarnych czy granulocytarno-makrofagowych, a w przysz³oci innych czynników stymuluj¹cych proces hematopoezy, nale¿y traktowaæ jako skuteczny element terapii wspo-magaj¹cej.
Pimiennictwo
1.Beveridge R. A., Miller J. A., Kales A. N., Binder R. A., Robert N. J., Harvey J. H., Windsor K., Gore I., Cantrell J., Thompson K. A., Taylor W. R., Barnes H. M., Schiff S. A., Shields J. A., Cambareri R. J., Butler T. P., Meister R. J., Feigert J. M., Norgard M. J., Moraes M. A., Helvie W. W., Patton G. A., Mundy L. J., Henry D., Sheridan M. J.: A comparison of effi-cacy of sargramostin (yeast-derived RhuGM-CSF) and filgrastim (bacteria--derived RhuG-CSF) in the therapeutic setting of chemotherapy-induced myelosupression. Cancer Invest. 1998, 16, 366-373.
2.Bhatt V., Saleem A.: Review: Drug-induced neutropenia-pathophysiology, clinical features, and managment. Ann. Clin. Lab. Sci. 2004, 34, 131-137. 3.Biganzoli L., Untch M., Skacel T., Pico J. L.: Neulasta (pegfilgrastim):
a once-per-cycle option for the management of chemotherapy-induced neutropenia. Semin. Oncol. 2004, 31(Suppl. 8), 27-34.
4.Crawford J., Dale D. C., Lyman G. H.: Chemotherapy- induced neutropenia: risk, consequences, and new directions for its management. Cancer 2004, 100, 228-237.
5.Dale D. C.: Leczenie neutropenii wywo³anej chemioterapi¹ przy u¿yciu czyn-ników stymuluj¹cych wzrost kolonii. Onkologia Prakt. Klin. 2005, 1, 49-53. 6.Dmoszyñska A.: Leczenie wspomagaj¹ce w chorobach rozrostowych uk³adu
krwiotwórczego. Acta. Haem. Pol. 1997, 28, suppl. 2, 50-58.
7.Fulton R., Ggasper P. W., Oogilvie G. K., Borne T. C., Dornsife R. E.: Effect of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor on hemato-poiesis in normal cats. Exp. Hematol. 1991, 19, 759-767.
8.Groblewska M., Mroczko B., Szmitkowski M.: Czynnik stymuluj¹cy tworze-nie kolonii makrofagowych (M-CSF) i jego zastosowatworze-nie w praktyce kli-nicznej. Pol. Arch. Med. Wewn. 2004, 111, 355-365.
9.Hammond W. P., Calba E., Canin A., Rockman H., Souza L. M., Dayton J. E., Dale D. C.: Chronic Neutropenia. J. Clin. Incest. 1991, 87, 704-710. 10.Ho³owiecki J., Giebel S., Krzemieñ S., Krawczyk-Kulis M., Jagoda K.,
Kopera M., Ho³owiecka B., Grosicki S., Hellmann A., Dmoszyñska A., Palu-szewska M., Robak T., Konopka L., Maj S., Wojnar J., Wojciechowska M., Skotnicki A., Baran W., Cioch M.: G-CSF administered in time-sequenced setting during remission induction and consolidation therapy of adult acute lymphoblastic leukemia has beneficial influence on early recovery and possibly improves long-term outcome: a randomized multicenter study. Leu-kemia Lymphoma 2002, 43, 315-325.
11.Huttman A., Schirsafi K., Sreber S., Bojko P.: Comparison of lenograstim and filgrastim: effects on blood cell recovery after high dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation. J. Canc. Res. Clin. Oncol. 2005, 131, 152-156.
12.Ieishi K., Nomura M., Kawano T., Fujimoto S., Ikefuji H., Noda Y., Nishi-kado A., Ito S.: The effect of G-CSF in a myocardial ischemia reperfusion model rat. J. Med. Invest. 2007, 54, 177-183.
13.Jakimiuk B., Mroczko B., Szmitkowski M.: Czynnik stymuluj¹cy kolonie gra-nulocytarne (G-CSF) w praktyce klinicznej. Pol. Arch. Med. Wewn. 2004, 111, 227-235.
14.Koc O. N., Gerson S. L., Cooper B. W., Laughlin M., Meyerson H., Kut-teh L., Fox M. R., Szekely E. M., Tainer N., Lazarus H. M.: Randomized cross-over trial of progenitor cell mobilization: high dose cyclophosphamide plus granulocyte colony stimulating factor (G-CSF) versus granulocyte--macrophage colony stimulating factor plus G-CSF. J. Clin. Oncol. 2000, 18, 1824-1830.
15.Kojima K., Nakashima F., Boku A., Muroishi Y., Nakanishi I., Oda Y.: Clinico-pathological study of involvement of granulocyte colony stimulating factor and granulocyte-macrophage colony stimulating factor in non-lymphohema-topoietic malignant tumors accompanied by leukocytosis. Histol. Histo-pathol. 2002, 17, 1005-1016.
16.Kraft W., Kuffer M.: Behandlung schwerer Neutropenien bei Hund und Katze mit Filgrastim. Tierärztl. Prax. 1995, 23, 609-613.
