BOCEPREWIR W PRZEWLEKŁYCH ZAKAŻENIACH GENOTYPEM 1
HCV U CHORYCH PO NIEPOWODZENIU LECZENIA PEGYLOWANYM
INTERFERONEM ALFA I RYBAWIRYNĄ
BOCEPREVIR FOR PATIENTS WITH CHRONIC HEPATITIS C GENOTYPE 1 PREVIOUSLY UNSUCCESSFULLY
TREATED WITH PEGYLATED INTERFERON ALPHA AND RIBAVIRIN
STRESZCZENIE: W ostatnich latach nastąpił znaczący postęp w terapii przewlekłych zaka-żeń HCV (ang. hepatitis C virus, wirus zapalenia wątroby typu C – wzw C). Pierwszymi leka-mi o udowodnionym bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (ang. direct antiviral agents – DAAs) były inhibitory proteazy I generacji (ang. protease inhibitor – PI) – boceprewir (BOC) i telaprewir (TVR). Ich skuteczność u osób, u których nie uzyskano eliminacji HCV, pozwoliła na eradykację wirusa i uniknięcie niekorzystnych następstw zakażenia u dziesiątek tysięcy pa-cjentów. W pracy omówiono problemy związane ze skutecznością i bezpieczeństwem terapii z boceprewirem w tej grupie chorych, zarówno w badaniach rejestracyjnych, jak i w obserwa-cjach z codziennej praktyki klinicznej.
SŁOWA KLUCZOWE: boceprewir, HCV, pegylowany interferon alfa, rybawiryna, wirus zapale-nia wątroby C
ABSTRACT: Progress, that has been observed recently in chronic HCV infection treatment, started with the registration of protease inhibitors – boceprevir and telaprevir. They are the first direct antiviral agents (DAAs) with proven direct activity against HCV enzyme. The addition of boceprevir to therapy with peginterferon alpha and ribavirin resulted in high rates of sustained virologic response in previously treated patients. Their activity enable HCV eradication in tho-usands of patients and protect them against possible negative consequences of chronic HCV infection. This review summarizes the results of effectiveness and safety in studies with boce-previr, both registration study of RESPOND-2, and real life data from a number of observations. KEY WORDS: boceprevir, HCV, hepatitis C virus, pegylated interferon alpha, ribavirin
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Uniwersytet Medyczny w Lublinie, ul. Staszica 16, 20-081 Lublin, Tel.: (81) 534 94 14, e-mail: krzysztof.tomasiewicz@umlub.pl Wpłynęło: 10.01.2015 Zaakceptowano: 27.01.2015 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2015001
WSTĘP
Wprowadzenie na rynek medyczny inhibitorów proteazy I generacji – boceprewiru i telaprewiru – zaowocowało ol-brzymim postępem w terapii przewlekłych zakażeń wirusem zapalenia wątroby typu C. Po latach stosowania terapii dwu-lekowej – interferon pegylowany alfa-2 (PEG-IFN alfa-2) w skojarzeniu z rybawiryną (RBV) – ukształtowała się po-kaźna populacja osób, u których brak jest odpowiedzi na ten schemat terapeutyczny. Niestety wśród tych pacjen-tów są również tacy, u których postęp włóknienia nie po-zwala czekać na pojawienie się idealnych terapii bezinterfe-ronowych, dostępnych w ostatnich latach jedynie w bada-niach klinicznych. Właśnie dla tej grupy chorych możliwość
reterapii z wykorzystaniem jednego z PI I generacji stanowi-ła szansę na uniknięcie niekorzystnych następstw zaawanso-wanego włóknienia – dekompensacji funkcji wątroby i/lub rozwoju raka pierwotnego wątroby (ang. hepatocellular carcinoma – HCC). Efektem takiej sytuacji były programy wczesnego dostępu do leku oraz terapie wprowadzane zaraz po rejestracji preparatów (w przypadkach, w których było to możliwe), które obejmowały przede wszystkim pacjentów z zaawansowanym włóknieniem.
