39
Vol. 12/Nr 1(43)/2018: 39-42
farmakologia w praktyce klinicznej
39profil działania leków często stosowanych
u chorych cierpiących
na chromanie przestankowe
Action profile of drugs often used in intermittent claudication
prof. dr hab. n. med. Bogusław Okopień
Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Pracę otrzymano: 12.03.2018 Zaakceptowano do druku: 30.03.2018 “Copyright by Medical Education”
WSTĘP
Chromanie przestankowe jest jednym z objawów zaro-stowej miażdżycy tętnic kończyn dolnych. Z powodu nieprawidłowego dopływu krwi (przemijającego nie-dokrwienia) do mięśni podczas chodzenia u pacjenta występuje dyskomfort i ból mięśni spowodowany ich kurczem. Nasilają się one wraz ze wzrostem wysiłku i zmuszają chorego do zatrzymania się. Chromanie jest wywoływane przez stały wysiłek fizyczny, a jego zaprze-stanie i chwilowy odpoczynek powodują cofnięcie się dolegliwości. Objaw ten jest bardzo charakterystyczny dla miażdżycy tętnic kończyn dolnych, a rozpoznanie można ustalić na podstawie prawidłowo zebranego wy-wiadu. Chromanie ogranicza możliwość przemieszcza-nia się i utrudprzemieszcza-nia pacjentowi pełne funkcjonowanie. Do-datkowo nasilający się ból zmniejsza motywację chorego do poruszania się, co przekłada się na zmniejszenie masy mięśniowej i zwiększone ryzyko otyłości. W obu przy-padkach następują dalszy wzrost ryzyka sercowo-naczy-niowego i pogorszenie jakości życia.
Aby nie dopuścić do rozwoju tych niebezpiecznych dla pacjenta następstw i jednocześnie poprawić jakość jego życia, stosowane są 2 rodzaje oddziaływań. Podstawowe polega na modyfikacji czynników ryzyka, tj.: obniżeniu
masy ciała, poprawie profilu lipidowego i zwiększeniu aktywności fizycznej. Istotne znaczenie ma także za-przestanie palenia tytoniu. Jednak w przypadku zaawan-sowanej choroby konieczne jest specjalistyczne wsparcie farmakologiczne.
PoSTĘPoWanie farmakologiczne
W farmakoterapii chromania przestankowego standar-dem jest obecnie podawanie jednej z dwóch substancji o odmiennych mechanizmach działania: cilostazolu lub pentoksyfiliny. Mechanizm działania cilostazolu polega na rozszerzeniu naczyń, hamowaniu proliferacji mięśni gładkich i odwracalnym zahamowaniu agregacji pły-tek krwi. Dehydrometabolit cilostazolu działa przeciw- agregacyjnie do 7 razy silniej od związku macierzyste-go. Z kolei będąca pochodną ksantyny pentoksyfilina zmniejsza lepkość krwi i poprawia jej przepływ. Polep-szenie właściwości reologicznych wynika ze zwiększenia elastyczności erytrocytów, hamowania agregacji płytek oraz zmniejszenia przylegania leukocytów do śródbłon-ka. Dodatkowo pentoksyfilina ma słabe działanie naczy-niorozszerzające. Jest też lekiem bardziej uniwersalnym, ma bowiem zarejestrowane wskazania do stosowania w zaburzeniach krążenia w obrębie gałki ocznej, ucha
40
Vol. 12/Nr 1(43)/2018: 39-42
B. Okopień
Profil działania leków często stosowanych u chorych cierpiących na chromanie przestankowe
wewnętrznego i mózgu. Czynny metabolit pentoksyfili-ny to pochodna dimetyloksantypentoksyfili-ny pozostająca w osoczu w stanie odwracalnej równowagi biochemicznej redukcji – utleniania ze związkiem macierzystym.
