ROLA RYFAKSYMINY W LECZENIU CHORÓB ZALEŻNYCH
OD ZESPOŁU ROZROSTU BAKTERYJNEGO
RIFAXIMIN IN THE TREATMENT OF SMALL INTESTINAL OVERGROWTH DEPENDENT DISEASES
STRESZCZENIE: Zespół rozrostu bakteryjnego (SIBO) jest przewlekłą chorobą o szerokim spek-trum objawów i heterogennych przyczynach. Jego istotę stanowi namnażanie bakterii w nie-prawidłowym miejscu (jelito cienkie). W ostatnich latach zmienia się podejście do zaburzeń mikrobioty jelitowej jako przyczyny wielu schorzeń – obecnie to w dysbiozie upatruje się czyn-nika etiopatogenetycznego chorób przewodu pokarmowego, metabolicznych, autoimmuno-logicznych, a nawet nowotworowych. Dlatego też kluczowe znaczenie ma prawidłowe rozpo-znanie i adekwatne leczenie, mające na celu przywrócenie eubiozy, czyli fizjologicznej równo-wagi dotyczącej ilości, różnorodności i składu mikroorganizmów zasiedlających przewód po-karmowy. Podstawowym lekiem stosowanym w terapii SIBO jest ryfaksymina – szerokospek-tralny niewchłaniający się z przewodu pokarmowego antybiotyk, który może być stosowa-ny przewlekle w dużych dawkach. Jest on także wykorzystywastosowa-ny w leczeniu chorób współist-niejących lub zależnych od zespołu rozrostu bakteryjnego: zespole jelita drażliwego, chorobie uchyłkowej, a nawet dyspepsji czy trądziku różowatym.
SŁOWA KLUCZOWE: biegunka, ból brzucha, choroba uchyłkowa, eubioza, ryfaksymina, wzdę-cie, zespół jelita drażliwego, zespół rozrostu bakteryjnego
ABSTRACT: Small intestine bacterial overgrowth syndrome (SIBO) is a chronic disease with a wide spectrum of symptoms and a heterogenous etiology. In recent years, the approach to-wards intestinal microbiota’ disorders has changed. Current knowledge shows that the syndro-me may also be the cause of other diseases. The etiopathogenic factor of gastrointestinal, syndro- me-tabolic, autoimmune diseases and even cancer is considered to be dysbiosis related. Therefore, a proper diagnosis and adequate treatment are essential in order to restore eubiosis (the phy-siological balance of the amount, diversity and composition of microbial populations that in-habit the digestive tract). Treatment is mainly performed with rifaximin – a broad-spectrum antibiotic that is not absorbed in the GI tract and may be used in chronic treatment with large doses. It is also used in the treatment of co-existing or SIBO-dependent diseases: irritable bo-wel syndrome, diverticular disease and even dyspepsia or rosacea.
KEY WORDS: abdominal pain, diarrhea, diverticular disease, flatulence, irritable bowel syndro-me, small intestine bacterial overgrowth
1 Klinika Gastroenterologii, Hepatologii i Onkologii Klinicznej Centrum
Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie
2 Klinika Gastroenterologii Onkologicznej Centrum Onkologii – Instytutu im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie
} ANNA M. PIETRZAK
Klinika Gastroenterologii Onkologicznej, Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie w Warszawie, ul. Roentgena 5, 02-781 Warszawa, Tel.: 22 546 24 41, Fax: 22 546 30 35, e-mail: anpietrzak@gmail.com Wpłynęło: 18.08.2017 Zaakceptowano: 13.09.2017 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2017053
WSTĘP
W przewodzie pokarmowym człowieka bytuje ogrom-na liczba różnorodnych mikroorganizmów. Kolonizują one organizm już w pierwszych minutach życia, a skład
mikro-biomu stabilizuje się w ciągu pierwszych dwóch–trzech lat. U każdego profil mikrobioty jelitowej jest odmienny, zależny od: aktualnej diety, miejsca zamieszkania, przyjmowanych
tową a organizmem człowieka. Opracowano na podstawie [5]. Clostridiales (Firmicutes) Proteobacteria Lactobacillales Erysipelotrichales Bacteroidales żołądek odźwiernik PŻW jelito czcze
jelito kręte jelito cienkie dwunastnica zastawka K-K jelito grube kątnica okrężnica odbytnica żołądek odźwiernik PŻW jelito czcze
jelito kręte jelito cienkie dwunastnica zastawka K-K jelito grube kątnica okrężnica odbytnica
Fizjologia (eubioza) SIBO (dysbioza)
Ryc. 2. Schemat zespołu rozrostu bakteryjnego.
PŻW – przewód żółciowy wspólny, K-K – krętniczo-kątnicza, SIBO – zespół rozrostu bakteryjnego.
leków, a nawet aktywności fizycznej czy osób, z którymi przebywa [1–3]. Nie tylko czynniki środowiskowe wpływają na skład mikrobiomu – okazuje się, że na ostateczny profil mikroorganizmów rezydujących w ludzkim przewodzie po-karmowym ma wpływ także genom [4].
Ze względu na złożone interakcje między organizmem człowieka a zasiedlającą go mikrobiotą – wpływające na przepuszczalność ściany przewodu pokarmowego, odgry-wające rolę w procesach wchłaniania, dystrybucji, metaboli-zmu i wydalania składników odżywczych, a także na ochro-nę przed szkodliwymi patogenami z jednej strony i tole-rancję na komensale oraz składniki pokarmowe z drugiej – od pewnego czasu intensywnie bada się zależności mię-dzy zmianami w mikrobiocie jelitowej a różnymi choroba-mi, nie tylko przewodu pokarmowego [2].