Wyniki tych działań w wielu krajach przybrały formę ba-dań lub zwartej oceny typu (ang.) real life, które pokrót-ce zostaną przedstawione w niniejszej pracy. Wykazały one, że boceprewir w połączeniu z PEG-IFN i RBV stanowi sku-teczne narzędzie terapeutyczne w leczeniu przewlekłego
zakażenia HCV również u osób po wcześniejszym niepo-wodzeniu terapii [1]. Wiele emocji budzi przede wszystkim kwestia bezpieczeństwa stosowania PI I generacji. Z jednej strony, jak wykazały wczesne obserwacje, znaczne zaawan-sowanie marskości – wyrażone laboratoryjnymi wykładni-kami, takimi jak mała liczba płytek krwi oraz niskie stę-żenie albuminy we krwi – pozwala przewidywać wystąpie-nie istotnych działań wystąpie-niepożądanych. Taki wniosek pojawił się między innymi w podsumowaniu francuskiego bada-nia CUPIC [2]. Z drugiej strony coraz częściej publikowa-ne są prace oceniające skuteczność i bezpieczeństwo terapii trójlekowej z boceprewirem u chorych z mniejszym stop-niem zaawansowania choroby wątroby. Okazało się, że za-równo skuteczność wirusologiczna, jak i bezpieczeństwo są nieporównywalnie wyższe w tej grupie pacjentów. Pewną dezorientację może wywoływać także analiza rekomenda-cji terapeutycznych ukazujących się w poszczególnych kra-jach lub publikowanych przez towarzystwa naukowe. W za-leceniach powinno uwzględniać się specyfikę danego kra-ju, tak, aby w odpowiedzialny sposób zapewnić skuteczną i bezpieczną terapię jak największej liczbie osób wymaga-jących leczenia. Czy zatem w 2015 roku powinno się całko-wicie zrezygnować z terapii inhibitorami proteazy I gene-racji? Czy boceprewir stanowi opcję terapeutyczną, którą z pełną odpowiedzialnością można proponować pacjentom z wzw C? I wreszcie najważniejsze pytanie: komu – spośród osób, u których terapia PEG-IFN+RBV zakończyła się nie-powodzeniem – tak naprawdę należy proponować leczenie BOC?
WYNIKI BADAŃ REJESTRACYJNYCH
U PACJENTÓW PO NIEPOWODZENIU TERAPII
PEG-IFN+RBV
W badaniach rejestracyjnych od początku brano pod uwagę możliwość terapii pacjentów po nieskutecznym le-czeniu przewlekłej infekcji HCV. W 2011 roku w New En-gland Journal of Medicine ukazało się podsumowanie naj-większego badania rejestracyjnego z wykorzystaniem bo-ceprewiru u osób uprzednio leczonych, u których nie uzy-skano eliminacji HCV – RESPOND 2. Oczywiście ta gru-pa była bardzo heterogenna, gdyż obejmowała zarówno pacjentów z brakiem odpowiedzi, jak i chorych z nawro-tem zakażenia. Tym niemniej wyniki terapii w ramionach z boceprewirem w sposób jednoznaczny wykazały, że do-danie tego leku do terapii standardowej (wówczas) w spo-sób znamienny statystycznie zwiększyło skuteczność lecze-nia. SVR (ang. sustained virologic response) na poziomie 59% oraz 66% w grupach leczonych BOC w porównaniu z 21% w grupie kontrolnej dawało wielu pacjentom nadzie-ję na eliminacnadzie-ję HCV. W tym samym badaniu wykazano
także znaczenie negatywizacji HCV-RNA w 8. tygodniu le-czenia (cztery tygodnie P+R fazy wstępnej oraz cztery tygo-dnie terapii trójlekowej). Aż u 86% chorych po 32 i u 88% badanych po 44 tygodniach terapii trójlekowej z bocepre-wirem zaobserwowano eradykację wirusa. Niedokrwistość była głównym działaniem niepożądanym, którego częstość występowania była istotnie wyższa w grupie chorych otrzy-mujących trójlekowy schemat leczenia (w porównaniu z grupą kontrolną) [3].