Skuteczność
Dane z piśmiennictwa zdają się wskazywać na nieco wyższą skuteczność cilostazolu w wydłużaniu dystan-su marszu. W badaniach bezpośrednio porównujących obie substancje cilostazol zwykle powodował większe wydłużenie dystansu marszu [1], jednak różnica w sto-sunku do pentoksyfiliny w tym zakresie jest znacznie odmienna w różnych badaniach, co może sugerować występowanie innych czynników warunkujących sku-teczność obu leków. Badania wskazują zaś jednoznacz-nie, że uzyskanie nieco dłuższego dystansu w przypadku cilostazolu okupione było zwiększoną częstością działań niepożądanych [2]. Dodatkowo, jak wnioskują badacze z Biblioteki Cochrane’a, poprawa nie przekłada się na zwiększenie przeżywalności, częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych, a nawet na jakość ży-cia odczuwaną przez pacjentów [3]. Może to wynikać zarówno ze wspomnianej większej częstości działań niepożądanych, jak i z zauważonego wcześniej szybkie-go ustępowania efektu leczenia po odstawieniu leku [2]. Natomiast w przypadku pentoksyfiliny długoterminowy wpływ oceniono w 6-miesięcznym, kontrolowanym pla-cebo badaniu z randomizacją obejmującym pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi. Dawka standardowa (3 × 400 mg/24 h) zmniejszała ryzyko złożonego punk-tu końcowego (zgon, niezakończony zgonem zawał, konieczność ponownej hospitalizacji z powodu ostre-go zespołu wieńcoweostre-go): 4 (13%) pacjentów w grupie stosującej pentoksyfilinę i 11 (34%) pacjentów w gru-pie przyjmującej placebo osiągnęło ten punkt końcowy (p = 0,04). U leczonych pentoksyfiliną doszło również do znacznego zmniejszenia stężenia białka C-reaktyw-nego i TNF-α w stosunku do grupy placebo [4]. Dodat-kowo pentoksyfilina prawdopodobnie spowalnia rozwój miażdżycy – pierwotnej przyczyny chromania prze-stankowego. W badaniu na królikach, u których stoso-wano dietę wzbogaconą w cholesterol, dawka 40 mg/ kg mc. zmniejszyła powierzchnię blaszki miażdżycowej aorty o 38% [5]. Ponadto w 6-miesięcznym kontrolo-wanym badaniu klinicznym z udziałem nastolatków chorych na cukrzycę typu 1 lek zmniejszył wskaźnik
intima-media, a w grupie placebo uległ on
nieznaczne-mu zwiększeniu (p < 0,001) [6]. Prawdopodobnie także
pentoksyfilina zapewnia lepszą kontrolę cukrzycy, co przekłada się na ograniczenie procesu miażdżycowe-go. W niedawno przeprowadzonym randomizowanym, kontrolowanym badaniu oceniano działanie pentoksyfi-liny (3 × 400 mg/24 h) u pacjentów z cukrzycą typu 2 w ciągu 6 miesięcy [7]. Zmniejszenie białkomoczu (23%) w porównaniu z obserwowanym w grupie otrzymującej placebo (4%) było istotne statystycznie (p = 0,012). Po-nadto pentoksyfilina spowodowała zmniejszenie glike-mii na czczo (-10 mg/dl) i stężenia hemoglobiny gliko-wanej oraz poprawiała homeostatyczną ocenę oporności na insulinę. Ponieważ stan zapalny w tkance tłuszczowej może wpływać na ogólnoustrojową wrażliwość na in-sulinę, korzystny wpływ pentoksyfiliny na kontrolę gli-kemii w tym badaniu może odzwierciedlać jej działanie przeciwzapalne.
Z tego powodu przy podejmowaniu decyzji o sposobie leczenia chorego na chromanie przestankowe niezbędne jest położenie większego nacisku na działania niepożą-dane obu leków i dopasowanie do nich profilu pacjenta oraz uwzględnienie interakcji z innymi przyjmowanymi przez niego lekami.
Działania niepożądane
Różnica w mechanizmach działania między cilostazo-lem a pentoksyfiliną sprawia, że profile ich działań nie-pożądanych znacząco się różnią. W praktyce oznacza to konieczność wnikliwej analizy i dopasowania leku do profilu ryzyka danego pacjenta. Jak wspomniano wyżej, badania wykazały, że cilostazol ogólnie częściej powo-duje działania niepożądane. Analiza poszczególnych zakresów wskazuje, że pentoksyfilina w mniejszym stop-niu wpływa na parametry nerkowe, dlatego może być podawana pacjentom z klirensem kreatyniny < 30 ml/ min, jakkolwiek wówczas należy zmniejszyć dawkę do 50–70% dawki standardowej.
Działania niepożądane obu substancji można porównać na podstawie powszechnie przyjętej klasyfikacji częstości ich występowania: • bardzo często (≥ 1/10) • często (≥ 1/100 do < 1/10) • niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100) • rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) • bardzo rzadko (< 1/10 000)
• częstość nieznana (nie może zostać określona na pod-stawie dostępnych danych).
41
Vol. 12/Nr 1(43)/2018: 39-42
Zaburzenia układu immunologicznego: wydaje się, że
oba leki podobnie często powodują reakcje alergiczne.
Zaburzenia krwi i układu chłonnego: cilostazol czę-ściej wywołuje wybroczyny, niedokrwistość, wydłużony
czas krzepnięcia i trombocytozę.
