Karolina Kaźmierczak-Siedlecka, Jakub Ruszkowski1, Marcin Folwarski2,
Kamil Obara3, Wojciech Makarewicz, Anna Lebiedzińska4 ZASTOSOWANIE FITOTERAPII W LECZENIU WRZODZIEJĄCEGO ZAPALENIA JELITA GRUBEGO
Katedra i Klinika Chirurgii Onkologicznej Gdański Uniwersytet Medyczny Kierownik: prof. dr hab. med. J. Jaśkiewicz 1 Katedra i Zakład Fizjopatologii, Wydział Lekarski
Gdański Uniwersytet Medyczny Kierownik: prof. dr hab. med. J. Witkowski 2 Katedra Żywienia Klinicznego i Dietetyki
Gdański Uniwersytet Medyczny Kierownik: prof. dr hab. med. S. Małgorzewicz 3 Klinika Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii
Gdański Uniwersytet Medyczny Kierownik: prof. dr hab. med. K. Narkiewicz
4 Zakład Dietetyki
Państwowa Szkoła Wyższa im. Papieża Jana Pawła II w Białej Podlaskiej Kierownik: prof. dr hab. J. Karczewski
Słowa kluczowe: wrzodziejące zapalenie jelita grubego, fi toterapia. Key words: ulcerative colitis, phytotherapy.
Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) obok choroby Leśniowskiego--Cohna należy do najczęściej występujących nieswoistych zapaleń jelit (NZJ). WZJG objawia się najczęściej biegunką z domieszką krwi w kale i prowadzi do licznych powikłań jelitowych (polipowatość zapalna, ostre rozdęcie okrężnicy, rak jelita grubego) oraz pozajelitowych (zapalenie stawów, choroby wątroby i dróg żółciowych, zmiany skórne). Na nieswoiste zapalenia jelit choruje 0,3% populacji Ameryki Północnej, Oceanii i większości krajów europejskich (1). W zależności od badanej populacji zachorowalność (zapadalność) na WZJG szacuje się na poziomie 0,15–57,9 przypadków na 100 000 osób rocznie (1). Aktualnie obserwuje się jej sta-bilizację lub spadek w krajach zachodnich, a wzrost w krajach Afryki, Azji i Amery-ki Południowej podlegających intensywnej urbanizacji (1). Szczyt zachorowań ob-serwuje się pomiędzy 30 a 40 rokiem życia (2). Chociaż etiologia WZJG pozostaje nieznana, w literaturze naukowej opisuje się czynniki środowiskowe i genetyczne modyfi kujące ryzyko zachorowania na WZJG (2). Zwiększone ryzyko zachorowa-nia na WZJG powiązano z mutacjami/polimorfi zmami w genach kodujących białka
niezbędne w prawidłowej odpowiedzi przeciwbakteryjnej i funkcjonowaniu bariery nabłonkowej (2). U pacjentów z WZJG obserwuje się zmniejszoną bioróżnorodność i zaburzenie składu mikrobioty jelitowej, jednak nie określono jednoznacznie, czy zmiana ta jest przyczyną czy rezultatem WZJG (2, 3).
Do czynników środowiskowych sprzyjających zachorowaniu na WZJG należą między innymi palenie papierosów w przeszłości, przyjmowanie doustnie niestero-idowych leków przeciwzapalnych oraz nieprawidłowa dieta (mała podaż warzyw, częste spożywanie słodyczy i produktów fast food).
Celem leczenia WZJG jest złagodzenie objawów choroby i osiągnięcie długo-trwałej remisji. Częstość występowania tej choroby, jej przewlekły charakter oraz liczne i poważne powikłania skłaniają do poszukiwania nowych metod leczenia opartych nie tylko na klasycznej farmakoterapii, ale również na medycynie natu-ralnej. Spożywanie niedostatecznych ilości witamin, związków mineralnych oraz substancji biologicznie czynnych występujących w roślinach może być przyczyną przewlekłych zaburzeń metabolicznych oraz mitochondrialnych. Niedobory mikro-składników odżywczych mogą indukować uszkodzenie DNA i starzenie się komó-rek, co może powodować rozwój różnych chorób.