Oczywiście – z perspektywy czasu – tak dobre wyniki powinny budzić zdziwienie, zwłaszcza w odniesieniu do ob-serwacji z pierwszych doświadczeń typu real life (CUPIC, prace szwajcarskie czy wyniki badania TARGET) [2, 4]. Od-powiedzi dostarcza analiza populacji badanej. Jedynie oko-ło 19% pacjentów w tym badaniu stanowiły osoby ze stop-niem włóknienia F3 i F4, a aż u 64% po wcześniejszej terapii obserwowano nawrót zakażenia, przy czym nie prowadzono prospektywnej rekrutacji osób z całkowitym brakiem odpo-wiedzi w czasie poprzedniego leczenia [3]. Obecnie wiado-mo, że u chorych z mniejszym zaawansowaniem włóknienia i jednocześnie nawrotem zakażenia po wcześniejszym lecze-niu szanse na skuteczność terapii z inhibitorami enzymów HCV – zwłaszcza inhibitorami proteazy I generacji – są naj-większe.
Warto zauważyć, że w ramionach badania z boceprewi-rem zastosowano schemat dawkowania, który został potem uznany za standardowy w terapii tym lekiem. Leczenie obej-mowało czterotygodniową fazę wstępną (PEG-IFN+RBV), a następnie 32-tygodniowy schemat z dodatkiem BOC lub sztywną terapię trójlekową prowadzoną przez 44 ty-godnie [3].
W analizie retrospektywnej badań rejestracyjnych wy-kazano, że grupą pacjentów najlepiej odpowiadającą na le-czenie oraz z największą szansą skrócenia terapii do sze-ściu miesięcy są chorzy z układem CC alleli IL-28B. Jed-nocześnie potwierdzono bardzo duże znaczenie predykcyj-ne dla uzyskania SVR spadku wiremii w czwartym tygodniu (na zakończenie fazy wstępnej, tzw. (ang.) lead-in). W póź-niejszych badaniach ten wniosek uległ pewnej modyfikacji w przypadku pacjentów po niepowodzeniu terapii dwule-kowej [3].
Po zaaprobowaniu boceprewiru do terapii zakażeń HCV w maju 2011 roku w Stanach Zjednoczonych przez FDA (ang. Food and Drug Administration) oraz we wrześniu 2011 roku w Europie przez EMA (ang. European Medici-nes Agency) lek wszedł do powszechnego użytku w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i większości rozwiniętych kra-jów europejskich. W Polsce BOC został włączony do pro-gramu terapii zakażeń wzw C niestety dopiero w maju 2013 roku. Dopuszczenie leku do codziennej praktyki lekarskiej bardzo szybko zaowocowało doświadczeniami własny-mi wielu ośrodków, które – jak można było się spodziewać
– odbiegały od wyników badań klinicznych. Lecz jeszcze wcześniej ukazało się podsumowanie obserwacji leczenia pacjentów w ramach programów wczesnego dostępu leku, które wywarło olbrzymi wpływ na dalsze losy terapii trójle-kowej z boceprewirem.
LECZENIE PACJENTÓW Z ZAAWANSOWANĄ
CHOROBĄ WĄTROBY I UPRZEDNIM
NIEPOWODZENIEM TERAPEUTYCZNYM
Przez ostatnie trzy lata najgłośniej było o badaniu prowa-dzonym w ramach Compasionate Use we Francji o symbo-lu NCT01514890, powszechnie znanym jako CUPIC. Tera-pią jednym z inhibitorów proteazy (boceprewir lub telapre-wir) oraz PEG-IFN i RBV objęto łącznie 511 chorych z wy-równaną marskością wątroby w przebiegu zakażenia wzw C (299 osób otrzymywało TVR, natomiast 212 – BOC). Po-nad 44% badanych stanowili chorzy z nawrotem zakażenia, 45% – z częściową odpowiedzią, a 8% – z brakiem odpo-wiedzi na leczenie. Wśród pacjentów otrzymujących boce-prewir SVR12 osiągnięto u 54% osób z nawrotem zakaże-nia, u 38% badanych z częściową odpowiedzią i u żadne-go pacjenta z uprzednim brakiem odpowiedzi na leczenie. Wyniki te były znacznie lepsze niż obserwowane w retera-pii dwulekowej, jednak szczególny niepokój budził profil bezpieczeństwa. I chociaż w przypadku boceprewiru był on lepszy niż w przypadku telaprewiru, to jednak u oko-ło 44% chorych wystąpiły poważne działania niepożądane: 17% pacjentów musiało przedwcześnie zakończyć lecze-nie z powodu wystąpienia skutków ubocznych, u 4% do-szło do dekompensacji funkcji wątroby, a 12% badanych wymagało przetoczenia masy erytrocytarnej z powodu głę-bokiej niedokrwistości. U osób otrzymujących BOC zde-cydowanie rzadziej niż w przypadku przyjmowania TVR (2,4% vs. 9,7%) występowały incydenty poważnych po-wikłań infekcyjnych. Jednym z głównych wniosków, któ-ry stał się wręcz kanonem w rekomendacjach terapii z PI I generacji, było stwierdzenie, że poziom albumin <35 g/dl oraz wartość płytek krwi ≤100 000/mm3 wiążą się
ze zwięk-szonym ryzykiem wystąpienia poważnych działań niepo-żądanych, w skrajnych przypadkach mogących prowadzić do zgonu [2].