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: cilostazol czę-sto powoduje obrzęki twarzy i jadłowstręt, a ponadto
hi-perglikemię, pentoksyfilina zaś – hipoglikemię.
Zaburzenia psychiczne: zaburzenia snu i omamy czę-ściej występują po pentoksyfilinie.
Zaburzenia układu nerwowego: cilostazol bardzo czę-sto wywołuje bóle głowy, natomiast pentoksyfilina
nie-zbyt często.
Zaburzenia widzenia i słuchu: mało zbadane.
Zaburzenia serca: cilostazol często wywołuje kołatanie
serca, tachykardię, dławicę piersiową, zaburzenia rytmu serca i dodatkowe skurcze komorowe, niezbyt często zaś – zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, za-stoinową niewydolność serca, tachykardię nadkomorową, tachykardię komorową, omdlenia. Pentoksyfilina powo-duje mniej działań niepożądanych i są to rzadko wystę-pujące: tachykardia, palpitacje, arytmia, dusznica bolesna.
Zaburzenia naczyniowe: cilostazol częściej (niezbyt często vs bardzo rzadko) powoduje krwawienia,
a po-nadto niedociśnienie ortostatyczne.
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: cilostazol często wywołuje zapalenie błony
śluzowej gardła i nosa. Wpływ kurczący na oskrzela cilo-stazolu jest słaby, a pentoksyfiliny nieokreślony.
Zaburzenia żołądka i jelit: dolegliwości te są
nieznacz-nie częstsze po cilostazolu.
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: mało danych.
Pentoksyfilina rzadko powoduje cholestazę, a dane dla cilostazolu są zbyt skąpe.
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: świąd i wysypka
częściej (często) występują po cilostazolu niż po pentok-syfilinie.
Inne: po cilostazolu często pojawiają się ból w klatce
i astenia oraz niezbyt często bóle mięśni; brak danych dla pentoksyfiliny.
interakcje z innymi lekami
Cilostazol wchodzi w interakcje z inhibitorami CYP3A4 (makrolidami, azolowymi lekami przeciwgrzybiczy-mi, inhibitorami proteazy) oraz inhibitorami CYP2C19 (omeprazolem), dlatego w przypadku konieczności ich wspólnego przyjmowania zaleca się zmniejszenie daw-ki leku. Ponadto ze względu na mechanizm działania cilostazolu konieczne jest zachowanie dużej ostrożności podczas jednoczesnego stosowania z lekami hipoten-syjnymi, ponieważ efekt naczyniorozszerzający nakłada się na działanie hipotensyjne, co może doprowadzić do spadku ciśnienia z odruchowym częstoskurczem. Nie-bezpieczne jest również stosowanie cilostazolu z lekami przeciwpłytkowymi, gdyż zwiększa ono ryzyko wystą-pienia krwawienia. Palenie tytoniu (indukcja CYP1A2) zmniejsza o 18% stężenie cilostazolu we krwi.
Natomiast pentoksyfilina podawana parenteralnie wzmaga działanie insuliny i doustnych leków przeciw- cukrzycowych. Nasila również przeciwzakrzepowe dzia-łanie pochodnych kumaryny oraz hipotensyjne dziadzia-łanie leków stosowanych w leczeniu nadciśnienia. Opisano także wzmożenie ryzyka krwawień przy stosowaniu le-ków przeciwpłytkowych.
PoDSumoWanie
Analiza wskazuje, że pentoksyfilina ze względu na me-chanizm działania ma nieco szersze wskazania i może być podawana w zaawansowanej przewlekłej chorobie nerek, rzadziej także wywołuje działania niepożądane i w jej przypadku ryzyko interakcji wielolekowych jest mniejsze. Dodatkowo w szeregu stosunkowo niewiel-kich, kontrolowanych badań klinicznych udowodnio-no korzystne oddziaływanie pentoksyfiliny na reolo-gię krwi i zmniejszenie zapalenia, przekładające się na długofalowy wpływ tego leku na wyniki w zastoinowej niewydolności serca. Nie zaobserwowano statystycznie istotnego wpływu leku na śmiertelność w okresach ob-serwacji, odnotowano jednak tendencję do obniżania śmiertelności. Skłoniło to badaczy do przeprowadze-nia metaanalizy randomizowanych badań kontrolnych, w których zarejestrowano pacjentów z zastoinową nie-wydolnością serca z LVEF ≤ 40%, i dokonania oceny
B. Okopień Profil działania leków często stosowanych u chorych cierpiących na chromanie przestankowe
42
Vol. 12/Nr 1(43)/2018: 39-42 śmiertelności ze wszystkich przyczyn [8]. Uwzględniono
6, najczęściej 6-miesięcznych badań obejmujących łącz-nie 221 pacjentów. Metaanaliza wykazała, że u chorych otrzymujących pentoksyfilinę śmiertelność była niemal czterokrotnie zmniejszona w porównaniu z pacjentami, którym podawano placebo, a różnicę cechowała wysoka istotność statystyczna: 5,45% vs 18,3% (OR 0,29; 95% CI 0,12–0,74; p < 0,01).