Od niedawna wiadomo, że mikrobiota – uznawana za au-tonomiczny organizm żyjący w homeostazie z gospodarzem – porozumiewa się zarówno z organizmem człowieka, jak i między sobą (tzw. zjawisko quorum sensing) (Ryc. 1) [5]. Zaburzenie tej równowagi (nadmierny rozrost, zanik, zmia-na składu mikrobiomu) uzzmia-naje się obecnie za zmia- najważniej-szą przyczynę miejscowego stanu zapalnego, utrzymującego się w ścianie jelita i przylegającej tkance tłuszczowej, prowa-dzącego do występowania objawów. Ze względu na translo-kację bakterii bądź ich fragmentów, produktów bakteryjnej przemiany materii, toksyn oraz kompleksów antygen-prze-ciwciało do okolicznej tkanki tłuszczowej, dochodzi do po-budzenia adipocytów i preadipocytów z uwalnianiem adio-pokin i chemokin, co skutkuje uwrażliwieniem neuronów zarówno aferentnych, jak i eferentnych. Zmiany te mogą
zróżnicowanie dominacja
komunikacja między sobą quorum sensing komunikacja z gospodarzem czucie: - fizykochemiczne - metaboliczne - mechaniczne liczebność
iilloośścciioowwoo--jjaakkoośścciioowwee zzaabbuurrzzeenniiaa rróówwnnoowwaaggii mmiikkrroobbiioottyy
d dyyssbbiioozzaa
przerost zmiana zanik
- adhezja i agregacja bakterii - wirulencja bakterii - translokacja bakterii
Eubioza, czyli fizjologiczna różnorodność, to optymalny dla danego momentu życia gospodarza: skład (z dominacją poszczególnych szczepów), zróżnicowanie i liczeb-ność mikrobioty. Komunikuje się ona zarówno między sobą – na zasadzie tzw. quorum sensing (sygnalizator zagęszczenia), czyli porozumiewania się za pomocą związ-ków chemicznych w celu utrzymania optymalnego zagęszczenia (tak, żeby nie doszło do wyginięcia z powodu braku składnizwiąz-ków odżywczych), jak i z gospodarzem, na zasadzie czucia fizycznego, chemicznego, mechanicznego i metabolicznego. Ta dynamiczna równowaga może być zachwiana ilościowo i jakościowo – dochodzi do rozwoju dysbiozy, która może się objawiać zmianą składu mikrobioty, przerostem niekorzystnych jej elementów i zanikiem korzystnych.
Choroba Zmiany w mikrobiocie Alergie Lactobacillus Bifidobacterium Clostridium difficile Helicobacter pylori Ļ Ļ Ļ Ļ
Choroba trzewna Bacteroides vulgatus
Escherichia coli Clostridium coccoides
Ĺ Ļ Ļ
Rak żołądka Helicobacter pylori Ĺ
Autyzm Bacteroidetes Proteobacteria Actinobacteria Firmicutes Ĺ Ĺ Ļ Ļ Otyłość Bacteroidetes Lactobacillus Firm/Bacter ratio Methanobrevibacter Ļ Ĺ Ļ Ļ Jadłowstręt Methanobrevibacter Ĺ Cukrzyca Firmicutes Clostridium Betaproteobacteria Firm/Bacter ratio Ļ Ļ Ĺ Ĺ Nieswoiste zapalenie jelit Bacteroidetes
Proteobacteria Actinobacteria Faecalibacterium prausnitzii Ļ Ĺ Ĺ Ļ bowych. Opracowano na podstawie [10–12].
prowadzić do przerostu mięśni gładkich oraz zwiększo-nej wrażliwości trzewzwiększo-nej, a w konsekwencji do przetrwania objawów mimo braku bodźca bądź do rozwoju kolejnych symptomów [6]. Jest to tzw. teoria zaburzenia eubiozy (czyli dysbiozy), w której upatruje się patogenezy chorób nie tylko przewodu pokarmowego (zespół jelita drażliwego, nieswo-iste choroby zapalne jelit – NChZJ), lecz także: immunolo-gicznych (cukrzyca typu 1, choroby tkanki łącznej), meta-bolicznych (cukrzyca typu 2, niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby), a nawet nowotworowych (rak jelita gru-bego). Postuluje się, że objawy ogólne mogą być spowodo-wane licznymi produkowanymi przez bakterie białkami, zi-dentyfikowanymi jako superantygeny, działającymi ogólnie – jako aktywatory zarówno limfocytów B, jak i T (tzw. mi-mikra molekularna) [7].
Najlepiej poznana wśród mikrobioty populacja (przy-najmniej 1014) bakterii jest zdominowana przez gromady beztlenowe i składa się z tysięcy gatunków, z których więk-szość (>80%), przy użyciu nowych technik badawczych nie-zależnych od hodowli – takich jak sekwencjonowanie ge-nów 16S rybosomalnego RNA – została już scharakteryzo-wana. W warunkach fizjologicznych w ich skład wchodzą przede wszystkim bakterie z gromad Firmicutes i
Bactero-idetes. Wśród nich najliczniejszym i najbardziej
zróżnico-wanym rodzajem jest Bacteroides [8, 9].
ROZROST BAKTERYJNY
Biorąc pod uwagę omówione wyżej złożone relacje mię-dzy organizmem człowieka a mikrobiotą, wydaje się, że kla-syczna definicja zespołu rozrostu bakteryjnego (ang. small intestine bacterial overgrowth – SIBO) – która i tak była in-nowacyjna ze względu na odejście od teorii pojedynczego patogenu – straciła nieco na znaczeniu, zanim na dobre zo-stała włączona do kanonu medycyny. Nie można bowiem precyzyjnie określić związku przyczynowo-skutkowego po-między poszczególnymi objawami brzusznymi wchodzący-mi w spektrum SIBO a konkretnywchodzący-mi zwchodzący-mianawchodzący-mi w wchodzący-mikrobio- w mikrobio-cie. Jednakże, w wielu chorobach innych niż przewodu po-karmowego upatruje się – przynajmniej częściowo – etiolo-gii dysbiotycznej. Jak zatem obecnie nazwać je inaczej niż zależne od dysbiozy, a wcześniej – jako pozajelitowe mani-festacje SIBO?
Klasyczna definicja rozrostu bakteryjnego zakłada obec-ność prawidłowej mikrobioty (typowej dla jelita grube-go) w nieprawidłowym miejscu – jelicie cienkim (Ryc. 2). W celu rozpoznania SIBO konieczny jest wzrost liczby bak-terii powyżej 105/g (ml) treści zaaspirowanej z jelita cien-kiego. Jeśli takiemu wzrostowi towarzyszą objawy, można postawić diagnozę zespołu rozrostu bakteryjnego [10]. Hi-storycznie chorobę definiowano jako rzadką, występującą w niszowych populacjach, a przebieg określano jako ciężki.