Znaczną poprawę efektów leczenia można osiągnąć przez leczenie żywieniowe, które obecnie jest traktowane jako integralna część terapii. Na rynku farmaceutycz-nym dostępne są produkty określane jako tradycyjne, roślinne produkty lecznicze. Kategoria tych tradycyjnych produktów roślinnych obejmuje wyłącznie produkty dostępne na rynku bez potrzeby uzyskania recepty lekarskiej. Rośliną leczniczą wg defi nicji Światowej Organizacji Zdrowia jest każda roślina, która podawana człowiekowi lub zwierzęciu w jakiejkolwiek postaci wywiera uchwytne działanie fi zjologiczne.
Rośliny i pozyskiwane z nich lecznicze substancje roślinne to ważne związki w żywieniu i leczeniu człowieka.
Korzeń Vitex negundo L.
Vitex negundo Linn. z rodziny Verbenaceae, jest drzewem występującym w In-diach, którego korzeń tradycyjnie stosowano w leczeniu wrzodów i kolki. Zaware i współpr. (4) przeprowadzili badanie na myszach Swiss, u których wywołano za-palenie okrężnicy za pomocą kwasu octowego. Wykazano, że wyciąg etanolowy z korzenia Vitex negundo podany w dawce 100 mg/kg zapobiega rozwojowi krwa-wień i poprawia obraz histologiczny jelit badanych myszy. Poza obserwowanym korzystniejszym przebiegiem klinicznym i obrazem histologicznym, myszy suple-mentowane omawianym wyciągiem miały niższą aktywność dialdehydu malono-wego (MPO, ang. myeloperoxidase) – enzymu zaangażowanego w nasilanie stanu zapalnego jelita grubego – zarówno w tkance jelita i krwi obwodowej. Podawanie wyciągu obniżyło również istotnie stężenie malondialdehydu (MDA, ang. malon-dialdehyde) we krwi oraz w tkankach, co można interpretować jako ograniczenie stresu oksydacyjnego prowadzącego do peroksydacji lipidów. W opisywanym bada-niu wyciąg z korzenia Vitex negundo posiadał właściwości przeciwzapalne porów-nywalne do prednizolonu zastosowanego w dawce 5 mg/kg, czyli leku standardowo używanego w leczeniu zapaleń jelit (4). Niestety nie istnieją doniesienia na temat zastosowania tego wyciągu u pacjentów chorujących na WZJG.
Korzeń Patrinia scabiosaefolia
Patrinia scabiosaefolia w Azji jest uznawana za element medycyny ludowej. Znajduje zastosowanie w leczeniu ropni jelit, zapalenia wyrostka robaczkowego i czerwonki (5). Wyciąg metanolowy z korzenia Patrinia scabiosaefolia (PME) został oceniony w badaniu Chao i wsp. (5) na myszach z zapaleniem okrężnicy. PME był podawany w dawce 50 mg/kg masy ciała. Zaobserwowano, że kumulacja enzymu zapalnego MPO w tkankach uległa zmniejszeniu. Badania histologiczne wykazały, że PME zmniejsza obrzęk śluzówki zmienionej procesem zapalnym. PME hamuje również uwalnianie cytokin prozapalnych, w tym TNF-α, IL-6, IL-1β. Otrzymane wyniki wskazują na przeciwzapalne działanie wyciągu metanolowego z korzenia Patrinia scabiosaefolia.
Owoce Embelia ribes L.
Embelina jest fenolem występującym w owocach Embelia ribes (6). Kumar i współpr. (6) przeprowadzili badanie na myszach u których wywołano WZJG za pomocą soli sodowej siarczanu dekstranu. Embelina była podawana doustnie w dawce 10, 30 lub 50 mg/kg masy ciała przez 7 dni. Zaobserwowano zmniejszenie produkcji cytokin prozapalnych, takich jak IL-6, IL-1β, TNF-α. Uzyskane wyniki potwierdzają działanie przeciwzapalne embeliny. Badania na mysim modelu nowo-tworzenia związanego z zapaleniem jelita grubego (ang. colitis-associated tumori-genesis) wskazują, że embelina może zapobiegać temu procesowi. Podawanie takim myszom embeliny w okresie indukcji nowotworów jelita grubego zmniejsza ryzyko rozwoju zmian nowotworowych i ogranicza ich wielkość (7), a przez to przedłuża ich przeżywalność (8). Badacze wskazują, że embelina wykazuje takie działanie poprzez hamowanie różnicowania się komórek supresyjnych pochodzących z linii mieloidalnej (MDSC, ang. myloid-derived suppressor cells), które zmniejszają od-powiedź przeciwnowotworową komórek układu odpornościowego (8).
