Artyku³ przegl¹dowy Review
Zachowanie samic wzglêdem samców jest uzale¿-nione od ich statusu rozrodczego. Na przyk³ad klacze w fazie anoestrus reaguj¹ na obecnoæ ogiera obojêt-nie lub agresywobojêt-nie, a w okresie rui wykazuj¹ zacho-wania dopuszczaj¹ce (odruch tolerancji), a nawet za-chêcaj¹ce samca do kopulacji. Podstawowym czynni-kiem hormonalnym towarzysz¹cym rui jest wzrost stê-¿enia ¿eñskich hormonów steroidowych estrogenów we krwi. Hormony steroidowe znacznie modyfikuj¹ zachowania zwierz¹t, np. podanie estrogenów kastro-wanym szczurom wyzwala u nich charakterystyczny dla samic odruch wygiêcia tu³owia zwany lordoz¹, a podanie progesteronu samcowi go³êbia wywo³uje odruch wysiadywania jaj w gniedzie (20). Wprowa-dzenie 17â-estradiolu (17â-E) do krwiobiegu klaczy w okresie zimowego anoestrus powoduje wyst¹pienie ju¿ po 5-6 h zachowañ typowych dla rui, utrzymuj¹-cych siê 5-6 dni, przy czym nie obserwuje siê rozwoju pêcherzyków jajnikowych (2). Zatem, oprócz kszta³-towania drugorzêdowych cech p³ciowych i sterowa-nia cyklem p³ciowym, estrogeny (E) wp³ywaj¹ bezpo-rednio na zachowania rozrodcze samic.
Podstawowymi substancjami sygna³owymi w móz-gu uczestnicz¹cymi w przekazywaniu impulsów ner-wowych s¹ substancje dobrze rozpuszczalne w
wo-dzie, jak aminokwasy, aminy biogenne i peptydy. S¹ one wydzielane do przestrzeni synaptycznej, gdzie ³¹-cz¹ siê z odpowiednimi receptorami b³onowymi ko-mórki docelowej, co prowadzi do otwarcia kana³ów jonowych i depolaryzacji b³ony postsynaptycznej ko-mórki nerwowej. Ze wzglêdu na mechanizm regulu-j¹cy dzia³anie kana³ów jonowych dzieli siê je na trzy rodzaje: kana³y otwierane wskutek bezporedniego zadzia³ania przekanika, kana³y regulowane przez zmiany napiêcia elektrycznego oraz kana³y otwierane wskutek zadzia³ania wtórnego, wewn¹trzkomórkowe-go przekanika (20). Regulacja dzia³ania tych ostat-nich wymaga przy³¹czenia przekanika uwolnionego w synapsie do receptora metabromowego, którego pobudzenie rozpoczyna szereg procesów biochemicz-nych, prowadz¹cych do powstania za porednictwem bia³ek G jednego z przekaników wtórnych, takich jak cykliczny AMP (cAMP) lub GMP (cGMP), inozy-tolotrifosforan (IP3), diacyloglicerol lub tlenek azotu. Poza funkcj¹ reguluj¹c¹ aktywnoæ enzymów komór-kowych, cAMP i cGMP mog¹ wp³ywaæ na otwieranie kana³ów jonowych, a IP3 powoduje uwalnianie do cy-toplazmy jonów wapnia magazynowanych w siatecz-ce ródplazmatycznej, co w obydwu przypadkach pro-wadzi do depolaryzacji b³ony neuronu (20).
Mechanizm dzia³ania estrogenów
na orodki centralnego uk³adu nerwowego
reguluj¹ce zachowanie seksualne samic
WITOLD KÊDZIERSKI
Katedra Biochemii i Fizjologii Zwierz¹t Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej UP, ul. Akademicka 12, 20-033 Lublin
Kêdzierski W.
Mechanism of the action of estrogens on nerve-centers in the brain that regulate the sexual behavior of females
Summary
The study discusses molecular mechanisms of the action of estrogens (E) in the brain and their effect on sexual behavior in females. E increase the synthesis of the neuromediators: oxytocin and dopamine in the brain. E also influence K+ channel activity in neurons. Specific intracellular E receptors exist in the neurons. These receptors bind E and then activate a regulatory mechanism dependent on the protein G complex and on the cyclical AMP response element binding proteins (CREB). As a result, synaptic activity of the neurons increase and the expression of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene also take place. Moreover, E stimulate the synthesis of the sex hormone binding globulin (SHBG). SHBG plays a role as a steroids transporter and also as a signaling substance in the brain.
