Artyku³ przegl¹dowy Review
Guz z komórek tucznych jest jednym z najczêciej diagnozowanych nowotworów skóry u psów. W wy-niku transformacji nowotworowej komórek tucznych dochodzi do rozwoju pojedynczych lub mnogich gu-zów w obrêbie skóry, które mog¹ tak¿e naciekaæ g³ê-biej le¿¹ce tkanki, jak równie¿ prowadziæ do rozwoju trzewnej lub uk³adowej mastocytozy. Etiologia cho-roby jak dot¹d nie zosta³a do koñca poznana i mimo dobrze rozwiniêtych technik i procedur diagnostycz-nych nadal stanowi powa¿ne wyzwanie terapeutyczne. Komórki tuczne (mastocyty), jako wielofunkcyjne komórki szeregu bia³okrwinkowego, aktywnie uczest-nicz¹ w indukcji oraz w odpowiedzi zarówno wrodzo-nego, jak i nabytego uk³adu odpornociowego. Naj-wa¿niejsz¹ rolê odgrywaj¹ w reakcjach zapalnych oraz w reakcjach alergicznych, jako podstawowe komórki efektorowe (4). Pe³ni¹ tak¿e bardzo wa¿n¹ rolê obron-n¹, bêd¹c bezporednio zaanga¿owane w walkê z pa-togenami oraz proces gojenia ran (5).
Komórki tuczne, podobnie jak leukocyty, powstaj¹ w szpiku kostnym z komórek macierzystych CD 34+, ale do kr¹¿enia docieraj¹ ich niedojrza³e prekursory (11, 13). Dopiero po dotarciu do tkanek obwodowych ró¿nicuj¹ siê w komórki tuczne pod wp³ywem warun-ków mikrorodowiska. Lokalizuj¹ siê strategicznie w pobli¿u naczyñ krwiononych, w miejscach takich jak: skóra, b³ony luzowe dróg oddechowych,
prze-wodu pokarmowego czy narz¹dów moczowo-p³cio-wych (7).
Dojrza³e mastocyty charakteryzuje obecnoæ w cyto-plazmie licznych ziaren zawieraj¹cych szereg substan-cji biologicznie aktywnych, tzw. mediatorów reaksubstan-cji zapalnej, takich jak: histamina, heparyna, cytokiny prozapalne (IL-1, 4, 6, 10, TNF-á), eikozanoidy, che-mokiny, enzymy proteolityczne (1, 5, 26). Substancje te nie tylko zwiêkszaj¹ przepuszczalnoæ naczyñ krwiononych, ale tak¿e powoduj¹ ich rozszerzenie, czego skutkiem jest zaczerwienienie i podwy¿szenie temperatury uszkodzonej tkanki oraz przes¹czanie siê osocza przez ciany naczynia, co z kolei powoduje obrzêk (histamina, prostaglandyny). Ponadto mog¹ sty-mulowaæ nap³yw wielu ró¿nych sk³adników osocza, np. przeciwcia³, dope³niacza, jak równie¿ dzia³aj¹ che-motaktycznie na inne leukocyty (4).
Patogeneza
Guz z komórek tucznych (mastocytoma, MCT mast cell tumour) to jeden z najczêciej diagnozowa-nych nowotworów skóry u psów, stanowi 8-21% wszystkich nowotworów w obrêbie tej tkanki (15, 28). Zachorowaæ mog¹ zwierzêta w ka¿dym wieku, od 3 tygodni do 19 lat, jednak najczêciej choroba stwier-dzana jest u zwierz¹t 8-9-letnich (28). Do obarczonych wy¿szym ryzykiem wyst¹pienia mastocytomy mo¿na
Guz z komórek tucznych u psa
ADRIANA KRUPA, WOJCIECH HILDEBRAND, MA£GORZATA KANDEFER-GOLA*, MARCIN NOWAK*, JÓZEF NICPOÑ
Katedra Chorób Wewnêtrznych z Klinik¹ Koni, Psów i Kotów Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej UP, Pl. Grunwaldzki 47, 50-366 Wroc³aw
*Zak³ad Patomorfologii i Weterynarii S¹dowej Katedry Patologii Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej UP, ul. Norwida 31, 50-375 Wroc³aw
Krupa A., Hildebrand W., Kandefer-Gola M., Nowak M., Nicpoñ J. Mast cell tumor
Summary
Mast cell tumor (MCT) is the most frequently diagnosed cutaneous tumor of the dog, representing between 8% and 21% of all skin tumors. MCT is considered a multifactorial disease with no clear aetiology, confirmed in the dog, with variable clinical presentation, behaviour and response to treatment. It is usually a disease of older animals with a mean age of 8-9 years old, but may occur at any age. Cutaneous MCTs are typically solitary lesions but the gross appearance can mimic many other cutaneous tumors, which is why MCTs are described as great pretenders. After confirming a diagnosis of MCT, which involves numerous procedures, prognostic factors should be specified because they play a crucial role in prognosis, as well as in therapeutic options. Currently available treatment modalities include surgery, radiotherapy and chemotherapy. Never-theless, MCTs remain a serious challenge to veterinary surgeons.