B. Okopień
Profil działania leków często stosowanych u chorych cierpiących na chromanie przestankowe
aDreS Do koreSPonDencJi prof. dr hab. n. med. Bogusław okopień
Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Katedra Farmakologii, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach 40-752 Katowice, ul. Medyków 18 e-mail: bokopien@sum.edu.pl Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje.
Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych.
STreSzczenie
Chromanie przestankowe jest objawem znacznie upośledzającym jakość życia pacjentów. Najczęściej występuje w przebiegu niedrożności tętnic obwodowych i dotyka 5% mężczyzn oraz 2,5% kobiet po 60. r.ż. Leczenie polega na poprawieniu przepływu krwi przez zwężone tętnice. Obecnie osiągamy ten efekt albo za pośrednictwem roz-szerzenia naczyń i zahamowania proliferacji mięśni gładkich, albo przez poprawę parametrów reologicznych krwi. W obu przypadkach korzystny efekt naczyniowy może się wiązać z niekorzystnym oddziaływaniem na inne układy organizmu. W pracy omówiono specyficzne działania niepożądane i interakcje obu metod leczenia chromania prze-stankowego.
Słowa kluczowe: chromanie przestankowe, pentoksyfilina, cilostazol, działania niepożądane, interakcje aBSTracT
Intermittent claudication is a symptom that significantly affects the quality of life of patients. It most often occurs in the course of obstruction of peripheral arteries and affects 5% of men and 2.5% of women over 60 years of age. Treat-ment consists of improving the blood flow through narrowed arteries. We currently achieve this effect either through vasodilatation and suppression of smooth muscle proliferation or by improving rheological parameters of the blood. In both cases, the beneficial vascular effect may be associated with adverse effects on the body. The paper presents specific adverse reactions and interactions of both methods of treatment of intermittent claudication.
key words: intermittent claudication, pentoxifylline, cilostazol, side effects, interactions
Piśmiennictwo:
1. Singh S., Singh H., Kohli A. et al.: Effects of cilostazole and pentoxifylline on claudication distance and lipid profile in patients with occlusive peripheral arterial disease: A comparative trial. Indian J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2009; 25: 45 [online: https://doi.org/10.1007/s12055-009-0042-8].
2. Dawson D.L., DeMaioribus C.A., Hagino R.T. et al.: The effect of withdrawal of drugs treating intermittent claudication. Am. J. Surg. 1999; 178(2): 141-146.
3. Bedenis R., Stewart M., Cleanthis M. et al.: Cilostazol for intermittent claudication. Cochrane Database Syst. Rev. 2014; (10): CD003748. DOI: 10.1002/14651858.CD003748.pub4.
4. Fernandes J.L., de Oliveira R.T., Mamoni R.L. et al.: Pentoxifylline reduces pro-inflammatory and increases anti-inflammatory activity in patients with coronary artery disease – a randomized placebo-controlled study. Atherosclerosis 2008; 196(1): 434-442.
5. Prasad K., Lee P.: Suppression of hypercholesterolemic atherosclerosis by pentoxifylline and its mechanism. Atherosclerosis 2007; 192(2): 313-322. 6. Atabek M.E., Kurtoglu S., Selver B., Baykara M.: Effectiveness of pentoxifylline on the cross-sectional area of intima media thickness and functions of
the common carotid artery in adolescents with type 1 diabetes. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2011; 24(11-12): 945-951.
7. Han S.J., Kim H.J., Kim D.J. et al.: Effects of pentoxifylline on proteinuria and glucose control in patients with type 2 diabetes: a prospective randomi-zed double-blind multicenter study. Diabetol. Metab. Syndr. 2015; 7: 64.
8. Champion S., Lapidus N., Cherié G. et al.: Pentoxifylline in heart failure: a meta-analysis of clinical trials. Cardiovasc. Ther. 2014; 32: 159-162. 9. Charakterystyka produktu leczniczego Decilosal (cylostazol) z 24.10.2013 r. ze zmianami z 17.01.2014 r.