17.Lothrop C. D. Jr.: Production of granulocyte-colony stimulating factor and granulocyte-macrophage colony stimulating factor by carcinomas in a dog and a cat with paraneoplastic leukocytosis. J. Vet. Intern. Med. 1997, 11, 267.
18.Mischke R., Barth T., Wohlsein P., Rohn K., Nolte I.: Effect of recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (rhGg-CSF) on leukocyte count and survival rate dogs with parvoviral enteritis. Res. Vet. Sci. 2001, 70, 221-225.
19.Mróz K., Nicpoñ J., S³awuta P.: Neutropenia u psów i kotów etipatoge-neza, objawy kliniczne oraz metody terapii z uwzglêdnieniem mo¿liwoci zastosowania filgrastimu. Medycyna Wet. 2005, 61, 1235-1237.
20.Obradovich J. E., Ogilvie G. K., Powers B. E., Boone T.: Evaluation of recombinant canine granulocyte colony stimulating factor as an inducer of granulopoiesis. A pilot study. J. Vet. Intrn. Med. 1991, 5, 75-79.
21.Ogilvie G. K.: Hematopoietic growth factors: frontiers for cure. Vet. Clin. North. Am. Small. Anim. Pract. 1995, 25, 1441-1456.
22.Quintas-Cardama A., Kantarjian H., OBrien S., Garcia-Manero G., Rios M. B., Talpaz M., Cortes J.: Granulocyte-colony-stimulating factor (filgrastim) may overcome imatinib-induced neutropenia in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia. Cancer 2004, 100, 2592-2597. 23.Podolak-Dawidziak M., Wojtukiewicz M., Krzemieniecki K., Drosik K., Paw-licki M., Utracka-Hutka B., Krzakowski M.: Aktualne wytyczne dotycz¹ce stosowania cz¹steczek pobudzaj¹cych erytropoezê i hematopoetycznych czyn-ników wzrostu w przebiegu chemioterapii doros³ych chorych na z³oliwe nowotwory. Onkologia Prakt. Klin. 2005, 1, 157-164.
24.Robak T.: Biologia i farmakologia cytokin. Wyd. Naukowe PWN, Warsza-wa-£ód 1995, 1-294.
25.Robak T.: Cytokines in the treatment of hematological disorders: Recent Progress and perspectives. Arch. Immunol. Ther. Exp. 1996, 44, 5-9. 26.Robak T.: Kliniczne zastosowanie krwiotwórczych czynników wzrostowych.
Pol. Tyg. Lek. 1992, 47, 335-368.
27.Root R. K., Dale D. C.: Granulocyte colony-stimulating factor and granulo-cyte-macrophage colony-stimulating factor: comparisons and potential for use in the treatment of infections in nonneutropenic patients. J. Infect. Dis. 1999, 179 (Suppl. 2), 342-352.
28.Sharkey L. C., Rosol T. J., Grone A., Ward H., Steinmeyer C.: Production of granulocyte stimulating factor and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor by carcinomas in a dog and a cat with paraneoplastic leukocytosis. J. Vet. Intern. Med. 1996, 10, 405-408.
29.Silva M. G. da, Pimentem P., Carvalhais A., Barbosa I., Machano A., Cam-pilho F., Sousa S. R., Miranda N., da Costa F. L., Campos A., Vaz C. P., Antaz J., Passos-Coehlo J. L.: Ancestim (recombonant human stem cell factor, SCF) in association with filgrastim does not enhance chmotherapy and/or growth factor-induced peripherial blood progenitor cell (PBPC) mobilization in patients with a priori insufficient PBPC collection. Bone Marrow Transplant. 2004, 34, 638-691.
30.Skotnicki A. B.: Zastosowanie hematopoetycznych czynników wzrostu (CSF) w praktyce klinicznej. Acta Haem. Pol. 1997, 28, suppl. 2, 59-72. 31.Spikermann K., Roesler J., Emmendoerffer A., Elser J., Welfe K.: Functional
features of neutrophils induced by G-CSF and GM-CSF treatment: differen-tial effects and clinical implications. Leukemia 1997, 11, 466-478. 32.wieboda-Sadlej A.: Nowe preparaty krwiotwórczych czynników wzrostu.
Wspólczesna Onkologia 2004, 8, 96-100.
33.Waladkhani A. R.: Pegfilgrastim: a recent advance in the prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia. Eur. J. Cancer Care 2004, 13, 371-379. 34.Walte K., Gabrilove J., Bronchud M. H., Plater E., Morstyn G.: filgrastim
(r-metHuG-CSF): The first 10 years. Blood 1996, 6, 1907-1929.
35.Westphal S. A.: Recombinant human granulocyte colony-stimulating factor in treatment of methimazole-induced agranulocytosis. Endocr. Pract. 1997, 3, 240-242.
36.Wolf T., Densmore J. J.: Pegfilgrastim use during chemotherapy: current and future applications. Curr. Hematol. Rep. 2004, 3, 419-423.
37.Vose J. M., Armitage J. O.: Clinical applications of hematopoietic growth factors. J. Clin. Oncol. 1995, 13, 1023-1035.
Autor: dr Katarzyna Mróz, pl. Grunwaldzki 47, 50-322 Wroc³aw; e-mail: mrozvet@wp.pl