Kora Cordia dichotoma
Cordia dichotoma f., zaliczana do rodziny Boraginaceae, jest indyjskim drzewem liściastym, którego surowcem zielarskim jest kora bogata w apigeninę. Ganjare i współpr. (9) w badaniu na myszach Swiss z wywołanym WZJG wykazali, że wy-ciąg metanolowy z kory Cordia dichotoma f. posiada silny potencjał antyoksydacyj-ny oraz znacząco zmniejsza aktywność MPO i stężenie MDA we krwi i tkankach. W następnych badaniach zaobserwowano, że podanie apigeniny w dawce 5 mg/kg p.o. również znacząco poprawiło przebieg wyindukowanego u zwierząt zapalenia jelita grubego, zmniejszyło aktywność enzymu MPO i stężenie MDA, co wskazuje na jej właściwości przeciwzapalne (10, 11).
Pacjenci chorujący na WZJG mają podwyższone ryzyko rozwoju raka jelita gru-bego w porównaniu do populacji ogólnej (12). Jedno z badań na mysim modelu nowotworzenia związanego z zapaleniem jelita grubego (ang. colitis-associated tumorigenesis) wskazuje, że apigenina w bardzo wysokich dawkach 200–300 mg/kg m.c. może zapobiegać temu procesowi poprzez hamowanie fosforylacji białka STAT3, a tym samym nadmiernej aktywacji NF-κB (13). Należy zaznaczyć, że
apigenina występuje w wielu powszechnie spożywanych warzywach, takich jak pietruszka i seler, oraz ziołach, np. rumianku pospolitym, dlatego w warunkach eu-ropejskich szczególnie interesujące byłyby wyniki badań oceniających skuteczność wyciągów z rumianku (lub apigeniny) w leczeniu WZJG.
Andrographis paniculata
Andrographis paniculata jest rośliną jednoroczną pochodzącą z Indii, spotykaną również w Chinach, Tajlandii i na Sri Lance (14). Ekstrakt z Andrographis panicu-lata obniża poziom cytokin prozapalnych (TNF-α i IL-6), makrofagowej proteiny zapalnej 2 (MIP-2, ang. Macrophage Infl ammatory Protein 2) i tlenku azotu za-równo in vitro oraz w mysim modelu ogólnoustrojowego zapalenia (15). Sandborn i współpr. (14) w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu z podwójną ślepą próbą ocenili skuteczność opatentowanego wyciągu etanolowego HMPL-004 z liści Andrographis paniculata w leczeniu chorych z aktywną postacią WZJG. Na taki wyciąg składa się andrografolid i jego pochodne (10–22% suchej masy wyciągu), polisacharydy (18–28%) i fl awonoidy (10–15%) (19). Badaniem objęto 224 osoby z łagodnym i umiarkowanym WZJG, które podzielono na trzy grupy. Przez 8 ty-godni pacjenci otrzymywali wyciąg z Andrographis paniculata w dawce 1200 mg/dobę (grupa 1), 1800 mg/dobę (grupa 2) lub placebo (grupa 3). W ósmym ty-godniu poprawę kliniczną zaobserwowano znamiennie częściej u pacjentów przyj-mujących wyciąg HMPL-004 z grupy drugiej (60% pacjentów) niż pacjentów z grupy trzeciej (40% pacjentów), niemniej skuteczność w osiąganiu pełnej remisji nie została potwierdzona istotnością statystyczną. Reasumując, wyciąg etanolowy HMPL-004 poprawia przebieg WZJG, a dawka 1800 mg/dobę jest skuteczniejsza niż 1200 mg/dobę (14). W innym randomizowanym badaniu (16) z podwójną ślepą próbą, sprawdzono korzyści płynące z zastosowania ekstraktu HMPL-004 rów-nież u pacjentów z łagodną i umiarkowaną postacią WZJG. Do badania włączono 120 pacjentów z 5 klinik w Chinach. Połowa pacjentów otrzymywała HMPL-004 w dawce 1200 mg/dobę przez 8 tygodni, a pozostali mesalazynę o powolnym uwal-nianiu w dawce 4500 mg/dobę. Aktywność choroby została oceniona na początku i w ósmym tygodniu badania na podstawie objawów klinicznych oraz kolonosko-pii. Nie odnotowano istotnej statystycznie różnicy w osiągnięciu remisji klinicznej w obu badanych grupach, co świadczy o wysokiej skuteczności wyciągu roślinne-go w indukowaniu remisji choroby. Wydaje się zatem, że standaryzowany wyciąg etanolowy z Andrographis paniculata może stanowić alternatywę dla klasycznego leczenia farmakologicznego WZJG.
