Artyku³ przegl¹dowy Review
Choroby nowotworowe w populacji zwierz¹t s¹ obecnie coraz czêciej rejestrowane w doniesieniach klinicznych. G³ównie odnosz¹ siê one do takich ga-tunków zwierz¹t, jak psy i w mniejszym stopniu koty. Stosunkowo pe³n¹ informacjê o czêstotliwoci wystê-powania chorób nowotworowych u psów stanowi do-niesienie ze róde³ duñskich (8). Wed³ug przedstawio-nych w nim daprzedstawio-nych, w okresie od 15 maja 2005 r. do 15 kwietnia 2008 r. zarejestrowano 1878 przypadków ró¿nych postaci nowotworów, przy czym odnotowany stosunek nowotworów z³oliwych do niez³oliwych by³ zbli¿ony. Wród rejestrowanych w Danii nowotworów z³oliwych u psów najczêciej wystêpowa³y gruczola-koraki (21%), rak komórek tucznych skóry (19%) oraz ch³oniaki (17%). Wród nowotworów niez³oliwych rozpoznawano najczêciej t³uszczaki (24%), gruczo-laki (22%) i guzy histiocytarne (14%). Lokalizacja nowotworów mia³a najczêciej miejsce w skórze (43%) oraz ¿eñskich narz¹dach p³ciowych i w gruczole sut-kowym (³¹cznie 28%). Jednoczenie stwierdzono wy-ran¹ predyspozycjê rasow¹ do wystêpowania proce-sów nowotworowych u pproce-sów. Najczêciej pojawia³y siê one u bokserów oraz bernardynów, natomiast spo-radycznie u owczarków niemieckich i
duñsko-szwedz-kich psów wiejsduñsko-szwedz-kich (8). Inne aktualne doniesienie na temat chorób nowotworowych u psów opisuje 122 przypadki raka zlokalizowanego w skórze i tkance podskórnej, który potwierdzony zosta³ badaniami cy-tologicznymi i histopacy-tologicznymi (16). Kolejne ob-serwacje dotycz¹ nowotworów gruczo³u mlekowego u 79 suk, w przebiegu których nie stwierdzano dodat-kowo przerzutów oraz innych chorób towarzysz¹cych. Histopatologicznie stwierdzono, ¿e u 64 suk (81%) nowotwory mia³y charakter z³oliwy, natomiast u 15 suk (19%) by³y niez³oliwe (33). W kolejnym donie-sieniu (przypadki z lat 1996-2002) opisano 17 przy-padków nowotworu gruczo³u tarczowego u psów. red-nia wieku badanych psów wynosi³a 10 lat: by³y to bok-sery, beagle oraz jamniki. Zaobserwowane objawy kli-niczne w tych przypadkach to przede wszystkim po-wiêkszaj¹cy siê guz w dolnej czêci szyi, ponadto utrata masy cia³a, przyspieszenie oddechów oraz letarg (62). Rzadziej wystêpuj¹ce choroby nowotworowe u psów dotycz¹ przewodu pokarmowego, uk³adu kostnego oraz j¹der. Choroby nowotworowe dotycz¹ce przewo-du pokarmowego stanowi¹ tylko 5% wszystkich przy-padków wystêpowania nowotworów (52), w tym je-dynie ok. 1% guzów jest zlokalizowanych w ¿o³¹dku (4). Natomiast przewa¿aj¹ca czêæ nowotworów prze-wodu pokarmowego zlokalizowana jest w obrêbie
Melatonina, potencjalnie nowy lek
przeciwnowotworowy u zwierz¹t*
)
RAFA£ ZAÑ, ZBIGNIEW ROLIÑSKI, CEZARY KOWALSKI, ARTUR BURMAÑCZUK
Zak³ad Farmakologii Katedry Przedklinicznych Nauk Weterynaryjnych Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej UP, ul. Akademicka 12, 20-033 Lublin
Zañ R., Roliñski Z., Kowalski C., Burmañczuk A.