Zwi¹zki o budowie steroidowej bez przeszkód prze-nikaj¹ przez b³ony komórkowe i wi¹¿¹ siê z w³aci-wymi receptorami wewn¹trz komórki, po czym po-wsta³e kompleksy hormonreceptor wp³ywaj¹ g³ów-nie na ekspresjê genów koduj¹cych bia³ka pe³ni¹ce funkcje hormonów lub enzymów, co mo¿e pored-nio wp³ywaæ na reaktywnoæ komórek nerwowych. W ostatnich latach opisano tak¿e inny, tzw. niegeno-mowy mechanizm dzia³ania estrogenów, wp³ywaj¹cy m.in. na pobudliwoæ komórek nerwowych (26). Za-tem wp³yw estrogenów na zachowania reprodukcyjne samic zaznacza siê na nastêpuj¹cych poziomach regu-lacyjnych:
stymulacja rozrostu tkanek oraz regulacja prze-p³ywu krwi w narz¹dach rozrodczych, co stanowi im-puls odbierany przez nerwy czuciowe i wyzwala na drodze odruchowej odpowiednie zachowanie, np. przy-jêcie postawy do krycia,
zwiêkszanie stê¿enia w mózgu innych hormonów reguluj¹cych procesy rozrodcze poprzez zwiêkszon¹ ich resorpcjê z krwi ¿ylnej do têtniczej w zatoce jami-stej,
zwiêkszenie syntezy hormonu mi³oci (oksyto-cyny lub dopaminy), które mog¹ bezporednio pobu-dzaæ orodki nerwowe odpowiadaj¹ce za zachowania seksualne,
rozwój po³¹czeñ pomiêdzy neuronami, co w fa-zie estrus uczynnia obszary mózgu odpowiedzialne za wyst¹pienie zachowañ charakterystycznych dla rui,
bezporednie wzbudzenie orodków odpowie-dzialnych za zachowania seksualne poprzez specyficz-ny dla estrogenów mechanizm przekazywania sygna³u, oddzia³ywanie bia³ka wi¹¿¹cego hormony stero-idowe.
Celem niniejszego opracowania jest przedstawienie mechanizmu bezporedniego dzia³ania estrogenów na orodkowy uk³ad nerwowy i ich wp³ywu na zachowa-nie seksualne samic.
Odruchowa regulacja zachowañ seksualnych samicy
U dojrza³ych p³ciowo samic ssaków E stymuluj¹ okresowy rozrost i przekrwienie narz¹dów rodnych. Poprzez aktywacjê syntezy prostaglandyn wp³ywaj¹ na perystaltykê i kurczliwoæ jajowodów. Zmiany w pe-rystaltyce i przekrwienie tych narz¹dów pobudzaj¹ nerwy czuciowe, co na drodze odruchowej mo¿e wy-wo³aæ zmiany w zachowaniu samicy. Hormony p³cio-we aktywizuj¹ zachowania seksualne tak¿e na drodze wzmacniania doznañ. E zwiêkszaj¹ obszar skóry po-budzaj¹cy nerw sromowy, który przekazuje bodce dotykowe z obszarów ³onowych do mózgu (11).