Obecnie największą trudność sprawia rozróżnienie, czy schorzenia, w przypadku których stwierdza się inną niż fi-zjologiczną mikrobiotę, przebiegają jako choroby zależne od dysbiozy, czy też to dysbioza jest skutkiem tychże chorób, bądź są to niezależne choroby współistniejące, a może zmia-ny w mikrobiocie nie mają żadnego znaczenia klinicznego (Tabela 1) [11, 12].
Aktualnie – niezależnie od przyszłych badań – należy podkreślić, że zespół rozrostu bakteryjnego jest heterogen-ną, trudną do zdefiniowania chorobą przewlekłą o złożonej etiologii, szerokim spektrum objawów z różnych narządów i układów, przebiegającą z okresami zaostrzeń i remisji, któ-rej rozpoznanie opiera się na ilościowej ocenie obecności bakterii w aspiracie jelita cienkiego, bądź częściej na analizie metabolitów bakterii w wydychanym powietrzu.
KLASYCZNE JELITOWE I POZAJELITOWE
OBJAWY SIBO
Dotychczas nie stwierdzono korelacji między liczbą czy konkretnym składem mikrobioty w jelicie cienkim a nasi-leniem dolegliwości. Nie można zatem postulować, że cięż-kość objawów zależy od ciężkości dysbiozy. Podobnie jak w wielu innych chorobach, tak i w SIBO nasilenie symp-tomów jest zależne od indywidualnego progu odczuwa-nia bodźców oraz od osobniczej wrażliwości na zmiany
Hipo- lub achlorhydria Stosowanie inhibitorów pompy protonowej Przebyta gastrektomia
Wady anatomiczne wrodzone i nabyte Uchyłki Przetoki Zespół ślepej pętli Zdwojenie jelit
Zaburzenia motoryki jelit (MMC) Neuropatia cukrzycowa
Twardzina układowa
Choroby tkanki łącznej/zapalenia naczyń Pseudoniedrożność
Sprue tropikalna Zaburzenie działania/produkcji enzymów
pro-teo- i lipolitycznych
Przewlekłe zapalenie trzustki Dziedziczne zapalenie trzustki Uszkodzenie błony śluzowej i Ļ IgA Infekcje
Niedożywienie
Pospolity zmienny niedobór odporności zjologicznej bariery ochronnej wraz z ich
kon-sekwencjami. Opracowano według [2, 7, 9, 11].
mikrobiomu. Może się zatem zdarzyć, że rozrostowi bakte-ryjnemu (czy szerzej – dysbiozie) nie będzie towarzyszył ze-spół objawów [13].
Do klasycznych symptomów SIBO należą przewlekła bie-gunka tłuszczowa i niedokrwistość makrocytarna. Są to jed-nak objawy późnych stadiów choroby i obecnie rzadko wy-stępują. Najczęściej obserwuje się: ból brzucha, wzdęcie i za-burzony rytm wypróżnień. Jeśli schorzenie nie zostanie wy-kryte na tym etapie, dochodzi do utraty masy ciała (aż do niedożywienia), z objawami niedoborów białkowych, obrzę-kami i niedoborami witaminowymi (z grupy A, B, D), tj.: osteomalacją, osteoporozą, tężyczką, zmianami troficznymi skóry, kurzą ślepotą czy ataksją i neuropatią oraz zmianami skórnymi (rumień guzowaty, zmiany troficzne). W ciężkich przypadkach, szczególnie u pacjentów po resekcjach jelita cienkiego, mogą występować: kłębkowe zapalenie nerek, za-palenie lub stłuszczenie wątroby, zaza-palenie skóry i zaza-palenie stawów. Te objawy są jednak rzadkie.
Najczęściej symptomy są słabiej wyrażone (ból brzu-cha, wzdęcie, biegunka) i imitują bądź nakładają się na po-wszechne choroby czynnościowe: zespół jelita drażliwego, biegunkę lub dyspepsję czynnościową [14].
ETIOPATOGENEZA I CZYNNIKI RYZYKA
W warunkach fizjologicznych, przed nadmiernym wzro-stem bakterii w przewodzie pokarmowym chroni człowie-ka szereg mechanizmów, uszkodzenie których może prowa-dzić do rozwoju SIBO. Należą do nich: niskie pH soku żo-łądkowego, propulsywna motoryka przewodu pokarmowe-go wraz z zastawką krętniczo-kątniczą, enzymy proteo- i li-polityczne oraz śluz i wydzielnicze IgA. Do zaburzenia me-chanizmów obronnych może prowadzić wiele patologii, od powszechnych (np. stosowanie leków, takich jak: inhibito-ry pompy protonowej, niesteroidowe leki przeciwzapalne,
antybiotyki i wiele innych), po bardzo rzadkie, np. zdwo-jenie jelit (w Tabeli 2 przedstawiono inne przyczyny zabu-rzeń). Następstwa nadmiernej kolonizacji są następujące:
t dekoniugacja kwasów żółciowych prowadząca do upośledzenia trawienia tłuszczów, odpowiedzialna za rozwój biegunki tłuszczowej, a w konsekwencji chudnięcie i niedożywienie;
t stopniowe wykorzystanie przez bakterie witaminy B12, prowadzące do niedokrwistości i ewentualnych zaburzeń neurologicznych;
t uszkodzenie enterocytów przez bakterie/toksyny, co prowadzi do zaburzeń trawienia cukrów, powodując wzdęcie;
t wchłanianie antygenów bakterii (kompleksy anty-gen-przeciwciało) odpowiedzialne za objawy ogól-ne, takie jak rumień guzowaty czy kłębuszkowe za-palenie nerek [2, 7, 9, 11].