Korzeń Curcuma longa L.
Kurkumina to naturalny polifenol pochodzący z korzenia byliny Curcuma longa L. (ostryż długi) występującej na terenach południowej Azji. Przeciwzapalne dzia-łanie kurkuminy wykazano na modelach zwierzęcych licznych stanów patologicz-nych; wynikało ono z hamowania aktywności cyklooksygenazy 2 (COX-2) i indu-kowalnej syntazy tlenku azotu (iNOS), a także hamowania sygnalizacji przez NF-κB i STAT3 (17). Takie właściwości kurkuminy zostały również wykazane w modelach
zwierzęcych WZJG. W badaniu Liu i wsp. (18) na myszach sprawdzono wpływ kurkuminy na inhibicję białka STAT3. WZJG wywołano za pomocą dekstranu siar-czanu sodu. Po podaniu kurkuminy odnotowano polepszenie wskaźnika aktywności choroby (DAI, ang. disease activity index), zmniejszenie aktywności ufosforylowa-nego STAT3, enzymu zapalufosforylowa-nego MPO oraz IL-1β i TNF-α. Z kolei w badaniu Zeng i wsp. na szczurach z WZJG zaobserwowano, że kurkumina hamuje ekspresję IL-27 i TRL4/NF-κB, co wyjaśnia jej właściwości przeciwzapalne (19).
Przeprowadzono liczne badania nad skutecznością kurkuminy w leczeniu WZJG. Metaanaliza trzech randomizowanych badań klinicznych (razem 64 pacjentów le-czonych kurkuminą oraz 40 lele-czonych placebo) wykazała, że nie ma dowodów na skuteczność podawanej doustnie kurkuminy w indukowaniu remisji WZJG (20). Należy jednak zaznaczyć, że niepomyślne wnioski wynikają z włączenia do analizy badania, w którym podawano pacjentom zaledwie 450 mg kurkuminy dziennie. Pozostałe dwa badania, w których pacjenci przyjmowali 2–3 g kurkuminy dzien-nie, wskazywały na statystycznie istotne korzyści z przyjmowania kurkuminy na uzyskanie długotrwałej remisji przez pacjentów z WZJG.
Obiecujące są również wyniki badania sprawdzającego skuteczność czopków z kurkuminą w leczeniu pacjentów z aktywną postacią WZJG (21). Kolejna meta-analiza poświęcona skuteczności kurkuminy w leczeniu WZJG miała ocenić, czy suplementacja kurkuminą pozwala utrzymać remisję choroby u pacjentów bezob-jawowych (23). Tylko jedno badanie (89 pacjentów) spełniło kryteria włączenia do analizy. W tym półrocznym badaniu wszyscy pacjenci przyjmowali sulfasalazynę lub mesalazynę (standardowe leki w leczeniu podtrzymującym WZJG), a dodat-kowo 45 pacjentów przyjmowało doustnie kurkuminę w dawce 2 g/d, zaś pozo-stałych 44 pacjentów tak samo wyglądające placebo. Po tym okresie wskaźnik aktywności klinicznej (CAI, ang. clinical activity index) i zmian endoskopowych (EI, ang. endoscopic index) był istotnie mniejszy w grupie otrzymującej kurkuminę niż w grupie placebo (22). Nawrotu choroby doświadczyło 2 pacjentów w grupie leczonej kurkuminą (4,6%) i 8 pacjentów w grupie placeno (20,5%) (22). Dołącze-nie przyjmowanej doustDołącze-nie kurkuminy do standardowego leczenia mesalazyną lub sulfasalazyną wydaje się zatem bezpieczną i skuteczną metodą zwiększającą szansę na podtrzymanie remisji WZJG. Niezbędne są kolejne badania, które zweryfi kują tę obserwację.
Roślina Cannabis sativa L.