Dzia³anie estrogenów w zatoce jamistej Zatoka jamista (oko³oprzysadkowy zespó³ naczynio-wy) jest utworzona poprzez rozga³êzienia têtnicy za-opatruj¹cej mózg op³aszczone ¿yln¹ zatok¹ jamist¹. To zbli¿enie krwi têtniczej i ¿ylnej pozwala na
wy-mianê hormonów, g³ównie przysadkowych, co zwiêk-sza ich stê¿enie w krwi zaopatruj¹cej mózg. Podanie 17â-E w okresie anestrus u owiec i loch powoduje zwiêkszone przenikanie gonadoliberyny GnRH do krwi têtniczej (12). E moduluj¹ tak¿e przenikanie GnRH przez regulacjê sekrecji GnRH i hormonu lute-inizuj¹cego (LH) oraz poprzez regulacjê iloci recep-torów LH/hCG w naczyniach oko³oprzysadkowego kompleksu naczyniowego. E wp³ywaj¹ tak¿e na inten-sywnoæ transferu endorfin, oksytocyny i dopaminy z zatoki ¿ylnej do krwi têtniczej zaopatruj¹cej mózg. Uwalnianie endorfin zwiêksza siê m.in. pod wp³ywem silnego bólu lub stosunku seksualnego. Peptydy te dzia³aj¹ g³ównie na zakoñczenia neuronów doprowa-dzaj¹cych sygna³y bólowe do mózgu poprzez hamo-wanie wydzielania przez te neurony substancji P, a tym samym znosz¹ czucie bólu. Odnotowano te¿ poredni wp³yw pobudzenia synapsy endorfinowej na zacho-wanie poprzez uk³ad dopaminergiczny. Synapsy en-dorfinowe hamuj¹ wydzielanie kwasu ã-aminomas³o-wego (GABA), neuromediatora hamuj¹cego aktyw-noæ neuronów dopaminergicznych (11). Znaczenie oksytocyny i dopaminy omówiono w kolejnych aka-pitach.
Hormon mi³oci
Potencjalnie hormonem zas³uguj¹cym na miano hormonu mi³oci mog³aby byæ oksytocyna lub do-pamina. Oksytocyna jest oligopeptydem produkowa-nym w podwzgórzu, a wydzielaprodukowa-nym przez przysadkê mózgow¹. Podstawow¹ funkcj¹ tego hormonu jest wyzwalanie skurczu miêni macicy podczas porodu. Jednak hormon ten spe³nia tak¿e istotn¹ rolê podczas zap³odnienia wyzwala skurcze perystaltyczne jajo-wodów, ukierunkowuj¹c przemieszczanie siê plemni-ków w kierunku komórki jajowej. Ponadto podanie oksytocyny modyfikuje zachowania macierzyñskie i ojcowskie u ssaków. Wykazano, ¿e E zwiêkszaj¹ za-równo syntezê oksytocyny, jak i powinowactwo recep-torów b³onowych do tego hormonu w orodkach móz-gu odpowiedzialnych za zachowania seksualne (4). Mikroiniekcja oksytocyny bezporednio do przyrod-kowego pola przedwzroprzyrod-kowego (MPOA) lub do pod-wzgórza wyzwala odruch lordozy u kastrowanych sa-mic w stopniu proporcjonalnym do stê¿enia hormonu (22). Reakcja ta jest silniej wyra¿ona w obecnoci es-trogenów (28). Ponadto E pobudzaj¹ neurony MPOA do wydzielania dopaminy podczas aktywnoci seksu-alnej. Umiarkowane stê¿enie dopaminy pobudza g³ów-nie receptory D1 i D5, co prowadzi u samic do przyjê-cia pozycji do kryprzyjê-cia. Dopamina w wiêkszym stê¿e-niu stymuluje receptory D2 doprowadzaj¹ce u kobiet do wyst¹pienia orgazmu. Receptory D1 i D2 wzajem-nie siê hamuj¹, dziêki czemu we wstêpnej fazie ak-tywnoci seksualnej wystêpuje tylko pobudzenie, a w fazie finalnej pojawia siê orgazm, a nastêpnie spadek pobudzenia (11). Byæ mo¿e jest to reakcja wywo³ywa-na za porednictwem oksytocyny. Neurony
dopami-nergiczne podlegaj¹ bowiem bezporedniemu wp³y-wowi oksytocyny, opisano wzajemne pobudzanie neu-ronów dopaminergicznych w obecnoci oksytocyny i neuronów oksytocynergicznych pod wp³ywem dopa-miny (14).