KRYTERIA ROZPOZNANIA SIBO
Dotychczas nie opracowano jednego wystandaryzowa-nego testu umożliwiającego rozpoznanie SIBO. Za tzw. zło-ty standard uważa się ilościową ocenę aspiratu z jelita cien-kiego, gdy stwierdza się wzrost liczby bakterii powyżej 105/g (ml) treści [10]. Jest to jednak metoda inwazyjna, a przez to trudno dostępna, ciężko do wykonania i kosz-towna, dodatkowo obarczona dużym ryzykiem błędu (błąd próbki). Z tych względów opracowano nieinwazyjne te-sty oddechowe. Niestety także i one są trudne do interpre-tacji, cechują się niską czułością i swoistością. Część (na-wet 27%) populacji nie wytwarza wodoru (przemiana me-tanowa), w związku z czym w tej grupie wyniki będą fałszy-wie ujemne. Poza tym testy są zależne od różnych czynni-ków: diety, palenia tytoniu, aktywności fizycznej. W grupie osób z szybkim pasażem (z powodu zaburzeń motoryki czy
nych chorobach. Opracowano na podstawie [11].
po operacjach) dojdzie do odczytu przemian zachodzących w jelicie grubym. Obecnie dostępne są następujące rodzaje testów wodorowych:
t z glukozą (czułość – 62%, swoistość – 83%), ozna-czenie wykonuje się co 15 minut przez 3 godziny; t z laktulozą (największa czułość) – co 15 minut/4
go-dziny;
Na rynku dostępny jest również test z D-ksylozą znako-waną węglem C14 (nie ma istotnej przewagi nad testami wodorowymi) [10].
Należy zaznaczyć, że badania laboratoryjne najczęściej są prawidłowe (rzadko i w późniejszych stadiach stwierdza się: niedobór witamin, makrocytozę, niedokrwistość, hipoalbu-minemię), w posiewach stolca nie obserwuje się nieprawi-dłowości; wyniki badań obrazowych mogą ujawnić jedynie
anatomiczne bądź czynnościowe czynniki ryzyka, ale nie upoważniają do rozpoznania SIBO [14].
CHOROBY O POTWIERDZONEJ ZALEŻNOŚCI
Z SIBO, CZY ICH RÓŻNICOWANIE JEST
MOŻLIWE?
W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania SIBO w różnych chorobach [11]. W części z nich związek obja-wów z rozwojem zespołu rozrostu bakteryjnego jest pew-ny (np. w cukrzycy), w części bardzo prawdopodobpew-ny (np. przewlekłe zapalenie trzustki), a w innych znów interpreta-cja jest trudna i nadal trwają badania mające wyjaśnić po-tencjalne związki przyczynowo-skutkowe (np. NChZJ).
Zdrowa populacja 0–20
Cukrzyca 50
Mukowiscydoza 30–50
Twardzina układowa 40
Nieswoiste zapalenie jelit 30–81
Marskość wątroby 20–40
Przewlekłe zapalenie trzustki 30–40
Choroba trzewna 9–67
Niedoczynność tarczycy 54
Operacje na przewodzie pokarmowym
63–93
Badanie/rok Kraj Liczba pacjentów biorących udział
w badaniu
IBS (%)
Barzkar i wsp., 2009 [16] Iran 18 180 8,3
Kaji i wsp., 2010 [17] Japonia 2 680 14,2
Choung i wsp., 2012 [18] Stany Zjednoczone 3 517 19,4
Miwa i wsp., 2012 [19] Japonia 15 000 14,0
Rasmunsen i wsp., 2014 [20] Dania 47 090 10,5
Badanie/rok Typ
weryfikacji
Badani Kontrola Skuteczność ATB
IBS (n) Odsetek (%) SIBO Odsetek (%) SIBO Normalizacja BT p
Galatola i wsp., 1991 [21] P XBT 109 56+29 0 – –
Pimentel i wsp., 2000 [22] P LHBT 202 78 Nie badano 48% <0,001
Pimentel i wsp., 2003 [23] R-DB-PCT LHBT 111 84 20 75% <0,0001
Parodi i wsp., 2009 [24] P GBT 130 16 3 71% <0,001
Ford i wsp., 2009 [25] SR-meta12 bad L/GBT 1921 31–54 OR 3,45–4,7 – –
Posserud i wsp., 2007 [26] P >105 162 4–43 4 – –
Franco i wsp., 2015 [27] R (Mayo) >105 1296 26-33 – 34–48% 0,0001
Tabela 4. Częstość występowania zespołu jelita drażliwego w różnych populacjach. Opracowano na podstawie [16–20].
Tabela 5. Częstość występowania zespołu rozrostu bakteryjnego u pacjentów z zespołem jelita drażliwego. Opracowano na podstawie [21–27].
ATB – antybiotykoterapia; IBS – zespół jelita drażliwego; SIBO – zespół rozrostu bakteryjnego; BT – test oddechowy; P – badanie prospektywne; R-DB-PCT – badanie prospektywne z randomizacją, podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo; SR – retrospektywna metaanaliza; R – badanie retrospektywne; XBT – test oddechowy z ksylozą; LHBT – test oddechowy z laktulozą; GBT – test oddechowy z glukozą.
Istnieje także pewna grupa chorób, w przypadku któ-rych należy uznać, że o ile objawy nie są spowodowane wy-łącznie przez rozrost bakterii, o tyle przynajmniej dochodzi do nakładania patologii i przenikania się przyczyn dolegli-wości w poszczególnych momentach życia pacjentów. Do tych schorzeń, których spektrum symptomów jest podobne i których jednoznaczne oddzielenie od SIBO nie jest możli-we (co potwierdzono licznymi badaniami), należą zespół je-lita drażliwego (ang. irritable bowel syndrome – IBS) i cho-roba uchyłkowa.
ZESPÓŁ JELITA DRAŻLIWEGO
Zgodnie z najnowszymi kryteriami (kryteria Rzymskie IV, 2016 rok), IBS rozpoznaje się w oparciu o nawracający ból w jamie brzusznej i dodatkowo przynajmniej dwa z wy-mienionych objawów:
t związek z wypróżnieniem;
t związek ze zmianą częstości wypróżnień; t związek ze zmianą wyglądu stolca.
Symptomy muszą występować przynajmniej od 6 mie-sięcy, a przez ostatnie 3 miesiące co najmniej przez jeden dzień w tygodniu. W celu potwierdzenia rozpoznania nie są konieczne żadne badania dodatkowe [15]. Jak zatem moż-na zauważyć, spektrum objawów może imitować (bądź być imitowane) przez SIBO.
Zespół jelita drażliwego jest chorobą powszechną, wystę-pującą nawet u 20% populacji, w zależności od społeczeń-stwa (Tabela 4) [16–20]. U pacjentów z IBS powszechne jest także SIBO (Tabela 5). Co więcej, skuteczne leczenie zespo-łu rozrostu bakteryjnego (potwierdzone testami) przynosi poprawę objawów interpretowanych jako zależne od zespo-łu jelita drażliwego [21–27]. Dlatego też rozdzielenie tych chorób nie jest do końca możliwe.
pulacji zachodniej. Opracowano na podstawie [29].