zaliczyæ przede wszystkim psy ras: shar-pei, bokser, beagle, golden retriever, labrador, boston terier, rho-desian ridgeback i bullterier (16). Nale¿y zaznaczyæ, i¿ u bokserów nowotwór ten charakteryzuje siê zazwy-czaj ni¿szym stopniem z³oliwoci (4, 7). Psy rasy shar-pei maj¹ tendencje do rozwoju MCT w znacznie m³odszym wieku i zazwyczaj nowotwory te charakte-ryzuj¹ siê wy¿szym stopniem z³oliwoci. P³eæ nie wydaje siê mieæ wp³ywu jako czynnik ryzyka. Etiolo-gia jak dot¹d nie zosta³a w pe³ni poznana; uwa¿a siê, ¿e wiele czynników odgrywa rolê w rozwoju tego pro-cesu nowotworowego (4, 7). Mutacja receptora c-Kit kinazy tyrozynowej notowana u ok. 30% zwierz¹t z MCT II lub III stopnia z³oliwoci histologicznej na pewno odgrywa istotn¹ rolê w patogenezie (10, 29). Bia³ko c-Kit stanowi transmembranowy receptor ki-nazy bia³kowo-tyrozynowej, którego aktywnoæ pod-lega wielostopniowej regulacji. Jest to receptor III typu, zbudowany z domeny zewn¹trzb³onowej wi¹¿¹cej li-gand, domeny transb³onowej, oko³ob³onowej (o w³aci-wociach samohamuj¹cych, tzn. w czasie fizjologicz-nego spoczynku hamuje ona dimeryzacjê receptora c-Kit) oraz domeny cytoplazmatycznej (12, 16, 18, 26). Pojawiaj¹ce siê mutacje strukturalne zlokalizowa-ne s¹ w domenie zewn¹trzb³onowej (eksony koduj¹ce 8 i 9), jednak wiêkszoæ dotyczy eksonu 11 koduj¹ce-go wewn¹trzkomórkow¹ domenê oko³ob³onow¹, co prowadzi do konstytutywnej aktywnoci receptora (re-ceptor mo¿e znaleæ siê w stanie zaktywowanym bez obecnoci ligandu aktywuj¹cego) (4, 10, 13, 18, 29). Receptor c-Kit w stanie upienia wystêpuje w postaci monomeru. Po zwi¹zaniu odpowiedniego ligandu (w tym przypadku jest to SCF; stem cell factor, czyli czynnik wzrostu komórek pnia) przez domenê zew-n¹trzb³onow¹ dwóch monomerycznych receptorów, dochodzi do ich po³¹czenia i wytworzenia homodimeru c-Kit (11, 12, 16). Zapocz¹tkowuje to kaskadê reak-cji poprzez autofosforylacjê domeny oko³ob³onowej, a nastêpnie domeny kinazy tyrozynowej, co doprowa-dza do aktywacji szlaków przewodzenia sygna³ów od-powiedzialnych za rozwój, proliferacjê i zahamowa-nie apoptozy mastocytów (10, 18, 29). Przypuszcza siê równie¿, i¿ przewlek³e dra¿nienie skóry i jej za-palenie mo¿e tak¿e odgrywaæ rolê w rozwoju tej cho-roby (7).
Objawy kliniczne
Guzy z komórek tucznych charakteryzuj¹ siê bar-dzo du¿ym zró¿nicowaniem w swym zachowaniu bio-logicznym, od ³agodnych zmian do bardzo z³oliwych, prowadz¹cych nawet do mierci chorych zwierz¹t. Wygl¹d czy te¿ zachowanie skórnej mastocytomy jest silnie skorelowane ze stopniem z³oliwoci histolo-gicznej (2, 7). MCT o niskim stopniu z³oliwoci, czyli dobrze zró¿nicowany, zazwyczaj przyjmuje postaæ po-jedynczych, pozbawionych w³osa, wolno rosn¹cych guzów, wielkoci 1-4 cm, mog¹cych rozwijaæ siê na-wet przez kilka miesiêcy (7) (ryc. 1). Bardziej
agre-sywne w swym zachowaniu, nisko zró¿nicowane MCT prezentuj¹ siê najczêciej jako du¿e guzy, z mo¿liwym owrzodzeniem oraz obrzêkiem i zaczerwienieniem okolicznych tkanek (5, 14) (ryc. 2). Zazwyczaj s¹ one bardzo inwazyjne, z wysokim ryzykiem tworzenia przerzutów do lokalnych wêz³ów ch³onnych, w¹troby oraz ledziony (4). Istotny wp³yw na okrelenie sta-dium zaawansowania klinicznego choroby i dalsze rokowanie ma równie¿ zajêcie przez proces nowotwo-rowy szpiku kostnego. Podejrzenie takiego procesu mog¹ nasuwaæ zmiany w obrazie morfologicznym krwi obwodowej, choæ brak odchyleñ od normy nie wyklu-cza ostatecznie takiego procesu (2). Czasami mog¹ wystêpowaæ tak¿e guzki satelitarne wokó³ guza pier-wotnego, jako wynik rozprzestrzeniania siê nowotworu wzd³u¿ skórnych naczyñ limfatycznych (9).
Ryc. 1. Mastocytoma I stopnia (o niskim stopniu z³oliwoci) u psa rasy golden retriever
Ryc. 2. Mastocytoma III stopnia (o wysokim stopniu z³oli-woci) u psa rasy buldog francuski
Zespo³y paranowotworowe
Towarzysz¹ce MCT uwalnianie histaminy i innych wazoaktywnych amin z komórek guza mo¿e byæ przy-czyn¹ miejscowych b¹d te¿ ogólnoustrojowych ze-spo³ów paraneoplastycznych (14, 24, 28). Mechaniczna manipulacja prowadzi do degranulacji mastocytów, co powoduje zaczerwienienie i obrzêk guza oraz okolicz-nych tkanek tzw. fenomen Dariera (7, 9). Uwalniana histamina powoduje tak¿e pobudzenie receptorów H2 i w efekcie zwiêkszone wydzielanie kwasu solnego przez komórki ok³adzinowe ¿o³¹dka, co mo¿e dopro-wadziæ do zapalenia i w nastêpstwie do owrzodzenia b³ony luzowej ¿o³¹dka i dwunastnicy, a w konsekwen-cji do wymiotów, utraty masy cia³a, niedokrwistoci, w skrajnych przypadkach nawet perforacji (4, 14, 26, 29). Czêsto jest to jeden z pierwszych objawów mas-tocytomy, bêd¹cy powodem konsultacji weterynaryj-nej. Ka¿dy z powy¿szych objawów jest czynnikiem pogarszaj¹cym rokowanie.