Wp³yw estrogenów na plastycznoæ centralnego uk³adu nerwowego
Oprócz oczywistego dzia³ania estrogenów na uk³ad rozrodczy, znane jest ich wielokierunkowe dzia³anie w innych narz¹dach i tkankach, m.in. w mózgu. U ko-biet E poprawiaj¹ pamiêæ werbaln¹, nasilaj¹ synapto-genezê i aktywnoæ hipokampa. Efekt ten jest osi¹ga-ny dziêki zwiêkszeniu syntezy bia³ka wspó³uczestni-cz¹cego w aktywizacji komórek nerwowych, zwane-go mózzwane-gowopochodnym czynnikiem neurotroficznym (brain-derived neurotrophic factor BDNF) (23). Obecnoæ tego peptydu mo¿na wykazaæ w osoczu krwi, a jego stê¿enie jest wprost proporcjonalne do stê¿enia estrogenów (1). Mechanizm bezporedniej stymulacji syntezy BDNF pod wp³ywem estrogenów opisano u myszy (24). BDNF stymuluje ekspresjê genów ko-duj¹cych czynniki transkrypcyjne: c-Fos czynnika wspomagaj¹cego uczenie siê i CREB bia³ka zale¿-nego od cAMP (9). Wykazano tak¿e, i¿ BDNF zwiêk-sza uwalnianie neuroprzekaników, a tym samym ak-tywnoæ synaps. Istnieje tak¿e zale¿noæ odwrotna wraz z pobudzeniem neuronów zwiêksza siê synteza i uwalnianie BDNF (20). Podsumowuj¹c, syntetyzo-wany pod wp³ywem estrogenów BDNF modyfikuje za-chowanie poprzez stabilizacjê skutecznie dzia³aj¹cych synaps i stymulowanie wzrostu drzewka dendrytycz-nego neuronów w orodkach odpowiedzialnych za emocje i uczenie.
Molekularny mechanizm oddzia³ywania estrogenów na aktywnoæ neuronów
Dominuj¹cym sposobem dzia³ania estrogenów na komórki docelowe jest aktywacja swoistych recepto-rów wewn¹trzj¹drowych, zwanych ERá i ERâ (17). S¹ to ró¿ne, choæ podobne w budowie bia³ka. Uczest-nicz¹ w regulacji biosyntezy bia³ek w zale¿noci od zmian poziomu estrogenów w organizmie. Proces ten jest bardzo z³o¿ony, bowiem receptory ER s¹ wra¿li-we na stê¿enie poszczególnych estrogenów, podlega-j¹ tak¿e kontroli poprzez mechanizm fosforylacji bia-³ek oraz poprzez przy³¹czanie szeregu specyficznych peptydów pe³ni¹cych funkcjê koaktywatorów i kore-presorów. Same bia³ka receptorowe ERá i ERâ te¿ nie s¹ jednorodne opisano wystêpowanie wielu izoform. Poszczególne typy komórek zwiêkszaj¹ poziom eks-presji wybranych izoform, co mo¿e byæ istotnym czyn-nikiem reguluj¹cym komórkow¹ odpowied na E (17). Najwiêksza iloæ mRNA dla ERá znajduje siê w ob-szarach mózgu odpowiedzialnych za zachowania roz-rodcze, czyli w przysadce mózgowej i podwzgórzu. Natomiast najwiêcej mRNA dla ERâ znajduje siê w obszarach limbicznych, w ciele migda³owatym i
hi-pokampie. Zatem zró¿nicowane wystêpowanie tych re-ceptorów w poszczególnych obszarach mózgu wska-zuje na istotn¹ rolê estrogenów w bezporednim od-dzia³ywaniu na proces transkrypcji genu w neuronach. Jednak kolejne badania wskaza³y na istotne znaczenie innego mechanizmu regulacji ekspresji genów przez E (21). Wykazano, ¿e substancje o dzia³aniu antago-nistycznym wobec j¹drowych receptorów ER nie ogra-niczaj¹ syntezy BDNF w obecnoci estrogenów, nato-miast u¿ycie inhibitora kinazy zale¿nej od cAMP ca³-kowicie hamuje uwalnianie BDNF stymulowane przez E. Wyniki te sugeruj¹, ¿e w mechanizmie dzia³ania estrogenów na ekspresjê genu BDNF j¹drowe recep-tory ER nie maj¹ istotnego znaczenia, natomiast du¿¹ rolê odgrywa kaskada fosforylacji bia³ek. Kaskada ta bierze udzia³ w szybkim, niezale¿nym od genów me-chanizmie regulacji aktywnoci komórki poprzez po-budzenie receptorów b³onowych przez hormony o cha-rakterze polarnym (21).