Ryc. 4. Różnice w składzie mikrobioty jelitowej osób z uchyłkami. Opracowano na podstawie [30].
śluzówka proksymalnie od uchyłków
grupa kontrolna uchyłkowatość choroba uchyłkowa
śluzówka w rejonie uchyłków stolec Enterobacteriaceae Enterococcales Fusobacterium Bacillaceae Akkermansia Bifidobacteriaceae Lactobacillaceae Clostridium cl I II Clostridium cl IX Clostridium cl XI Clostridium cl IV Clostridium cl XIVa Bacteroides/Prevotella
Postępowanie Dowody z badań naukowych
Dieta (60% pacjentów kojarzy objawy z pokarmami) Nie (?)
Włókna pokarmowe Nie
Leki przeczyszczające Tak
Leki rozkurczowe (w tym olejek miętowy) Tak
Leki przeciwbiegunkowe (w tym agoniści 5-HT4) Tak
Ryfaksymina Tak
Probiotyki Tak/dane sprzeczne*
Leki przeciwdepresyjne (BDA, TPLD, SSRI) Tak /AGA – nie
Inne leki psychiatryczne (wenlafaksyna, mianseryna, mitrazapina, sulpiryd, melatonina) Tak
Metody niekonwencjonalne (zioła, akupunktura, hipnoza) Tak
Leczenie psychologiczne Tak
Wysiłek fizyczny Tak
Dotychczas nie udowodniono skuteczności diety w leczeniu zespołu jelita drażliwego, jednak zdecydowana większość pacjentów stosuje dietę (nawet we własnym za-kresie), gdyż łączy objawy z poszczególnymi produktami.
*– dane dotyczące skuteczności probiotyków są sprzeczne, w zależności od towarzystwa naukowego są one zalecane bądź nie.
BDA – benzodiazepiny; TPLD – trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne; SSRI – inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny; AGA – Amerykańskie Towarzystwo Ga-stroenterologiczne.
OBJAWOWA NIEPOWIKŁANA CHOROBA
UCHYŁKOWA
Do niedawna różne postaci choroby uchyłkowej, mani-festujące się różnymi (od łagodnych po zagrażające życiu) objawami, nazywano zamiennie. W 2015 roku usystema-tyzowano podział choroby uchyłkowej, wyodrębniając ob-jawową niepowikłaną chorobę uchyłkową (ONChU), któ-ra jest najpowszechniejszą manifestacją (nawet do 20–25% pacjentów z uchyłkowatością) [28]. Typowymi objawami są nawracający ból brzucha (przede wszystkim w lewym dol-nym kwadrancie, ale może być i rozlany), wzdęcie i zmien-ny rytm wypróżnień, bez nieprawidłowości w badaniach dodatkowych [14]. W różnicowaniu konieczne jest wzięcie pod uwagę IBS i SIBO, bądź założenie, że choroby te na-kładają się na siebie. Do rozwoju uchyłków dochodzi z wie-kiem, w populacjach osób starszych jest to przypadłość po-wszechna (Ryc. 3) [29]. Podobnie jak w przypadku zespo-łu jelita drażliwego, udowodniono, że skład mikrobioty je-litowej jest inny niż u osób zdrowych, i że zespół rozrostu bakteryjnego występuje w tej grupie zdecydowanie częściej (około 60% pacjentów z uchyłkami) (Ryc. 4) [30].
LECZENIE
Niezależnie od choroby, najważniejsze znaczenie ma le-czenie przyczyny pierwotnej, ale takie w przypadku scho-rzeń przebiegających z dysbiozą najczęściej nie jest możliwe. Kluczowa jest również optymalna terapia choroby podsta-wowej, co także często jest trudno osiągalne (np. prawidło-we wyrównanie cukrzycy). W związku z tym nowoczesne
leczenie schorzeń zależnych od zaburzeń mikrobioty jelito-wej (dysbiozy) opiera się na leczeniu przyczyny bezpośred-niej, czyli na przywróceniu eubiozy.
W leczeniu zespołu rozrostu bakteryjnego – niezależnie od przyczyny, czynników ryzyka czy chorób współistnieją-cych (omówionych w Tabelach 2 i 3) – najważniejszą rolę odgrywają antybiotyki działające jedynie w świetle prze-wodu pokarmowego – ryfaksymina w dawkach 1200–1600 mg/dobę (skuteczniejsza niż metronidazol w dawce 750 mg/ dobę) przez 10–14 dni. W przypadku nawrotów antybiotyk stosuje się cyklicznie, co 2 lub 4 tygodnie [31]. Ma ona co najmniej porównywalną skuteczność (około 73%), a pozba-wiona jest działań ubocznych antybiotyków ogólnoustrojo-wych, nie wchłania się bowiem z przewodu pokarmowego.
W odróżnieniu od antybiotyków systemowych, ryfaksy-mina działa w kilku mechanizmach, nie tylko bezpośred-nio bakteriobójczo, lecz także w sposób pośredni, przy-wracając eubiozę (dlatego ryfaksymina zyskała miano eu-biotyku) poprzez zahamowanie komunikacji bakterii mię-dzy sobą i z gospodarzem [32]. Niedawno opisano także bezpośrednie przeciwzapalne działanie tego antybiotyku – poprzez aktywację receptora dla pregnanu X (PXR). Po-stuluje się, że indukowana ryfaksyminą aktywacja PXR w komórkach nabłonka jelitowego blokuje kaskadę zależ-ną od aktywacji NF-κB i hamuje produkcję cytokin proza-palnych (TNF-α i Il-6), co prowadzi do zmniejszenia pato-logicznej przepuszczalności ściany jelita oraz przywrócenia szczelności bariery jelitowej (Ryc. 5) [32].
Historycznie stosowało się antybiotyki ogólnoustrojowe – cefalosporyny, metronidazol, fluorochinolony czy amok-sycylinę – jednak mając na uwadze bilans korzyści i ryzyka, postępowanie takie nie jest obecnie rekomendowane.