Diagnoza
Wstêpne rozpoznanie zmian nowotworowych skóry powinno byæ postawione na podstawie badania klinicz-nego, przede wszystkim oglêdzin i palpacji oraz wy-wiadu ukierunkowanego na wystêpowanie objawów paranowotworowych. Istotne jest ustalenie lokalizacji zmiany, jak równie¿ jej rozleg³oci, a mianowicie czy zwi¹zana jest ona z naskórkiem, skór¹ w³aciw¹, czy te¿ tkank¹ ³¹czn¹. Bardzo wa¿ne, zw³aszcza w przy-padku nowotworów z komórek tucznych, jest okre-lenie, czy zmiany maj¹ charakter ogniskowy, czy roz-siany. Nale¿y zawsze dok³adnie zbadaæ ca³¹ powierzch-niê skóry, poniewa¿ ma to istotny wp³yw na dalsze rokowanie.
Najszybsz¹ i najprostsz¹ metod¹ uzyskania mate-ria³u diagnostycznego do badania cytopatologicznego jest biopsja aspiracyjna cienkoig³owa b¹d nieaspira-cyjna guza (7). W przypadku stwierdzenia w badaniu klinicznym powiêkszenia okolicznych wêz³ów ch³on-nych istnieje wskazanie równie¿ do pobrania z nich bioptatu, w celu ustalenia, czy s¹ one powiêkszone tylko w wyniku reaktywnego pobudzenia, czy te¿ pro-cesu nowotworowego. Alternatywnie lub dodatkowo, jeli badanie cytopatologiczne nie jest jednoznaczne, nale¿y wykonaæ badanie histopatologiczne usuniêtego guza lub pobranego wycinka (4). W rutynowym bada-niu histopatologicznym z barwieniem hematoksylin¹ i eozyn¹ (ryc. 3) komórki tuczne (zdegranulowane lub zawieraj¹ce niewielk¹ iloæ ziarnistoci) s¹ trudne do rozró¿nienia od histiocytów, dlatego czêsto istnieje koniecznoæ stosowania dodatkowych barwieñ m.in. metod¹ Giemzy lub b³êkitem toluidyny (ryc. 4). Bar-wienia te umo¿liwiaj¹ dodatkowo przeprowadzenie klasyfikacji histopatologicznej (ocenê stopnia z³o-liwoci histologicznej) pod wzglêdem morfologii komórek nowotworowych i typu wzrostu. Czasami istnieje koniecznoæ wykonania badañ
immunohisto-chemicznych (7). Skuteczn¹ ocenê aktywnoci proli-feracyjnej komórek guza, a zatem i rokowania, daje kontrola aktywnoci mitotycznej komórek (ekspresja antygenu Ki-67) (4, 5, 26). Wa¿ne jest równie¿ wyka-zanie obecnoci mutacji receptora c-Kit (do potwier-dzenia s³u¿y technika RT-PCR, a materia³ nale¿y zabezpieczyæ odczynnikiem RNA-later), zw³aszcza dla zmian nowotworowych drugiego stopnia (23, 29). W Polsce w wykonaniu takich badañ porednicz¹ ko-mercyjne laboratoria weterynaryjne.
W procesie diagnostycznym konieczne jest badanie radiologiczne klatki piersiowej (wskazane zdjêcia w trzech projekcjach) i ultrasonograficzne jamy brzusz-nej. Ma zasadnicze znaczenie dla oceny zajêcia narz¹-dów wewnêtrznych (w¹troba, ledziona, p³uca), wy-krycia zmian guzowatych w obrêbie klatki piersiowej i w efekcie okrelania stopnia zaawansowania klinicz-nego choroby (2). Chocia¿ w badaniu radiologicznym mo¿na uwidoczniæ znaczne powiêkszenie i zmianê cienia narz¹dów wewnêtrznych, to badanie ultrasono-graficzne ma wiêksz¹ od niego wartoæ z powodu uwi-Ryc. 3. Mastocyty z widocznymi ziarnistociami. Barw. HE. 600 ×
Ryc. 4. Mastocyty z widocznymi ziarnistociami. Barw. b³ê-kitem toluidyny 600 ×
daczniania nacieków oraz zmiany architektury narz¹-dów (15). Pod kontrol¹ USG mo¿na wykonaæ tak¿e biopsjê gruboig³ow¹ do badañ diagnostycznych. W celu ustalenia stopnia zaawansowania klinicznego choro-by nale¿y, jeli stwierdzone s¹ zmiany hematologiczne we krwi obwodowej, wykonaæ tak¿e biopsjê szpiku kostnego (2). Badanie biochemiczne krwi pozwoli natomiast wykazaæ ewentualne zaburzenia w funkcjo-nowaniu narz¹dów wewnêtrznych, co bêdzie tak¿e rzutowaæ na decyzje dotycz¹ce ewentualnej metody terapii i ustalenia rokowania.