Taksonomia roślin należących do rodzaju konopie jest problematyczna; część botaników uważa, że należy do niego jedynie jeden gatunek – Cannabis sativa L. – i wyróżnia w ramach niego podgatunki/odmiany takie jak Cannabis sativa L. var. sativa (konopie siewne) i Cannabis sativa L. var. indica (konopie indyjskie), a pozostali botanicy uważają te rośliny za osobne gatunki (23). Pierwszą biolo-gicznie czynną substancją uzyskaną z Cannabis sativa L. był tetrahydrokannabinol (THC). Miało to miejsce w latach 60. ubiegłego wieku (24). Obecnie jest znanych ponad 120 aktywnych składników pozyskiwanych z Cannabis, które są określane jako kannabinoidy roślinne (25). Wśród kannabinoidów, czyli ligandów recepto-rów kannabinoidowych, wyróżnia się kannabinoidy roślinne (np.
(-)-trans-delta--9-tetrahydrokannabinol, kannabidiol), kannabinoidy syntetyczne (często analogi delta-9-tetrahydrokannabinolu, np. CP-55940) oraz endokannabinoidy (związki produkowane w organizmie, np. anandamid, 2-arachidonyloglicerol) (24, 26). Kan-nabinoidy wzbudzają zainteresowanie w kontekście leczenia nieswoistych zapaleń jelit ze względu na przypisywane im właściwości: regulację motoryki przewodu pokarmowego, pobudzanie apetytu, działanie przeciwwymiotnie i zmniejszanie wrażliwości na ból (24). Kafi l i współpr. (27) przeprowadzili metaanalizę randomi-zowanych badań klinicznych, w których oceniano skuteczność stosowania kannabi-noidów (syntetycznych i naturalnych) w dowolnych dawkach w leczeniu pacjentów z WZJG. Do analizy udało się włączyć jedynie dwa badania (92 pacjentów), które ostatecznie analizowano osobno. Autorzy metaanalizy podsumowali, że nie ma ak-tualnie dowodów na to, że stosowanie kannabinoidów zwiększa szanse na uzyskanie remisji WZJG, jednocześnie zaznaczyli, że nie przeprowadzono badań sprawdza-jących skuteczność kannabinoidów w podtrzymywaniu remisji choroby. Kolejne randomizowane badania kliniczne powinny pomóc określić, czy kannabinoidy po-magają uzyskać lub podtrzymać remisję WZJG oraz w jakich dawkach powinny być stosowane; badania te powinny rekrutować bardziej liczebne grupy pacjentów oraz dokonywać szczegółowej oceny bezpieczeństwa stosowanych kannabinoidów (26). Należy mieć na uwadze możliwość interakcji kannabinoidów z innymi leka-mi oraz występowania działań niepożądanych, zwłaszcza w przypadku używania kannabinoidów o działaniu psychoaktywnym (24).
Liście Syringa vulgaris L.
Syringa vulgaris L. (lilak pospolity) pochodzi z Półwyspu Bałkańskiego i należy do rodziny Oleaceae. Jego liście są bogatym źródłem irydoidów glikozydowych, przede wszystkim syringopikrozydy B i C (28). Liu i współpr. (29) przeprowadzili badania na szczurach z WZJG wywołanym za pomocą kwasu 2,4,6-trinitrobene-zosulfonowego. Irydoidy glikozydowe były podawane w dawce 80, 160 i 240 mg/ kg masy ciała przez 2 tygodnie i proporcjonalnie do dawki zmniejszały objawy zapalenia jelit. Aktywność MPO oraz stężenia MDA i NO uległy zmniejszeniu. Au-torzy wykazali proporcjonalne do dawki ograniczenie obecności NF-κBp65 zarów-no w warstwie śluzowej i podśluzowej jelit, a także potwierdzili spadek ekspresji genów dla prozapalnych NF-κBp65, TNF-α i IL-6 w tkankach jelita grubego (29). W innym badaniu wykazano, że irydoidy glikozydowe hamują aktywność enzymu COX-2 i ekspresję TGF-β1 w tkankach okrężnicy oraz zmniejszają stężenie cytokin prozapalnych, w tym TNF-α i IL-8 (30) . Irydoidy glikozydowe wykazują działanie przeciwzapalne i potencjalnie znajdują zastosowanie w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, ale są niezbędna badania kliniczne.