Działanie przeciwzapalne - pośrednie;
- bezpośrednie
≈ funkcji bariery jelitowej ↓działania TNF-α ↓ przekazywania przez NFκβ ↑ mechanizmów naprawczych
↑ detoksykacja (produkcja enzymów) ksenobiotyków/bakterii ↑eliminacja bakterii
Stymulacja jelitowego PregX-R Pregnan X Jądrowy receptor Ogólny „czujnik” toksyn hydrofobowych
trudności w pasażu stolca
e mikrobiota translokacja bakterii aktywacja układu immunologicznego ENS mięśnie gładkie i i i i i i i i i i i i i i i i i immmmmmmmmmmmmmmm
go działania ryfaksyminy. Opracowano na pod-stawie [36].
Pacjent z objawami sugerującymi SIBO
Objawy alarmowe Dalsza diagnostyka
Leczenie choroby podstawowej Leczenie
żywieniowe Ryfaksymina (1200‒1600 mg) 10‒14 dni cyklicznie Cholestyramina Prokinetyki Probiotyki Suplementacja witamin Metronidazol Cefalosporyna Norfloksacyna Amoksycylina z klawulanianem Ryc. 6. Schemat leczenia SIBO. Opracowano
według [36, 37].
ENS – enteralny (jelitowy) system nerwowy, TNF-α – czynnik martwicy nowotworów, NFκβ – kompleks białko-wy działający jako czynnik transkrypcyjny.
Ryc. 7. Schemat leczenia zespołu jelita drażliwe-go. Opracowano na podstawie [38].
IBS – zespół jelita drażliwego. W zielonej ramce zaznaczono terapie stosowane niezależnie od postaci choroby.
Objawy IBS – zaklasyfikowanie do odpowiedniej podgrupy
IBS-D postać biegunkowa Ryfaksymina Spazmolityki Zapierające antydepresanty Terapie alternatywne Antagoniści 5HT3 Probiotyki IBS-M postać mieszana Ryfaksymina Spazmolityki Probiotyki Antydepresanty Terapie alternatywne IBS-C postać zaparciowa Ryfaksymina Spazmolityki Przeczyszczające Antydepresanty Terapie alternatywne Agoniści 5HT4 Probiotyki Aktywatory kanałów Cl
Równie ważne, co leczenie dysbiozy, jest uzupełnianie niedoborów (w przypadku ich wystąpienia): suplementacja witamin z grupy A, B, D i E oraz białka.
W leczeniu wspomagającym proponuje się stosowanie cholestyraminy (niedostępna w Polsce, wiąże kwasy żółcio-we), prokinetyków (przywrócenie prawidłowej perystaltyki) bądź probiotyków, choć skuteczność tych ostatnich nie zna-lazła potwierdzenia w badaniach naukowych [33].
Stosowanie żywienia przemysłowego (średniołańcucho-we kwasy tłuszczo(średniołańcucho-we, dieta ubogo- lub bezlaktozowa) jest rzadko konieczne, za to różne modyfikacje dietetyczne są wprowadzane przez pacjentów bardzo często (nawet na wła-sną rękę), gdyż w większości przypadków chorzy upatrują zależności między nasilaniem się objawów a konkretnymi pokarmami. Schemat leczenia SIBO przedstawiono na Ryc. 6.
Jak już wspomniano, dwie bardzo powszechne choroby o podobnym spektrum objawów – IBS i ONChU – uzna-wane są za zależne bądź współistniejące z SIBO. W związku z tym ich leczenie również jest podobne.
Odnośnie zespołu jelita drażliwego udowodniono, że ry-faksymina jest skuteczna niezależnie od postaci choroby (Ryc. 7, Tabela 5, 6) [34]. Podobnie sytuacja wygląda w róż-nych postaciach choroby uchyłkowej i w zapobieganiu jej nawrotom (Ryc. 8) [28]. W przypadku IBS i ONChU anty-biotyki ogólnoustrojowe są nieskuteczne i nie mają zastoso-wania, co potwierdzono w licznych badaniach naukowych.
NOWE OBSZARY POSZUKIWAŃ
W ostatnich latach w zaburzeniach mikrobioty jelitowej upatruje się przyczyny wielu chorób. Wydaje się jednak, że obecnie doszukiwanie się jedynej przyczyny – np. choroby Parkinsona w dysbiozie – byłoby dużym nadużyciem. Nie-mniej istnieją dobrej jakości badania potwierdzające, że są schorzenia, w których dysbioza odgrywa kluczową rolę, a jej wyleczenie (przywrócenie eubiozy) prowadzi do wycofania się (trwałego, o ile nie dojdzie do nawrotu) objawów.
Zanim na dobre zrozumiano wpływ mikrobioty na ho-meostazę organizmu, w leczeniu ostrych epizodów i nawro-tów encefalopatii wątrobowej wykorzystywano antybiotyki modulujące mikrobiotę jelitową. Obecnie wiadomo, że takie postępowanie miało na celu przywrócenie eubiozy i elimi-nację bakterii o azotowej przemianie materii [35].
W 2017 roku opublikowano wyniki prospektywnego ba-dania oceniającego skuteczność ryfaksyminy (badanie kon-trolowane placebo) w leczeniu dyspepsji czynnościowej. Okazało się, że poprawa dotycząca wszystkich objawów choroby nastąpiła u 78% osób leczonych tym antybiotykiem i u 52% (p=0,02; OR – 3,16; CI 95% – 1,23–8,09) otrzymu-jących placebo. To pozwoliło na wyciągnięcie wniosku, że dysbioza ma wpływ na objawy dyspepsji i że przywrócenie eubiozy (przy pomocy ryfaksyminy) zmniejsza objawy dys-peptyczne [36].
Ze względu na poważne implikacje kliniczne, nieustan-nie trwają badania nad krwotocznymi powikłaniami po nieustan- nie-steroidowych lekach przeciwzapalnych (NLPZ). Scarpiniato
uchyłkowej. Opracowano na podstawie [28].
CT – tomografia komputerowa; MRI – rezonans magnetyczny; ONChU – objawowa niepowikłana choroba uchyłkowa; HDCz – heparyna drobnocząsteczkowa. Kolor niebieski – przypadkowe rozpoznanie u pacjenta bez objawów – bez konieczności leczenia. Zielony – rozpoznanie empiryczne, internistyczne, bez potwierdze-nia w badapotwierdze-niach dodatkowych – do leczepotwierdze-nia zachowawczego (różowy). Różowy – diagnostyka różnicowa. Żółty – zapalenie uchyłków o ciężkim przebiegu, koniecz-ność hospitalizacji i wczesnej konsultacji chirurgicznej.