Czynniki prognostyczne
Istotnym etapem procesu diagnozowania jest okre-lenie czynników prognostycznych, gdy¿ odgrywaj¹ one wa¿n¹ rolê w dalszym rokowaniu i zaplanowaniu odpowiedniego protoko³u leczenia. Bardzo istotne jest okrelenie zaawansowania klinicznego choroby
(tab. 1) oraz z³oliwoci histologicznej (tab. 2) (14). Obecnoæ objawów klinicznych przede wszystkim w postaci wymiotów zawsze pogarsza rokowanie i wiadczy o bardziej agresywnym przebiegu, podob-nie jak lokalizacja zmian w obrêbie b³on luzowych lub w okolicach przejæ luzówkowo-skórnych (np. wargi), gdy¿ guzy te maj¹ wiêksz¹ sk³onnoæ do da-wania przerzutów i miejscowego naciekania tkanek (7). Inne lokalizacje, jak pachwinowa czy kroczowa, wy-daj¹ siê bardziej kontrowersyjne co do rokowania w przebiegu choroby (24).
Pod wzglêdem z³oliwoci histologicznej guzy nisko zró¿nicowane s¹ bardziej agresywne w swym przebie-gu, charakteryzuj¹ siê szybkim tempem wzrostu i du-¿ym potencja³em przerzutowym (1, 2). Natomiast guzy dobrze zró¿nicowane wykazuj¹ ³agodniejszy przebieg i rokuj¹ znacznie lepiej, zw³aszcza wtedy, gdy zloka-lizowane s¹ w takich miejscach, w których usuniêcie z bezpiecznym marginesem chirurgicznym jest mo¿-liwe. Wed³ug najnowszej literatury, czynnikiem maj¹-cym najwiêkszy wp³yw na czas prze¿ycia jest indeks mitotyczny (MI) (19, 24, 25). Inne czynniki, które wp³ywaj¹ niekorzystnie na rokowanie, to obecnoæ komórek nowotworowych w linii ciêcia lub wznowa w miejscu usuniêcia. Te i inne czynniki powinny byæ brane pod uwagê, gdy¿ nierzadko decyduj¹co wp³y-waj¹ na rokowanie i sukces terapii.
Leczenie
Leczenie jest cile uzale¿nione od czynników prog-nostycznych, zw³aszcza od oceny stopnia zaawan-sowania zmian klinicznych oraz stopnia z³oliwoci histologicznej mastocytomy. Terapia w przypadku tych guzów mo¿e obejmowaæ zarówno chirurgiczne usu-niêcie zmiany, radioterapiê, jak i chemioterapiê. Czasami wy-starczaj¹ce jest zastosowanie tyl-ko jednej z powy¿szych metod, w innych przypadkach wymaga-na jest terapia wielokierunkowa, kombinowana (4, 27).
W przypadku pacjentów z MCT pierwszego stopnia wy-ciêcie chirurgiczne jest najsku-teczniejsz¹ metod¹, gwarantu-j¹c¹ pe³ne wyleczenie (4, 5), pod warunkiem, ¿e lokalizacja anatomiczna guza pozwala na zachowanie bezpiecznych mar-ginesów chirurgicznych. Mini-malny margines boczny wynosi 3 cm, natomiast margines g³êbo-ki powinien obejmowaæ miêsieñ skórny, jeli taki wystêpuje i le-¿¹c¹ pod nim powiê, natomiast w sytuacji, gdy jej brak, powierz-chown¹ warstwê miêni (7, 29). Niekiedy zachowanie tak szero-Tab. 1. System stopniowania zaawansowania klinicznego
gu-zów z komórek tucznych wg WHO (4)
m u i d a t S Opis I h c y n l a n o i g e r a i c ê j a z z e b , y r ó k s o d y n o z c i n a r g o z u g y z c n y d e j o P : h c y n n o ³ h c w ó ³ z ê w h c y n z c i n il k w ó w a j b o h c y n l ó g o z e b ) a i m y n z c i n il k i m a w a j b o i m y n l ó g o z ) b II h c y n l a n o i g e r m e i c ê j a z z , y r ó k s o d y n o z c i n a r g o z u g y z c n y d e j o P : h c y n n o ³ h c w ó ³ z ê w h c y n z c i n il k w ó w a j b o h c y n l ó g o z e b ) a i m y n z c i n il k i m a w a j b o i m y n l ó g o z ) b II I a i c ê j a z z e b b u l z y z u g e c ¹ j a k e i c a n e ¿ u d ; y r ó k s y z u g e n z c i L : h c y n n o ³ h c w ó ³ z ê w h c y n l a n o i g e r h c y n z c i n il k w ó w a j b o h c y n l ó g o z e b ) a i m y n z c i n il k i m a w a j b o i m y n l ó g o z ) b V I Ka¿dyguzzprzerzutamiodleg³ymilubwznowazprzerzutami