W ostatnich latach pojawia siê coraz wiêcej publi-kacji wskazuj¹cych na udzia³ estrogenów w tym, jak siê wydawa³o, nietypowym dla substancji o budowie steroidowej mechanizmie. E ju¿ 15 minut po podaniu powoduj¹ fosforylacjê bia³ek zale¿nych od cAMP (CREB) w uk³adzie cholinergicznym (25). Ponadto w reakcji tej poredniczy pobudzenie receptorów ERá i fosforylacja kinazy bia³kowej A (PKA). Zatem szyb-ka odpowied neuronów na dzia³anie estrogenów opie-ra siê na oddzia³ywaniu kompleksu bia³ek G z recep-torem ER zlokalizowanym w b³onie komórkowej, co uaktywnia kinazê bia³kow¹ A i kinazê tyrozynow¹. E wnikaj¹ do komórek nerwowych, gdzie ³¹cz¹ siê z b³onowymi receptorami ER, co aktywuje kinazy bia³-kowe A i C, które z kolei fosforyluj¹ receptory seroto-ninergiczne, powoduj¹c ich oddzielenie od bia³ek G (15). Ten sam mechanizm aktywuje tak¿e receptory D1, których pobudzenie przez dopaminê wyzwala od-ruch lordozy (18). Co wiêcej, podobny ci¹g reakcji uaktywnia kana³y potasowe w komórkach podwzgó-rza, co sprawia, ¿e staj¹ siê bardziej reaktywne przy niskich stê¿eniach w³aciwych neuroprzekaników (13). E, wp³ywaj¹c na aktywnoæ kana³ów potasowych, dzia³aj¹ tak¿e jak typowe hormony steroidowe, po po³¹czeniu z ER uaktywnia ekspresjê genów koduj¹-cych bia³ka buduj¹ce te kana³y (19). Oddzia³ywanie E na aktywnoæ b³onowych kana³ów jonowych opisano tak¿e w odniesieniu do kana³ów wapniowych w tkan-ce miêniowej, gdzie E dzia³aj¹ poprzez ³¹czenie z re-ceptorami ER, co podnosi stê¿enie cAMP w komór-kach, zwiêksza aktywnoæ kinaz bia³kowych i uwal-nianie Ca2+ (16).
Badania Dewinga i wsp. (6, 7) nad rol¹ estrogenów w wyzwalaniu odruchu lordozy wykaza³y, ¿e interak-cja estrogenów i b³onowych receptorów ERá aktywu-je metabromowy receptor glutaminowy (GluR1). Do prawid³owego funkcjonowania mózgu niezbêdna jest dynamiczna równowaga miêdzy dwoma uk³adami: pobudzaj¹cym glutaminergicznym i hamuj¹cym
GABAergicznym. Efektem pobudzenia receptorów GluR1 jest aktywacja kinazy bia³kowej C uczestnicz¹-cej w internalizacji receptorów opioidowych (7). Opio-idy hamuj¹ pobudliwoæ komórek nerwowych, a znie-sienie ich dzia³ania poprzez wspomnian¹ internaliza-cjê w³aciwych receptorów w komórkach MPOA jest niezbêdnym warunkiem do wyzwolenia odruchu lor-dozy (6).
Badaj¹c reaktywnoæ kultur komórkowych neuro-nów w zale¿noci od p³ci dawcy komórek opisano jeszcze inny mechanizm dzia³ania estrogenów (29). Czêstoæ spontanicznych pobudzeñ w synapsach pod wp³ywem estrogenów obni¿a siê w neuronach sam-ców, a wzrasta w neuronach samic. Przyczyn¹ tych ró¿nic jest odmienna aktywnoæ neuronów GABAer-gicznych. Neurony tego typu uczestnicz¹ w hamowa-niu przewodzenia bodców nerwowych. Obecnoæ estrogenów podnosi amplitudê i czêstoæ postsynap-tycznych impulsów w uk³adzie GABAergicznym u samców, ale obni¿a j¹ u samic. Natomiast w publi-kacji innego zespo³u badaczy opisano bezporedni wp³yw estrogenów na zwiêkszenie syntezy enzymu de-karboksylazy glutaminianowej w komórkach hipokam-pa (10). Enzym ten pe³ni kluczow¹ rolê w procesie syntezy GABA, co zwiêksza aktywnoæ neuronów GABAergicznych.