W latach 2012–2014 pojawiło się co najmniej kil-ka opracowań dotyczących obserwacji terapii pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby. Autorzy zwracali uwa-gę na ograniczoną skuteczność (aczkolwiek zdecydowanie wyższą niż w przypadku terapii dwulekowej) oraz proble-my dotyczące bezpieczeństwa leczenia. W 2013 roku au-striaccy hepatolodzy podczas kongresu European Asso-ciation for the Study of the Liver (EASL) w Amsterdamie przedstawili wyniki leczenia 66 pacjentów otrzymujących
BOC i 65 chorych przyjmujących TVR z zaawansowaną chorobą wątroby. Wykazano dość istotne różnice w sku-teczności pomiędzy osobami z włóknieniem F4 i F3, któ-rzy w wielu opracowaniach byli klasyfikowani wspólnie. SVR w grupie pacjentów z F4 wyniósł 28%, podczas gdy u chorych z F3 – 47%. W zakresie bezpieczeństwa niepokój budził duży odsetek osób z ciężkimi powikłaniami infek-cyjnymi, w tym sepsą. Jako wniosek przedstawiono wyni-ki analizy czynników predykcyjnych wystąpienia ciężwyni-kich infekcji: PLT <90k/ul; albumina <35 g/l; gradient wątrobo-wo-żylny (ang. hepatic-venous pressure gradient – HVPG) >10 mmHg [5]. Obserwacje innych autorów potwierdzają istnienie tego problemu, natomiast nie aż w tak dużym od-setku [4].
Bardzo interesująca – choć równie kontrowersyjna – pra-ca autorów amerykańskich opublikowana w maju 2014 roku dotyczy terapii chorych z różnym stopniem zaawan-sowania marskości w skali Child-Pugh, w tym pacjentów znajdujących się na liście przeszczepowej. Terapią z boce-prewirem (31%) lub z telaboce-prewirem (69%) objęto zarów-no osoby ze stabilną marskością wątroby, jak i z umiarko-wanym stopniem dekompensacji (CP ≥6). Mając na uwa-dze zaawansowanie włóknienia oraz fakt, że 35% stanowi-li pacjenci z wcześniejszym całkowitym brakiem odpowie-dzi na leczenie lub odpowieodpowie-dzią częściową, wyniki terapii należy uznać za bardzo zachęcające. SVR12 uzyskano u 35% chorych z CP ≥6 oraz u 54% z CP=5. Obecność CP=5, osią-gnięcie szybkiej odpowiedzi wirusologicznej (ang. rapid vi-rologic response – RVR) oraz genotyp 1b w sposób nieza-leżny zwiększały szanse uzyskania SVR12. W porównaniu z chorymi z CP=5, u pacjentów z CP ≥6 częściej reduko-wano dawkę PEG-IFN, stosoreduko-wano przetoczenia krwi lub el-trombopag oraz częściej decydowano o hospitalizacji cho-rego [6]. Obserwacje te potwierdzają konieczność uważ-nej kwalifikacji do leczenia i monitorowania terapii u osób z marskością wątroby, jednakże nie negują zastosowania leku w wybranych sytuacjach klinicznych oraz wyselekcjo-nowanych centrach połączonych z ośrodkiem przeszczepo-wym. Oczywiście dla takich chorych terapia bezinterferono-wa pozostaje zdecydobezinterferono-wanie lepszą opcją.