Tab. 2. Stopnie z³oliwoci histologicznej nowotworów z komórek tucznych wg Patnaik i wsp. 1984 (7, 26) i c o w il o ³ z ñ e i p o t S j e n z c i g o l o t s i h DobrzezróI¿nicowany ) ñ e i p o t s i k s i n ( II y n a w o c i n ¿ ó r z o i n d e r S³abozróI¿IInicowany ) ñ e i p o t s i k o s y w ( i k n a k t e t ê j a Z skóraw³aciwa,zmiany e n o z c i n a r g d o e z r b o d psokdórsakówrn³aaciwaitkanka psokdórsakówr³naaciigw³êab,itekjalnek¿a¹ce i k n a k t y w o k r ó m o k d a ³ k U w³óknakolagenowe b u l i m a p u r g y z d ê i m k e r ó m o k i m a d ê z r y r u n z s i a k s i p u k s e ¿ u d k e r ó m o k bwaierdlozopogsêtsactoiouw³eo¿koonmeórki i k r ó m o K monomorifczne,okr¹g³e, i c o t s i n r a iz e n z c il i e ¿ u d e n z c y t a m z a l p o t y c , m zi fr o m o e l p y n z c a n z e i n , h c y n l a w o o d e ³ g ¹ r k o i c o t s i n r a iz e n z c il j e i n m e n z c y t a m z a l p o t y c , m zi fr o m o e l p y n z c a n z ,i c o k l e i w j e i n d e r b u l e n l a w o , e ³ g ¹ r k o o b a ³ s , e t a w o n o i c e z r w i c o t s i n r a iz e n z c o d i w d ¹ b e n z c y t a m z a l p o t y c k a r b h c i e w o k r ó m o k o r d ¹ J ma³e,okr¹g³e,cenrtalnie o b a ³ s a k r e d ¹ j , e n o ¿ o ³ o p e n z c y d a r o p s , e n z c o d i w w ó ³ a iz d o p y r u g if h c y n z c y t o ti m y n z c a n z e i n , e n o z s k ê i w o p i m a s a z c , m zi fr o m o e l p , a r d ¹ j e n j ó w d o p , a k r e d ¹ j e z c n y d e j o p o d a n z c a n z e i n æ o n w y t k a j e n a w o k r a i m u a n z c y t o ti m , m zi fr o m o e l p y n z c a n z e n j ó w d o p , e ³ g ¹ r k o e ¿ u d e n z c il , e n z c il d ¹ b æ o n w y t k a , a k r e d ¹ j , a k o s y w a n z c y t o ti m y r u g if e w o p y t a e w o ³ a iz d o p
kich marginesów, z uwagi na niedostatek przesuwal-nej skóry, wymaga rekonstrukcji w celu zamkniêcia powsta³ego ubytku. Zastosowanie znalaz³y tu m.in. techniki wykorzystuj¹ce p³aty skóry b¹d ich zespo³y, a nawet wolne przeszczepy skóry (5, 14, 17). Zapla-nowanie takiego zabiegu wymaga jednak dok³adnej oceny linii napiêæ skóry, jej elastycznoci i przesuwal-noci oraz unaczynienia w danej okolicy, aby mo¿liwe by³o szybkie wygojenie rany i zapewnienie popraw-nej funkcjonalnoci. P³aty skóry ze wzglêdu na w³as-ne unaczynienie mog¹ s³u¿yæ tak¿e do zamykania ubyt-ków s³abo unaczynionych, np. p³aty osiowe skóry s¹ przenoszone wraz z od¿ywiaj¹cym je naczyniem (3). Natomiast przeszczepy wolnej skóry, jako przeszcze-py siatkowe, maj¹ zastosowanie przede wszystkim przy zamykaniu ubytków ca³ej gruboci skóry obejmuj¹-cych koñczyny (14).
W przypadku MCT II stopnia, gdy guz nacieka oko-liczne tkanki na tyle, ¿e usuniêcie z szerokim margi-nesem jest niewystarczaj¹ce, konieczne jest zastoso-wanie radykalnego postêpowania np. wyodrêbnione-go wyciêcia, tzn. usuniêcia guza wraz z nienaruszon¹ okolic¹ anatomiczn¹ a¿ do czystej powiêzi. Mo¿na tak¿e usun¹æ guz wraz z ca³ym przedzia³em tkanko-wym metoda en bloc (1, 3, 14, 22). W guzach zloka-lizowanych w obrêbie bli¿szych odcinków koñczyn wyciêcie przedzia³u tkanek obejmuje usuniêcie miê-ni i le¿¹cej nad miê-nimi skóry (3, 14). W pozosta³ych przy-padkach koniecznoci¹ mo¿e okazaæ siê amputacja koñczyny, jednak warunkiem pozwalaj¹cym na wyko-nanie takiego zabiegu jest dobra kondycja zwierzêcia i wynik badania ortopedycznego, wykluczaj¹cy scho-rzenia, które po zabiegu uniemo¿liwia³yby komfor-towe funkcjonowanie zwierzêcia, np. dysplazja stawów biodrowych wyklucza zabieg amputacji koñczyny za-równo piersiowej, jak i miednicznej.
W przypadku MCT II oraz III stopnia lub gdy guz nie zosta³ w ca³oci usuniêty, a lokalizacja anatomicz-na wyklucza reoperacjê, istnieje wskazanie do zasto-sowania radioterapii lub chemioterapii (4, 23, 28). Napromieniowanie wi¹zk¹ zewnêtrzn¹ mo¿e byæ sto-sowane nie tylko jako uzupe³nienie terapii, ale te¿ samodzielnie, w przypadku, gdy np. guz zlokalizowa-ny jest w obrêbie dystalnej czêci koñczyzlokalizowa-ny, a alterna-tywnym postêpowaniem jest jedynie radykalny zabieg chirurgiczny w postaci amputacji. Zabieg amputacji w takim przypadku bêdzie zawsze gwarancj¹ zacho-wania czystych marginesów chirurgicznych. Radiote-rapia mo¿e tak¿e spowodowaæ, i¿ zmiana wczeniej nieoperacyjna staje siê operacyjn¹ (5, 19, 24). Ró¿ne protoko³y radioterapii charakteryzuj¹ siê zmienn¹ czê-stotliwoci¹ i wielkoci¹ dawki, w zale¿noci od po-¿¹danego efektu, np. w sytuacji niepe³nego usuniêcia zalecana jest radioterapia megawoltowa w pierwotnej okolicy chirurgicznej, wykorzystuj¹ca frakcjonowane dawki 48 Gy lub wy¿sze. Dziêki temu mo¿na uzyskaæ nawet dwuletni okres bez zaobserwowania wznowy procesu nowotworowego (24).