PODSUMOWANIE
Wyciągi wielu roślin zostały poddane badaniom nad ich skutecznością w leczeniu WZJG. Przedstawiony w pracy mechanizm działania wyciągów z roślin opiera się głównie na ich właściwościach przeciwzapalnych. Niestety skuteczność większości
preparatów pochodzenia naturalnego została wykazana jedynie na modelach zwie-rzęcych WZJG. Przegląd literatury pozwolił na wskazanie wyciągu etanolowego HMPL-004 z liści Andrographis paniculata oraz kurkuminy jako preparatów z udo-wodnionym działaniem w badaniach z udziałem pacjentów z WZJG.
Istnieje potrzeba dalszych badań, które pozwolą usystematyzować wiedzę z za-kresu fi toterapii, a jednocześnie zweryfi kują skuteczność i bezpieczeństwo jej dzia-łania.
K. K a ź m i e r c z a k-S i e d l e c k a, J. R u s z k o w s k i, M. F o l w a r s k i, K. O b a r a, W. M a k a r e w i c z, A. L e b i e d z i ń s k a
THE USE OF PHYTOTHERAPY IN THE TREATMENT OF ULCERATIVE COLITIS PIŚMIENNICTWO
1. Ng S. C., Shi H.Y., Hamidi N., Underwood F.E., Tang W., Benchimol E.I., et al. World widein-cidence and prevalence of infl ammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. The Lancet. 2017; 390(10114): 2769-78. – 2. Ungaro R., Mehandru S., Allen P.B., Peyrin-Biroulet L, Colombel J.F. Ulcerative colitis. The Lancet. 2017; 389(10080): 1756-70. – 3. Haskey N., Gibson D.L..:An Examination of Diet for the Maintenance of Remission in Infl ammatory Bowel Disease. Nutrients 2017; 9(3). doi: 10.3390/nu9030259. – 4. Zaware B.B., Nirmal S.A.., Baheti D.G., Patil A.N., Mandal S.C.: Potential of Vitex negundo roots in the treatment of ulcerative colitis in mice. Pharm. Biol. 2011; 49(8): 874-8. – 5. Cho E., Shin J-S., Noh Y-S., Cho Y-W., Hong S-J., Park J.H., et al. Anti-infl ammatory effects of methanol extract of Patrinia scabiosaefolia in mice with ulcerative colitis. J Ethnopharmacol. 2011; 136(3): 428-35. – 6. Kumar G.K, Dhamotharan R. null, Kulkarni N.M., Honnegowda S., Murugesan S.: Embelin ameliorates dextran sodium sulfate-induced colitis in mice. Int. Immunopharmacol. 2011; 11(6): 724-31. – 7. Dai Y., Jiao H., Teng G., Wang W., Zhang R., Wang Y., et al.: Embelin Reduces Colitis-Associated Tumorigenesis through Limiting IL-6/STAT3 Signaling. Mol Cancer Ther. 2014; 13(5): 1206-16. – 8. Wu T., Wang C., Wang W., Hui Y., Zhang R., Qiao L., et al.: Embelin impairs the accumulation and activation of MDSCs in colitis-associated tumorigenesis. Oncoimmunology. 2018; 7(11). doi: 10.1080/2162402X.2018.1498437. – 9. Ganjare A.B., Nirmal S.A., Rub R.A., Patil A.N., Pattan S.R. :Use of Cordia dichotoma bark in the treatment of ulcerative colitis. Pharm. Biol. 2011; 49(8): 850-5. – 10. Ganjare A.B., Nirmal S.A., Patil A.N.: Use of apigenin from Cordia dichotoma in the treatment of colitis. Fitoterapia. 2011; 82(7): 1052-6.