Wystêpowanie mechanizmu dzia³aj¹cego równolegle z estrogenami Poza bia³kami receptorowymi ER opisano jeszcze trzeci rodzaj bia³ka posiadaj¹cego zdolnoæ do wi¹za-nia estrogenów. Bia³ko wi¹¿¹ce hormony steroidowe (sex hormone binding globulin, SHBG) jest syntety-zowane w mózgu i ³¹czy siê z receptorami b³on pla-zmatycznych neuronów. Podanie samego SHBG lub w po³¹czeniu z estrogenami, lub oksytocyn¹ do MPOA zwiêksza receptywnoæ badanych samic szczurów. Iniekcja estradiolu lub estrogenów ³¹cznie z oksyto-cyn¹ do obszaru MPOA nie powoduje wymienionych efektów (5). Zarówno SHBG, jak i odpowiadaj¹ce mu receptory b³onowe pozostaj¹ wra¿liwe na rodzaj prze-noszonych przez to bia³ko steroidów. Opisany wy¿ej wp³yw na zachowania seksualne nie pojawia siê przy stosowaniu SHBG w po³¹czeniu z dihydrotestostero-nem (3). Synteza SHGB oraz dwóch pozosta³ych bia-³ek wi¹¿¹cych E: ERá i ERâ pozostaje pod cis³¹ kon-trol¹ estrogenów w obszarach mózgu odpowiedzial-nych za zachowania rozrodcze. Podanie estrogenów do MPOA, do czêci przyrodkowej podwzgórza lub do przysadki obni¿a ekspresjê genów dla tych bia³ek tak silnie, ¿e staje siê ona niewykrywalna. W komór-kach hipokampa nie stwierdzono podobnego dzia³a-nia (8). W ostatnich latach wykryto wystêpowanie w mózgu endogennej izoformy 17á-estradiolu, która ³¹czy siê i uaktywnia receptory ER, ale nie ³¹czy siê z SHGB (27); znaczenie tej odmiany E w funkcjono-waniu centralnego uk³adu nerwowego wymaga dal-szych badañ.
Podsumowanie
Wzrost poziomu estrogenów w okresie rui zmienia fizjologiê uk³adu rozrodczego i zachowanie samic. Rozrost i przekrwienie narz¹dów rodnych mog¹ na drodze odruchowej wp³ywaæ na uk³ad motoryczny, bez zaanga¿owania centralnego uk³adu nerwowego. E ob-ni¿aj¹ tak¿e poziom stresu i czucie bólu, co ma zna-czenie u gatunków agresywnych, prowadz¹cych samot-niczy tryb ¿ycia oraz u samic z prowokowan¹ owula-cj¹, dla których kopulacja jest bolesna (kotki, króli-ce). W zatoce jamistej zaznacza siê rola estrogenów jako czynnika reguluj¹cego dop³yw substancji sygna-³owych do mózgu. W regulacji zachowañ rozrodczych szczególne znaczenie ma synteza BDNF, czynnika, który promuje rozbudowê po³¹czeñ miêdzy neurona-mi i reguluje ich aktywnoæ, oraz synteza oksytocyny. Ta ostatnia bezporednio wywo³uje odruch lordozy oraz wp³ywa na uk³ad dopaminergiczny zaanga¿owa-ny w wyzwalanie zachowañ doprowadzaj¹cych do kopulacji, jak i sygnalizuj¹cy osi¹gniêcie tego celu. E dzia³aj¹ na metabolizm komórek za porednictwem receptorów ER znajduj¹cych siê w ró¿nych organel-lach. J¹drowe ER porednicz¹ w regulacji transkryp-cji, za b³onowe ER uczestnicz¹ w aktywacji kinaz bia³kowych, wp³ywaj¹ na napiêcie elektryczne b³ony neuronu, reguluj¹ funkcjonowanie kana³ów jonowych oraz mog¹ wp³ywaæ na ekspresjê genów. Kompleksy E-ER ³¹cz¹ siê z bia³kami G na wewnêtrznej po-wierzchni b³ony komórkowej, co bezporednio wp³y-wa na aktywnoæ cyklazy adenylanowej i stê¿enie wewn¹trzkomórkowego cAMP, który pe³ni funkcjê sygna³ow¹ wewn¹trz komórki. Zmiany stê¿enia cAMP wp³ywaj¹ na fosforylacjê kinaz bia³kowych, które po-przez fosforylacjê innych bia³ek enzymatycznych wp³y-waj¹ na metabolizm komórki. Ten sam mechanizm wp³ywa na