U pacjentów z MCT wykazuj¹cym mutacjê recep-tora c-Kit (oko³o 30% MCT II i III stopnia z³oliwoci histologicznej) skuteczn¹ metod¹ leczenia jest terapia celowana z zastosowaniem inhibitora receptora kina-zy tyrokina-zynowej, takiego jak masitinib (Masivet® AB
Science) lub toceranib (Palladia® Pfizer). Leki te
kon-kurencyjnie wi¹¿¹ siê z wewn¹trzkomórkow¹ dome-n¹ w miejscu kinazy tyrozynowej przeznaczonym do przy³¹czenia cz¹steczki ATP, hamuj¹c fosforylacjê, a tym samym aktywacjê receptora (10, 29). Efektem tego jest zahamowanie proliferacji komórek tucznych zale¿nej od receptora c-Kit i indukcja apoptozy. Do-chodzi wiêc do zatrzymania dalszego rozwoju guza oraz wyd³u¿enia czasu prze¿ycia pacjenta. Masitinib hamuje nie tylko zmutowane formy receptora c-Kit, ale tak¿e aktywnoæ receptora p³ytkowego czynnika wzrostu (PDGFR) oraz bia³ek kinazowych Lyk i FAK. Lek ten prowadzi tak¿e do zahamowania angiogenezy w guzie, a co za tym idzie zmniejszenia ryzyka po-wstawania przerzutów. Zalecana wyjciowa dawka masitinbibu wynosi 12,5 mg/kg masy cia³a (zakres dawki 11-14 mg/kg m.c.), podawana jest raz na dobê. Nale¿y systematycznie oceniaæ reakcjê na leczenie. Wskazaniem do kontynuacji terapii jest remisja obja-wiaj¹ca siê ca³kowitym zanikiem guza/ów, ich zmniej-szeniem siê, a tak¿e brakiem dalszego powiêkszania. W czasie ca³ego okresu trwania terapii nale¿y prowa-dziæ cis³¹ kontrolê stanu zdrowia leczonych zwierz¹t, wykonuj¹c kontrolne badania krwi. Wskazaniem do zmniejszenia wielkoci stosowanej dawki jest wzrost aktywnoci enzymów w¹trobowych, obni¿enie liczby neutrofilów, obni¿enie stê¿enia albumin i/lub wzrost UPC (zespó³ utraty bia³ka), a tak¿e stwierdzenie nie-dokrwistoci hemolitycznej b¹d nieregeneratywnej.
Chemioterapia jako wy³¹czny rodzaj terapii rzadko ma trwa³y efekt leczniczy, mo¿e jednak powodowaæ zmniejszenie masy guza i stabilizacjê choroby. Wy-maga to d³ugotrwa³ego podawania leku, czêsto przez okres kilku, kilkunastu miesiêcy. G³ówne wskazania do jej zastosowania to terapia paliatywna zaawanso-wanych procesów z obecnoci¹ przerzutów (II i III stopnia z³oliwoci guza) jako terapia adiuwantowa w przypadku, gdy marginesy chirurgiczne zawieraj¹ komórki nowotworowe. Leki cytostatyczne maj¹ tak¿e zastosowanie w terapii neoadiuwantowej przed wykonaniem ewentualnego zabiegu chirurgicznego lub radiacji. W przypadku MCT opornej na masitinib zastosowanie maj¹ schematy wielolekowe, które cha-rakteryzuj¹ siê wy¿sz¹ skutecznoci¹ terapeutyczn¹ ni¿ pojedyncze leki. Zastosowanie znalaz³y m.in. takie leki, jak: winblastyna (VBL), lomustyna (CCNU), cyklo-fosfamid, w schematach jednolekowych jak i wielo-lekowych, ³¹cznie z glikokortykosterydami (prednizon/ prednizolon). Przed rozpoczêciem leczenia cytosta-tycznego nale¿y pamiêtaæ o wykonaniu badania he-matologicznego w celu uzyskania punktu odniesienia dla póniejszych badañ (ocena supresji szpiku kost-nego).
Jeden z czêciej stosowanych schematów stanowi po³¹czenie winblastyny i prednizonu (prednizolonu). Przez pierwszy tydzieñ powy¿szej terapii prednizon podawany jest codziennie doustnie w dawce 2 mg/kg masy cia³a. Nastêpnie dawka jest stopniowo reduko-wana, tj. w drugim tygodniu do 1 mg/kg masy cia³a, a od trzeciego tygodnia dawka ta kontynuowana jest co drugi dzieñ. W takiej dawce prednizon mo¿e byæ sto-sowany nawet przez okres roku do dwóch lat. Z kolei winblastynê (VBL) podaje siê, pocz¹wszy od drugie-go tydrugie-godnia terapii, w bolusach do¿ylnych, powtarza-nych 8-12 razy w dawce 2 mg/m2 powierzchni cia³a.
Mo¿na zastosowaæ schemat podañ cotygodniowych przez 12 tygodni lub 8 podañ w cyklach cotygodnio-wych, a nastêpnie 4 podania w odstêpach 2-tygod-niowych. Ze wzglêdu na ryzyko wyst¹pienia mielosu-presji przed ka¿dym kolejnym podaniem VBL nale¿y wykonaæ badanie morfologiczne krwi z oznaczeniem liczby neutrofilów. W przypadkach braku objawów supresji szpiku kostnego istnieje wskazanie do
stop-niowego zwiêkszania dawki VBL o 0,5 mg/m2
po-wierzchni cia³a w ka¿dym nastêpnym podaniu, a¿ do momentu wyst¹pienia mielosupresji. Przy stwierdze-niu mielosupresji nale¿y obni¿yæ dawkê VBL do po-przedniej, która nie powodowa³a takich objawów. Ostateczna dawka winblastyny mo¿e byæ zwiêkszona nawet do 6 mg/m powierzchni cia³a psa.