Rozpoznanie przypadkowe Sugestywne objawy Alarmowe Ogólne
Bez leczenia lub błonnik rozpuszczalny i wysiłek fizyczny Uchyłkowatość Br ak objawów Rozpoznanie empiryczne Potwierdzenie CT/MRI Dalsza diagnostyka Opcja Brak
ONChU Zapalenie uchyłków Inne rozpoznanie Leczenie przyczynowe Łagodny/ umiarkowany Ciężki Przebieg Objawowe: ryfaksymina i błonnik Antybiotyki i.v. HDCz Leki objawowe Brak Operacja Zapobieganie nawrotom: ryfaksymina 800 mg/ 7 dni/24 miesiące
i wsp. opublikowali w „Gastroenterology” w 2017 roku wy-niki prospektywnej analizy oceniającej wpływ mikrobio-ty na uszkodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego w trakcie przyjmowania NLPZ. Oceny dokonywano u zdro-wych ochotników leczonych diklofenakiem, u których wy-konywano badanie kapsułką endoskopową przed i po le-czeniu. U połowy badanych dodatkowo stosowano ryfak-syminę jako profilaktyczny eubiotyk. Okazało się, że u 43% stosujących diklofenak doszło do przynajmniej jednego uszkodzenia śluzówki. Ponad dwukrotnie rzadziej (20%) do uszkodzeń dochodziło w trakcie profilaktycznego przyj-mowania ryfaksyminy (p=0,056). Co ważniejsze, w grupie osób przyjmujących antybiotyk nie stwierdzono zmian cięż-kich, podczas gdy uwidoczniono je u 30% stosujących jedy-nie NLPZ (p<0,001). Można zatem skonstatować, że jedy- nieste-roidowe leki przeciwzapalne powodują uszkodzenie błony śluzowej, m.in. wywołując dysbiozę, którą niweluje stosowa-nie ryfaksyminy [37].
Od dłuższego czasu poszukuje się związku między róż-nymi chorobami skóry a przewodem pokarmowym i jego infekcjami. O ile większość z nich nie ma poparcia w ba-daniach naukowych, o tyle badania dotyczące etiopatoge-nezy trądziku różowatego pozwalają sądzić, że taki związek istnieje. Na przestrzeni ostatnich 10 lat opublikowano wie-le prac wskazujących na to, że częstość występowania zespo-łu rozrostu bakteryjnego u pacjentów z trądzikiem waha się w granicach 50%. W badaniach prospektywnych, z długim (np. 9-miesięcznym) czasem obserwacji wykazano, że oso-by, u których stwierdzono współwystępowanie SIBO i trą-dziku, były skutecznie leczone ryfaksyminą (71,4% wyleczo-nych, wśród pozostałych – 21% poprawa; p<0,001). U cho-rych, u których nie doszło do nawrotu zespołu rozrostu bak-teryjnego, nie obserwowano także nawrotu zmian skórnych. Należy zatem uznać, że trądzik różowaty może mieć podło-że dysbiotyczne, skutecznie leczone przywróceniem eubio-zy (ryfaksyminą) [38].
PODSUMOWANIE
Mikrobiota uważana jest obecnie za najważniejszy zło-żony narząd metaboliczny człowieka o niestałym, ale za to optymalnym dla danych warunków składzie. Relacja go-spodarz-mikrobiota jest złożona i wielokierunkowa. Jej wy-nikiem powinno być utrzymanie eubiozy, a jej zaburzenia (dysbioza = brak różnorodności/zanik dobrych/nadmiar złych szczepów) odgrywają kluczową rolę w wielu choro-bach przewodu pokarmowego: zespole rozrostu bakteryjne-go, zespole jelita drażliwebakteryjne-go, chorobie uchyłkowej, ale tak-że w chorobach metabolicznych, m.in. cukrzycy, miażdży-cy czy otyłości, chorobach autoimmunologicznych (np. ce-liakia) oraz w powstawaniu powikłań różnych chorób prze-wlekłych (np. wątroby).
Rozrost flory bakteryjnej w jelicie cienkim, wywołują-cy nadmierną fermentację – poza uporczywymi objawami, takimi jak: ból brzucha, wzdęcie czy zaburzenia rytmu wy-próżnień – może powodować miejscowe zapalenie i prowa-dzić do rozwoju bardziej nasilonych objawów – utraty masy ciała i niedoborów, szczególnie witaminy B12.
Do znanych przyczyn SIBO należą: zespół krótkiego je-lita, przewlekłe zapalenie trzustki (40%), przetoki jelitowe, niedobory odporności (przede wszystkim IgA), hipochlor-hydria, choroby wątroby. Rzadziej zespół rozrostu bakteryj-nego obserwuje się u pacjentów z: mukowiscydozą, choro-bą trzewną, uchyłkami jelita cienkiego, sklerodermią, zabu-rzeniami pasażu jelitowego (np. gastroparezie) i w przebie-gu otyłości.
W leczeniu tzw. typowych chorób dysbiotycznych – SIBO, IBS, ONChU – podstawowe znaczenie ma nie-wchłaniająca się z przewodu pokarmowego ryfaksymina, którą można stosować długotrwale (w cyklach comiesięcz-nych nawet do 24 miesięcy) w dużych dawkach.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Rautava S, Luoto R, Salminen S, Isolauri E. Microbial contact during pregnan-cy, intestinal colonization and human disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012;9(10):565–576.
2. Flint H, Scott K, Louis P, Duncan S. The role of the gut microbiota in nutrition and health. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2012;9(10):577–589.
3. Bergström A, Skov T, Bahl M et al. Establishment of intestinal microbiota du-ring early life: a longitudinal, explorative study of a large cohort of Danish in-fants. Appl Environ Microbiol 2014;80(9):2889–2900.
4. Olivares M, Neef A, Castillejo G et al. The HLA-DQ2 genotype selects for early intestinal microbiota composition in infants at high risk of developing coeliac disease. Gut 2015;64(3):406–417.
5. Ponziani F, Scaldaferri F, Petito V et al. The role of antibiotics in gut microbiota modulation: the eubiotic effects of rifaximin. Dig Dis 2016;34(3):269–278. 6. Sartor RB. Review article: the potential mechanisms of action of rifaximin
in the management of inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2016;43(Suppl. 1):S27–S36.