funkcjonowanie kana³ów potasowych, które uczestnicz¹ w zjawisku depolaryzacji b³on komórek nerwowych i przekazywaniu pobudzenia nerwowego wzd³u¿ aksonu. Jednak ostateczny efekt w postaci ukie-runkowanej sekwencji zachowañ samicy zale¿y te¿ od wielu czynników. E pobudzaj¹ komórki uk³adu dopa-minergicznego, które wyzwalaj¹ reakcje seksualne, lub uk³ad GABAergiczny, który mo¿e wp³ywaæ hamuj¹-co. Kaskada transb³onowej regulacji kinaz bia³kowych jest równie¿ aktywowana w procesie ekspresji genów, po po³¹czeniu siê estrogenów z receptorami ER we-wn¹trz neuronu. Dodatkowo znaczn¹ aktywnoæ w re-gulacji omawianych zachowañ wykazuje SHBG bia³-ko transportuj¹ce hormony steroidowe, które mo¿e wyzwalaæ okrelone reakcje nawet wówczas, gdy nie jest po³¹czone z estrogenami.
Pimiennictwo
1.Begliuomini S., Casarosa E., Pluchino N., Lenzi E., Centofani M., Freschi L., Pieri M., Genazzani A. D., Lisi S., Genazzani A. R.: Influence of endogenous and exogenous sex hormones on plasma brain-derived neurotrophic factor. Hum. Reprod. 2007, 22, 995-1002.
2.Bielañski A., Tischner M.: Biotechnologia rozrodu zwierz¹t udomowionych. Drukpol, Kraków 1997, 328-330.
3.Caldwell J. D., Höfle S., Englöf I.: Sex hormone binding globulin facilitates female sexual receptivity except when coupled to dihydrotestosterone. Brain Res. 2002, 948, 102-107.
4.Caldwell J. D., Moe B. D.: Conjugated estradiol increases female sexual receptivity in response to oxytocin infused into the medial preoptic area and medial basal hypothalamus. Horm. Behav. 1999, 35, 38-46.
5.Caldwell J. D., Moe B. D., Hoang J., Nguyen T.: Sex hormone binding globulin stimulates female sexual receptivity. Brain Res. 2000, 874, 24-29. 6.Dewing P., Boulware M. I., Sinchak K., Christensen A., Mermelstein P. G.,
Micevych P.: Membrane estrogen receptor-alpha interactions with glutamate receptor 1a modulate female sexual receptivity in rats. J. Neurosci. 2007, 27, 9294-9300.
7.Dewing P., Christensen A., Bondar G., Micevych P.: Protein kinase C signa-ling in the hypothalamic arcuate nucleus regulates sexual receptivity in female rats. Endocrinology 2008, 149, 5934-5942.
8.Gao G., Herbert Z., Kong J., Gabrielson N., Mautz A., Wu D., Jirikowski G. F., Caldwell J. D.: Estradiol control of expression and levels of estradiol-binding proteins in the medial preoptic area, medial hypothalamus and pituitary. Neuroendocrinology 2003, 78, 61-71.
9.Hennessy B. A., Harvey B. J., Healy V.: 17beta-Estradiol rapidly stimulates c-fos expression via the MAPK pathway in T84 cells. Mol. Cell. Endocrinol. 2005, 229, 39-47.
10.Ikeda T., Matsuki N., Yamada M. K.: Estrogen produced in cultured hippo-campal neurons is a functional regulator of a GABAergic machinery. J. Neu-rosci. Res. 2006, 84, 1771-1777.
11.Kalat J. W. (red.): Biologiczne podstawy psychologii. PWN, Warszawa 2006, 332, 456-457.
12.Krzymowski T. (red.): Biologia rozrodu zwierz¹t. T. 1 Fizjologiczna regula-cja procesów rozrodczych samicy. Wyd. UWM, Olsztyn 2007, 68-85. 13.Malyala A., Kelly M. J., Rønnekleiv O. K.: Estrogen modulation of
hypo-thalamic neurons: activation of multiple signaling pathways and gene expres-sion changes. Steroids 2005, 70, 397-406.