Wraz z kolejnymi rejestracjami terapii bezinterferono-wych, na zastosowanie leczenia inhibitorami proteazy I ge-neracji u pacjentów z bardzo zaawansowanym włóknieniem coraz rzadziej decyduje się w krajach, w których schema-ty IFN-free stały się dostępne. Również rekomendacje mię-dzynarodowe oraz krajowe zalecają rozważenie opcji tera-pii bezinterferonowej. Równocześnie pojawia się coraz wię-cej prac dowodzących bardzo wysokiej skuteczności BOC u chorych z mniej zaawansowanym włóknieniem oraz ko-rzystnymi czynnikami predykcyjnymi uzyskania odpowie-dzi wirusologicznej.
LECZENIE CHORYCH Z MNIEJSZYM
ZAAWANSOWANIEM WŁÓKNIENIA
W PRZEBIEGU INFEKCJI HCV,
PO NIESKUTECZNEJ TERAPII PEG-IFN+RBV
Jednym z najbardziej interesujących badań jest oce-na skuteczności i bezpieczeństwa terapii z boceprewirem u chorych, którzy nie zareagowali na leczenie dwuleko-we (PEG-IFN+RBV), a znajdowali się w ramieniu kontro-lnym badań rejestracyjnych, głównie SPRINT-2. Całkowi-ta skuteczność w tej grupie pacjentów – SVR12 – wynio-sła 65%, przy czym wśród chorych z brakiem odpowiedzi – 41%, z odpowiedzią częściową – 67%, a z nawrotem za-każenia HCV – aż 96%. Badanie to wykazało również duże znaczenie predykcyjne odpowiedzi w 12. tygodniu, a mniej-sze spadku wiremii na zakończenie fazy lead-in, tak istot-nego w przypadku chorych wcześniej nieleczonych. Ogól-ny odsetek poważOgól-nych działań niepożądaOgól-nych oceniono na 11%, przy czym nie obserwowano objawów zagrażają-cych życiu. Wysoka skuteczność wraz z zadowalającym pro-filem bezpieczeństwa w badaniu Vierlinga i wsp. pozwoliły autorom na sformułowanie wniosku o konieczności rozwa-żenia terapii z boceprewirem, jako dającej nadzieję na elimi-nację HCV [7].
Ocenie skuteczności oraz bezpieczeństwa terapii w wy-odrębnionej grupie pacjentów z wykładnikami bardzo do-brej wczesnej odpowiedzi (ang. early responders) służy-ło badanie TRICO. W przypadku tej grupy chorych SVR12 osiągnęło 95% osób, przy czym badanie dotyczyło pacjen-tów wcześniej nieleczonych [8].
Pod koniec 2014 roku badacze z Włoch opublikowali wy-niki obserwacji terapii trójlekowej z boceprewirem w prze-biegu zakażenia HCV u kobiet w wieku postmenopauzal-nym, które w przeszłości były nieskutecznie leczone sche-matem PEG-IFN+RBV. Prawie połowę badanych stano-wiły pacjentki z włóknieniem F3–F4. Całkowity SVR wy-niósł 45%, przy czym 55% – dla kobiet z nawrotem i 41% – dla kobiet z brakiem odpowiedzi. Zaskakująco wysoki od-setek odpowiedzi uzyskano u chorych z marskością – 58%. Czynnikami, które w analizie wieloparametrycznej wykazy-wały wartość predykcyjną dla SVR, były rodzaj odpowiedzi na poprzednią terapię oraz spadek wiremii w czwartym ty-godniu. Profil bezpieczeństwa został oceniony pozytywnie, a odsetek przerwań terapii wyniósł poniżej 10% [9].
Skuteczność leczenia z boceprewirem docenili również badacze amerykańscy, którzy najwcześniej i najszerzej mogli stosować terapie z inhibitorami proteazy I generacji. I cho-ciaż obecnie lek ten nie jest zalecany w oficjalnych rekomen-dacjach AASLD (ang. American Association for the Study of the Liver), efektywność terapii w obserwacjach z ostat-nich lat jest oceniana jako co najmniej zadowalająca. Doda-nie BOC do schematu PEG-IFN+RBV u osób po wcześDoda-niej- po wcześniej-szym niepowodzeniu leczenia zwiększa odsetek SVR z 21%
do 64%, a w przypadku dobrej reakcji na interferon w fazie lead-in – nawet do 71%. W ocenie autorów głównymi pro-blemami pozostają niedokrwistość i neutropenia [10, 11].