7. Guinane C, Cotter PD. Role of the gut microbiota in health and chronic gastro-intestinal disease: understanding a hidden metabolic organ. Ther Adv Gastro-enterol 2013;6(4):295–308.
8. Arumugam M, Raes J, Pelletier E et al. Enterotypes of the human gut microbio-me. Nature 2011;473(7346):174–180.
9. Jalanka-Tuovinen J, Salonen A, Nikkila J et al. Intestinal microbiota in healthy adults: temporal analysis reveals individual and common core and relation to intestinal symptom. PLoS One 2011;6(7):e23035.
10. Saad RJ, Chey WD. Breath testing for small intestinal bacterial overgrowth: ma-ximizing test accuracy. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12(12):1964–1972. 11. Clemente JC, Ursell LK, Parfrey LW, Knight R. The impact of the gut microbiota
on human health: an integrative view. Cell 2012;148(6):1258–1270. 12. Lin L, Zhang J. Role of intestinal microbiota and metabolites on gut
homeosta-sis and human diseases. BMC Immunol 2017;18(1):2.
13. Fan X, Sellin J. Review article: small intestinal bacterial overgrowth, bile acid malabsorption and gluten intolerance as possible causes of chronic watery diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther 2009;29(10):1069–1077.
14. Hunt R, Quigley E, Abbas Z et al. Coping with common gastrointestinal symp-tomps in the community: a global perspective on heartburn, constipation, bloating and abdominal pain/discomfort May 2013. J Clin Gastroenterol 2014;48(7):567–578.
15. Schmulson MJ, Drossman DA. What is new in Rome IV. J Neurogastroenterol Motil 2017;23:151–163.
its related factors in an Iranian community. Saudi Med J 2009;30(3):397–402. 17. Kaji M, Fujiwara Y, Shiba M et al. Prevalence of overlaps between GERD, FD
and IBS and impact on health-related quality of life. J Gastroenterol Hepatol 2010;25(6):1151–1156.
18. Choung R, Locke G, Schleck C et al. Overlap of dyspepsia and gastroesophage-al reflux in the genergastroesophage-al population: one disease or distinct entities? Neuroga-stroenterol Motil 2012;24(3):229–234.
19. Miwa H. Life style in persons with functional gastrointestinal disorders – lar-ge-scale internet survey of lifestyle in Japan. Neurogastroenterol Motil 2012;24(5):464–471.
20. Rasmussen S, Jensen T, Henriksen S et al. Overlap of symptoms of gastroeso-phageal reflux disease, dyspepsia and irritable bowel syndrome in the general population. Scand J Gastroenterol 2015;50(2):162–169.
21. Galatola G, Grosso M, Barlotta A et al. Diagnosis of bacterial contamination of the small intestine using the 1g [14C] xylose breath test in various gastrointe-stinal diseases. Minerva Gastroenterol Dietol 1991;37(3):169–175.
22. Pimentel M, Chow E, Lin H. Eradication of small intestinal bacterial over-growth reduces symptoms of irritable bowel syndrome. Am J Gastroenterol 2000;95(12):3503–3506.
23. Pimentel M, Chow E, Lin H. Normalization of lactulose breath testing cor-relates with symptom improvement in irritable bowel syndrome. a do-uble-blind, randomized, placebo-controlled study. Am J Gastroenterol 2003;98(2):412–419.
24. Parodi A, Capurso G, Perri F. H2-breath testing for small-intestinal bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther 2009;29(Suppl. 1):S18–S22.
25. Ford AC, Spiegel BM, Talley NJ, Moayyedi P. Small intestinal bacterial over-growth in irritable bowel syndrome: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(12):1279–1286.
26. Posserud I, Stotzer PO, Bjornsson ES, Abrahamsson H, Simren M. Small inte-stinal bacterial overgrowth in patients with irritable bowel syndrome. Gut 2007;56(6):802–808.
27. Franco D, Disbrow M, Kahn A et al. Duodenal aspirates for small intestine bac-terial overgrowth: yield, PPIs, and outcomes after treatment at a tertiary aca-demic medical center. Gastroenterol Res Pract 2015;2015:971582.
on diagnostics and treatment of colonic diverticulosis (2015). Pol Przegl Chir 2015;87(4):203–220.
29. Strate LL, Modi R, Cohen E, Spiegel BM. Diverticular disease as a chro-nic illness: evolving epidemiologic and clichro-nical insights. Am J Gastroenterol 2012;107(10):1486–1493.
30. Barbara G, Scaioli E, Barbaro MR et al. Gut microbiota, metabolome and im-mune signatures in patients with uncomplicated diverticular disease. Gut 2017;66(7):1252–1261.
31. Gatta L, Scarpignato C. Systematic review with meta-analysis: rifaximin is ef-fective and safe for the treatment of small intestine bacterial overgrowth. Ali-ment Pharmacol Ther 2017;45(5):604–616.
32. Sartor R. Review article: the potential mechanisms of action of rifaximin in the management of inflammatory bowel diseases. Aliment Pharmacol Ther 2016;43(Suppl. 1):S27–36.
33. Shah SC, Day LW, Somsouk M Sewell JL. Meta-analysis: antibiotic the-rapy for small intestinal bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther 2013;38(8):925–934.
34. Ford AC, Moayyedi P, Lacy B et al. American College of Gastroenterology mo-nograph on the management of irritable bowel syndrome and chronic idio-pathic constipation. Am J Gastroenterol 2014;109(Suppl. 1):S2–26. 35. Vilstrup H, Amodio P, Bajaj J et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver
dise-ase: 2014 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases and the European Association for the Study of the Liver. Hepatology 2014;60(2):715–735.
36. Tan VP, Liu KS, Lam FY, Hung IF, Yuen MF, Leung WK. Randomised clinical trial: rifaximin versus placebo for the treatment of functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther 2017;45(6):767–776.
37. Scarpignato C, Dolak W, Lanas A et al. Rifaximin reduces number and severi-ty of intestinal lesions associated with use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in humans. Gastroenterol 2017;152(5):980–982.
38. Parodi A, Paolino S, Greco A et al. Small intestinal bacterial overgrowth in ro-sacea: clinical effectiveness of its eradication. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6(7):759–764.