14.Melis M. R., Melis T., Cocco C., Succu S., Sanna F., Pillolla G., Boi A., Ferri G. L., Argiolas A.: Oxytocin injection into the ventral tegmental area induces penile erection and increases extracellular dopamine in the nucleus accumbens and paraventricular nucleus of the hypothalamus of male rats. Eur. J. Neurosci. 2007, 26, 1026-1035.
15.Mize A. L., Alper R. H.: Rapid uncoupling of serotonin-1A receptors in rat hippocampus by 17beta-estradiol in vitro requires protein kinases A and C. Neuroendocrinology 2002, 76, 339-347.
16.Muchekehu R. W., Harvey B. J.: 17beta-Estradiol rapidly mobilizes intra-cellular calcium from ryanodine-receptor-gated stores via a
PKC-PKA-Erk--dependent pathway in the human eccrine gland cell line NCL-SG3. Cell Calcium 2008, 44, 276-288.
17.Nowak J. Z., Zawilska J. B. (red.): Receptory i mechanizmy przekazywania sygna³u. PWN, Warszawa 2004, 606-615.
18.Petralia S. M., Walf A. A., Frye C. A.: In the ventral tegmental area, pro-gestins membrane-mediated actions for lordosis of hamster and rats involve protein kinase A. Neuroendocrinology 2006, 84, 405-414.
19.Roepke T. A., Malyala A., Bosch M. A., Kelly M. J., Rønnekleiv O. K.: Estro-gen regulation of Estro-genes important for K+ channel signaling in the arcuate nucleus. Endocrinology 2007, 148, 4937-4951.
20.Sadowski B.: Biologiczne mechanizmy zachowania siê ludzi i zwierz¹t. PWN, Warszawa 2005, 122-123, 137-144, 454.
21.Sato K., Akaishi T., Matsuki N., Ohno Y., Nakazawa K.: beta-Estradiol induces synaptogenesis in the hippocampus by enhancing brain-derived neu-rotrophic factor release from dentate gyrus granule cells. Brain Res. 2007, 1150, 108-120.
22.Schulze H. G., Gorzalka B. B.: Oxytocin effects on lordosis frequency and lordosis duration following infusion into the medial pre-optic area and ventromedial hypothalamus of female rats. Neuropeptides 1991, 18, 99-106. 23.Singh M., Meyer E. M., Simpkins J. W.: The effect of ovariectomy and estra-diol replacement on brain-derived neurotrophic factor messenger ribonucleic acid expression in cortical and hippocampal brain regions of female Spra-gue-Dawley rats. Endocrinology 1995, 136, 2320-2324.
24.Spencer J. L., Waters E. M., Milner T. A., McEwen B. S.: Estrous cycle regu-lates activation of hippocampal Akt, LIM kinase, and neurotrophin receptors in C57BL/6 mice. Neuroscience 2008, 155, 1106-1119.
25.Szego E. M., Barabás K., Balog J., Szilágyi N., Korach K. S., Juhász G., Abrahám I. M.: Estrogen induces estrogen receptor alpha-dependent cAMP response element-binding protein phosphorylation via mitogen activated protein kinase pathway in basal forebrain cholinergic neurons in vivo. J. Neu-rosci. 2006, 26, 4104-4110.
26.witalska M., Strz¹da³a L.: Niegenomowe dzia³anie estrogenów. Postêpy Hig. Med. Dosw. 2007, 61, 541-547.
27.Toran-Allerand C. D., Tinnikov A. A., Singh R. J., Nethrapalli I. S.: 17alpha--estradiol: a brain-active estrogen? Endocrinology 2005, 146, 3843-3850. 28.Whitman D. C., Albers H. E.: Role of oxytocin in the hypothalamic
regula-tion of sexual receptivity in hamsters. Brain Res. 1995, 680, 73-79. 29.Zhou J., Pfaff D. W., Chen G.: Sex differences in estrogenic regulation of
neuronal activity in neonatal cultures of ventromedial nucleus of the hypo-thalamus. Proc. Natl Acad. Sci. USA 2005, 102, 14907-14912.
Adres autora: dr Witold Kêdzierski, ul. Akademicka 12, 20-033 Lublin; e-mail: witold.kedzierski@up.lublin.pl