Gordon i wsp. zwrócili uwagę na bardzo istotny problem przestrzegania dawkowania leków. O ile dla osób wcześniej nieleczonych w terapii trójlekowej z boceprewirem istotna jest głównie całkowita dawka przyjętych preparatów, o tyle w przypadku chorych z niepowodzeniem terapii bardzo duże znaczenie ma przestrzeganie zalecanych odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami BOC (stosowanie go trzy razy dziennie i przyjmowanie w ciągu 7–9 godzin od ostatniej dawki) [12]. To chyba pierwsza i dotychczas jedyna praca zwracająca uwa-gę na ten praktyczny aspekt terapii z boceprewirem.
PODSUMOWANIE
Pytanie o rolę boceprewiru w terapii zakażeń HCV jest aktualne nie tylko w warunkach polskich. Dostępność no-wych schematów terapeutycznych z uwagi na ich koszt jest problemem uniwersalnym. Nawet w krajach o wysokim standardzie życia konieczne jest dokonywanie wyborów, dla którego pacjenta w pierwszej kolejności należy przeznaczyć terapie bezinterferonowe. W stosunku do inhibitorów pro-teazy I generacji obserwuje się przesunięcie populacji doce-lowej w kierunku osób o mniejszym zaawansowaniu włók-nienia; w tej grupie pacjentów terapia jest jeszcze bardziej skuteczna i przede wszystkim obciążona mniejszym ryzy-kiem wystąpienia groźnych działań niepożądanych.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Kwo PY. Boceprevir: a novel nonstructural 3 (NS3) protease inhibitor for
the treatment of chronic hepatitis C infection. Therap Adv Gastroenterol 2012;5(3):179– 188.
2. Hézode C, Fontaine H, Dorival C et al. Effectiveness of telaprevir or boceprevir
in treatment-experienced patients with HCV genotype 1 infection and cirr-hosis. Gastroenterology 2014;147(1):132– 142.
3. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E et al. Boceprevir for previously treated chronic
HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364(13):1207– 1217.
4. Gordon SC, Muir AJ, Lim JK et al. Safety profile of boceprevir and
telapre-vir in chronic hepatitis C: real world experience from HCV-TARGET. J Hepa-tol 2015;62(2):286– 293.
5. Rutter K, Ferlitsch A, Maieron A et al. Safety of triple therapy with telaprevir
or boceprevir in hepatitis C patients with advanced liver disease –
predicti-ve factors for sepsis. 48th Annual Meeting of the European Association for the
Study of the Liver (EASL 2013). 24– 28 April 2013, Amsterdam, The Nether-lands. Abstract no. 65.
6. Saxena V, Manos MM, Yee HS et al. Telaprevir or boceprevir triple therapy in
patients with chronic hepatitis C and varying severity of cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2014;39(10):1213– 1224.
7. Vierling JM, Zeuzem S, Poordad F et al. Safety and efficacy of boceprevir/
peginterferon/ribavirin for HCV G1 compensated cirrhotics: meta-analysis of 5 trials. J Hepatol 2014;61(2):200– 209.
8. Ferenci P, Flisiak R, Caruntu FA et al. Response-guided therapy with
boce-previr plus peginterferon alfa-2a (40KD) and ribavirin in treatment-naive pa-tients infected with HCV genotype 1: interim results from the TriCo study. J Hepatol 2014;60(Suppl.):S453– S454.
9. Bernabucci V, Ciancio A, Petta S et al. Boceprevir is highly effective in tre-atment-experienced hepatitis C virus-positive genotype-1 menopausal wo-men. World J Gastroenterol 2014;20(44):16726– 16733.
10. Bruno S, Vierling JM, Esteban R et al. Efficacy and safety of boceprevir plus
pe-ginterferon-ribavirin in patients with HCV G1 infection and advanced fibro-sis/cirrhosis. J Hepatol 2013;58(3):479– 487.
11. Flamm SL, Lawitz E, Jacobson I et al. Boceprevir with peginterferon
alfa-2a-ri-bavirin is effective for previously treated chronic hepatitis C genotype 1 in-fection. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11(1):81– 87.e4.
12. Gordon SC, Yosida EM, Lawitz EJ et al. Adherence to assigned dosing regi-men and sustained virological response among chronic hepatitis C geno-type 1 patients treated with boceprevir plus peginterferon alfa-2b/ribavirin. Aliment Pharmacol Ther 2013;38(1):16– 27.