W niektórych przypadkach winblastyna mo¿e tak¿e stanowiæ uzupe³nienie terapii opartej na masitinibie i prednizonie. Nale¿y wtedy zwróciæ uwagê na meta-bolizm powy¿szych leków. G³ównym enzymem bio-r¹cym udzia³ w metabolizmie tych leków jest cyto-chrom-P450 3A4 (CYP3A4), dlatego w takich sytu-acjach dawka stosowanej VBL powinna byæ zmniej-szona do 1,6 mg/m2 powierzchni cia³a. Mo¿na tak¿e
zastosowaæ dawkê 2 mg/m2 powierzchni cia³a, pod
warunkiem zaprzestania podawania masitinibu na dwa dni przed i jeden dzieñ po podaniu VBL.
Istniej¹ tak¿e doniesienia (23, 26) na temat korzyst-nych rezultatów terapii kombinowanej z u¿yciem cy-klofosfamidu, VBL i prednizonu nie tylko u zwierz¹t z potencjalnym ryzykiem wznowy w miejscu usu-niêcia guza, a tak¿e u zwierz¹t z chorob¹ widoczn¹ makroskopowo. Winblastyna podawana jest w dawce 2 mg/m2 powierzchni cia³a co 3 tygodnie pierwszego
dnia cyklu, cyklofosfamid w dawce 200-250 mg/m2
ósmego dnia do¿ylnie b¹d w podzielonych dawkach w dniach od ósmego do jedenastego w postaci table-tek dra¿owanych. Podawanie prednizonu mo¿na za-cz¹æ od dawki 1 mg/kg masy cia³a, a nastêpnie stop-niowo zmniejszaæ jej wielkoæ.
Z grupy zwi¹zków alkiluj¹cych zastosowanie w te-rapii psów z MCT znalaz³a przede wszystkim lomu-styna (CCNU). Mo¿e ona byæ stosowana pojedynczo, a tak¿e w kombinacji z prednizonem. Dawka CCNU
powinna wynosiæ 60-90 mg/m2, podawana co trzy
tygodnie (23). U leczonych pacjentów nale¿y kontro-lowaæ przede wszystkim poziom neutrofili i p³ytek
(wysokie ryzyko wyst¹pienia mielosupresji). W zwi¹z-ku z tym zaleca siê profilaktyczne stosowanie anty-biotyków, np. enrofioksacyny lub amoksycyliny z kwa-sem klawulanowym przez 8-10 dni, pocz¹wszy od pierwszego dnia po podaniu lomustyny. Nale¿y tak¿e kontrolowaæ parametry w¹trobowe w krwi. Natomiast ze wzglêdu na du¿e ryzyko uszkodzenia, czynnoæ nerek powinna byæ oceniana nie tylko na podstawie stê¿enia mocznika i kreatyniny w surowicy krwi, ale tak¿e na podstawie badania moczu. O subklinicznym uszkodzeniu nerek mo¿e wiadczyæ fakt pojawienia siê w moczu przede wszystkim bia³ka oraz glukozy.
Terapia objawowa zespo³ów paranowotworowych Nadmierne uwalnianie histaminy z cytoplazmatycz-nych ziarnistoci komórek tuczcytoplazmatycz-nych mo¿e prowadziæ do wyst¹pienia ogólnoustrojowych objawów, takich jak wymioty czy brak ³aknienia. Bardzo szybka degranu-lacja i w zwi¹zku z tym wzrost poziomu histaminy mo¿e pojawiæ siê nie tylko po zabiegu chirurgicznym, radioterapii, chemioterapii, ale tak¿e u zwierz¹t z ma-sywnymi guzami, nawrotami skórnej postaci choroby b¹d w wyniku rozwoju choroby obejmuj¹cej narz¹dy wewnêtrzne (29). Zniesienie tych objawów mo¿e byæ osi¹gniête przez zastosowanie blokerów receptora H2, takich jak: ranitydyna (2 mg/kg 2 × dziennie), cyme-tydyna (4 mg/kg 3 × dziennie) b¹d antagonisty re-ceptora H1 difenhydramina (2-4 mg/kg p.o. 2 × dzien-nie). Zastosowanie mo¿e tu równie¿ znaleæ inhibitor pompy protonowej omeprazol (0,5-1,0 mg/kg do-ustnie raz na dobê) (23, 24). Powoduje on hamowanie produkcji soku ¿o³¹dkowego przez komórki ok³adzi-nowe. Ponadto u zwierz¹t wykazuj¹cych objawy owrzodzenia i krwawieñ z b³on luzowych ¿o³¹dka czy dwunastnicy korzystny efekt mo¿e mieæ terapia sukral-fatem (0,5-1 g 3 razy dziennie) (7).
Pimiennictwo
1.Baker-Grabb M.: Soft tissue sarcomas and mast cell tumours in dogs; clini-cal behavior and response to surgery. Aust. Vet. J. 2003, 81, 732-738. 2.Book A., Fidel J., Wills T., Bryan J., Sellon R., Mattoon J.: Correlation of
ultrasound findings, liver and spleen cytology, and prognosis in the clinical staging of high metastatic risk canine mast cell tumors. Vet. Radiol. 2011, 52, 548-554.