11. Sadraei H., Asghari G., Khanabadi M., Minaiyan M.: Anti-infl ammatory effect of apigenin and hydroalcoholic extract of Dracocephalum kotschyi on acetic acid-induced colitis in rats. Res. Pharm. Sci. 2017; 12(4): 322-9. – 12. Castaño-Milla C., Chaparro M., Gisbert J.P. :Systematic review with meta-analysis: the declining risk of colorectal cancer in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol. Ther. 2014; 39(7): 645-59. – 13. Ai X-Y., Qin Y., Liu H-J., Cui Z-H., Li M., Yang J-H., et al.: Apigenin inhibits colonic infl ammation and tumorigenesis by suppressing STAT3-NF-κB signaling. Oncotarget. 2017; 8(59): 100216-26. – 14. Sandborn W.J., Targan S.R., Byers V.S., Rutty D.A., Mu H., Zhang X., et al.: Andrographis paniculata extract (HMPL-004) for active ulcerative colitis. Am.J. Gastroenterol. 2013; 108(1): 90-8. – 15. Chao W-W., Kuo Y-H., Hsieh S-L., Lin B-F.: Inhibitory Effects of Ethyl Acetate Extract of Andrographis paniculata on NF-κB Trans-Activation Activity and LPS-Induced Acute Infl ammation in Mice. Evid Based Complement Alternat Med. 2011; 2011:254531. doi: 10.1093/ecam/ nep120. – 16. Tang T., Targan S.R., Li Z-S., Xu C., Byers V.S., Sandborn W.J.: Randomised clinical trial: herbal extract HMPL-004 in active ulcerative colitis – a double-blind comparison with sustained release mesalazine. Aliment. Pharmacol. Ther. 2011; 33(2): 194-202. – 17. Farhood B., Mortezaee K., Goradel N.H. Khanlarkhani N., Salehi E., Nashtaei M.S., et al. :Curcumin as an anti-infl ammatory agent: Implications to radiotherapy and chemotherapy. J. Cell. Physiol. 2018; doi: 10.1002/jcp.27442. – 18. Liu L., Liu Y.L, Liu G.X., Chen X., Yang K., Yang Y.X., et al.: Curcumin ameliorates dextran sulfate sodium-induced experimental colitis by blocking STAT3 signaling pathway. Int. Immunopharmacol.
2013; 17(2): 314-20. – 19. Zeng Z., Zhan L., Liao H., Chen L, Lv X.: Curcumin improves TNBS-induced colitis in rats by inhibiting IL-27 expression via the TLR4/NF-κB signaling pathway. Planta Med. 2013; 79(2): 102-9. – 20. Grammatikopoulou M.G., Gkiouras K., Theodoridis X., Asteriou E., Forbes A., Bogdanos D.P. :Oral Adjuvant Curcumin Therapy for Attaining Clinical Remission in Ulcerative Colitis: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients. 2018; 10(11). doi: 10.3390/nu10111737.
21. Singla V., Pratap Mouli V., Garg S.K., Rai T., Choudhury B.N., Verma P., et al. Induction with NCB-02 (curcumin) enema for mild-to-moderate distal ulcerative colitis – a randomized, placebo-controlled, pilot study. J. Crohns Colitis. 2014; 8(3): 208-14. – 22. Hanai H., Iida T., Takeuchi K., Watanabe F., Maruyama Y., Andoh A, et al.: Curcumin Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis: Randomized, Multicenter, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4(12): 1502-6. – 23. Formela A., Stachowicz M., Lebiedzińska A. :Właściwości i perspektywa zastosowania kannabinoidów jako substancji leczniczych- szanse i zagrożenia. Bromat Chem Toksykol. 2017; L(2): 184-189. – 24. Kazula A.: Zastosowanie naturalnych kannabinoidów i endokannabinoidów w terapii. Post. Farmakoter. 2009; 2: 147-160. – 25. Morales P., Hurst D.P., Reggio P.H.:Molecular Targets of the Phytocannabinoids-A Complex Picture. Prog. Chem. Org. Nat. Prod. 2017; 103: 103-31. – 26. Ahmed W., Katz S.: Therapeutic Use of Cannabis in Infl ammatory Bowel Disease. Gastroenterol Hepatol. 2016; 12(11): 668-79. – 27. Kafi l T.S., Nguyen T.M,. MacDonald J.K., Chande N.: Cannabis for the treatment of ulcerative colitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2018. doi: 10.1002/14651858. – 28. Karłowicz--Bodalska K., Han S., Bodalska A., Freier J., Smoleński M.: Przeciwzapalne właściwości wybranych roślin zawierających związki irydoidowe. Postępy Fitoter. 2017; 3: 229-234. – 29. Liu X., Wang J. :Anti-infl ammatory effects of iridoid glycosides fraction of Folium syringae leaves on TNBS-induced colitis in rats. J. Ethnopharmacol. 2011; 133(2): 780-7. – 30. Liu X., Wang J.M. : Iridoid Glycosides Fraction of Folium syringae Leaves Modulates NF-κB Signal Pathway and Intestinal Epithelial Cells Apoptosis in Experimental Colitis. PLoS One. 2011; 6(9): e24740.