3.Butinar J., Pecar J.: Podstawy chirurgii onkologicznej. Zabiegi rekonstruk-cji. Mat. konf. Aktualne problemy w patologii psów i kotów, Wroc³aw 2011, s. 19-39.
4.Dobson J. M., Scase T. J.: Advances in the diagnosis and management of cutaneous mast cell tumours in dogs. J. Small Animal Pract. 2007, 48, 424-431.
5.Foale R., Demetriou J.: Solutions in Veterinary Practice: Small Animal Oncology. Saunders Elsevier, London, Oxford 2010.
6.Gieger T. L., Theon A. P., Werner J. A., McEntee M. C, Rassnick K. M., DeCock H.: Biologic behavior and prognostic factors for mast cell tumors of the canine muzzle. 24 cases (1990-2001), J. Vet. Intern. Med. 2003, 17, 687-692.
7.Govier S. M.: Principles of treatment for mast cell tumors. Clin. Techn. Small Anim. Pract. 2003, 18, 103-106.
8.Gruber B. L., Marchese M. J., Kew R.: Angiogenic factors stimulate mast--cell migration. Blood 1995, 86, 2488-2493.
9.Jagielski D.: Guz z komórek tucznych (mastocytoma). Mat. konf. Onkologia w praktyce, Katowice 2010, s. 52-65.
10.Jagielski D.: Mo¿liwoci leczenia celowanego w onkologii weterynaryjnej. Weterynaria Prakt. 2010, 11-37.
11.Lin T., Rush L., London Ch.: Generation and characterization of bone marrow-derivedcultured canine mast cells. Vet. Immunol. Immunopathol. 2006, 113, 37-52.
12.London A., Kisseberth W., Gallit S., Geissler E., Helfand S.: Expression of Stem Cell Factor Receptor (c-kit) by the Malignant Mast Cells from Sponta-neous Canine Mast Cell Tumours. J. Comp. Pathol. 1996, 115, 399-414. 13.London A. Ch., Galii S. J., Yuuki T., Hu Zhi-Qing, Helfand S. C, Geissler
E. N.: Spontaneous canine mast cell tumors express tandem duplications in the proto-oncogene ckit. Exp. Hematol. 1999, 27, 689-697.
14.Morris J., Dobson J.: Onkologia ma³ych zwierz¹t. SIMA WLW, Warszawa 2003.
15.Nowak M., Madej J. A., Ciaputa R., Poradowski D.: Manifestation of tumours in domestic animals in Lower Silesia in 2005-2008. Bull. Vet. Pu³awy 2010, 54, 229-236.
16.Passantino L., Passantino G., Cianciotta A., Ribaud M. R., Lo Presti G., Ranieri G., Perillo A.: Expression of Proto- Oncogene C-Kit and Correlation with Morphological Evaluations in Canine Cutaneous Mast Cell Tumors. Immunopharrnacol. Immunotoxicol. 2008, 30, 609-621.
17.Pavletic M.: Atlas of Small Animal Reconstructive Surgery. WB Saunders Company, Pfiladelphia 1999.
18.Preziosi R., Morini M., Sarli G.: Expression of the KIT protein (CD117) in primary cutaneus mast cell tumors of the dog. J. Vet. Diagn. Invest. 2004, 16, 554-561.
19.Romanisk E. M., Reilly C. M., Kass P. H., Moore P. F., London C. A.: Mitotic Index Is Predictive for Survival for Canine Cutaneous Mast Cell Tumors. Vet. Pathol. 2007, 44, 335-341.
20.Sapierzyñski R., Sapierzyñska E.: Nowotwory skóry i tkanki podskórnej u psów i kotów. Czêæ I. Guz z komórek tucznych. ¯ycie Wet. 2005, 80, 283-289.
21.Sur R., Cavender D., Malaviya R.: Different approaches to study mast cell functions. Internat. Immunopharmacol. 2007, 7, 555-567.
22.Szentimrey D.: Principles of Reconstructive Surgery for the Tumor Patient. Clin. Techn. Small Anim. Pract. 1998, 13, 70-76.
23.Thamm D. H.: Mastocytoma in the Dog and Cat: Clinical Oncology. Mat. konf. ONCOlogisch Treffen, Soesterberg 2012, s. 183-199.
24.Vail D.: Guz z komórek tucznych i inne nowotwory skóry problem diagno-styczno-terapeutyczny. Mat. konf. XIX Kongres Medycyny Weterynaryjnej Ma³ych Zwierz¹t PSLWMZ, Warszawa 2011, s. 243-249.
25.Valli V. E.: The Diagnosis and Prognosis of Canine and Feline Mast Cell Tumors, Mat. Konf. ONCOlogisch Treffen, Soesterberg 2012, s. 153-163. 26.Welle M., Rohrer Bley C., Howard J., Rüfenacht S.: Canine mast cell tumours:
a review of the pathogenesis, clinical features, pathology and treatment. J. Compilation 2008, 19, 321-339.
27.Wergin M.: Mastocytoma powszechny nowotwór u psów, Mat. konf. Aktu-alne problemy w patologii psów i kotów, Wroc³aw 2011, s. 16-18. 28.Withrow J. S., Vail D. M.: Withrow&MacEwens Small Animal Clinical
Oncology. Saunders Elsevier, St. Louis 2007.
29.Zaw³ocka-Hutny E., de Vos J., Hildebrand W.: Nowotwory komórek tucz-nych wystêpuj¹ce u psów. Weterynaria Prakt. 2010, 1-2, 66-69.
Adres autora: lek. wet. Adriana Krupa, Pl. Grunwaldzki 47, 50-366 Wroc³aw; e-mail: krupa.adriana@gmail.com