Melatonin, a potential new anticancer drug in animals
Summary
The article describes the possibility of using melatonin in cases of neoplastic diseases in animals. Most observational studies show an association between melatonin and cancer in animals and humans. The mechanisms by which melatonin may act in this way have not been fully elucidated. The oncostatic action of melatonin in mammary cancer, as well as in uterine and prostate cancer, may result from the modulating effect on the enzymes involved in the local synthesis of estrogens. Many biological effects of melatonin, including antitumor activity, are caused by the activation of membrane receptors (MT1 and MT2), connected with regulatory proteins (G proteins). Other possible anti-cancer mechanisms include anti-angiogenic activity, anti-inflammatory activity, protection from oxidative damage, and immunostimulation. Many studies confirm the efficacy and safety of melatonin in cancer treatment. Melatonin can be used with chemotherapy in animals not only to support the action of anticancer drugs, but also to reduce their toxicity.
Keywords: melatonin, veterinary treatment, neoplastic disease, dogs, cats
*) Praca naukowa finansowana ze rodków na naukê w latach 2009-2012
jamy ustnej (28, 52). Wystêpowanie nowotworów jamy ustnej odnotowano równie¿ u kotów (28). Kolejne przypadki chorób nowotworowych, dotycz¹ce jedno-czenie psów (w liczbie 24) i kotów (w liczbie 30) zlokalizowane s¹ w gruczo³ach linowych, w obrêbie których histopatologicznie najczêciej stwierdzane s¹ gruczolakoraki. Badania kliniczne wskazuj¹ na wyra-nie ciê¿szy przebieg tej choroby u kotów w porówna-niu do psów, przy czym autorzy wskazuj¹ na wystêpo-wanie tego typu procesów szczególnie u rasy kotów syjamskich. rednia d³ugoæ ¿ycia przy nowotworach linianek wynosi u psów 550, a u kotów 516 dni (26). W pimiennictwie odnotowano równie¿ przypadki nowotworów koci u 111 psów, w tym u 34 psów ma³ych ras (do 15 kg m.c.) i 74 psów ras du¿ych (po-wy¿ej 25 kg m.c.) (13). Czêstotliwoæ wstêpowania nowotworów j¹der jest równie¿ niewielka i wynosi od 0,7 do 4,6% przypadków (48).
Dotychczasowe postêpowanie w medycynie wete-rynaryjnej w przypadku stwierdzenia choroby tworowej, w zale¿noci od lokalizacji i rodzaju nowo-tworu, polega przede wszystkim na interwencji chirur-gicznej lub radioterapii, lub ³¹cznym stosowaniu tych dwóch metod. Wykorzystywane s¹ równie¿ metody leczenia polegaj¹ce na stosowaniu w ró¿nej kolejno-ci interwencji chirurgicznej, chemioterapii i radiote-rapii (62). Podobnie jak w medycynie ludzkiej postê-powanie terapeutyczne w przypadku chorób nowo-tworowych u psów i kotów zmierza do wyd³u¿enia prze¿ywalnoci tych zwierz¹t, jednak powszechna akceptacja chemioterapii czy radioterapii w przypadku nowotworów psów i kotów w medycynie weteryna-ryjnej jest limitowana z powodu trudnych do zaakcep-towania przez wielu w³acicieli zwierz¹t efektów tok-sycznych tych metod leczenia. Pojawiaj¹ce siê w pi-miennictwie informacje o korzystnym oddzia³ywaniu syntetycznego analogu melatoniny w niektórych choro-bach nowotworowych u ludzi oraz pozytywne wyniki w badaniach in vitro i na zwierzêtach dowiadczalnych sk³oni³y nas do szerszej prezentacji tych doniesieñ.
Ogólna charakterystyka melatoniny
Melatonina (MT) jest niskocz¹steczkow¹ indoloami-n¹ wyizolowaindoloami-n¹ po raz pierwszy w 1958 r. z szyszyn-ki bydlêcej. Zwi¹zek ten wywiera zadziwiaj¹co wiele reguluj¹cych funkcji w przypadku bardzo licznych i zró¿nicowanych systemów biologicznych, pocz¹w-szy od pojedynczych komórek do z³o¿onych organiz-mów, obejmuj¹cych równie¿ cz³owieka (27). U ssa-ków w celu wywo³ania szeregu funkcji fizjologicznych MT jest wydzielana przez szyszynkê do krwi kr¹¿¹cej (1). W chronobiologii przyjmuje siê, ¿e MT jest hor-monem, który reguluje rytm dobowy dzieñ/noc oraz biorytmy sezonowe (37, 64). U samic wielu gatunków zwierz¹t, u których szereg funkcji jest modulowanych przez dobowy lub sezonowy cykl wietlny zale¿ny od wydzielania MT przez szyszynkê, w sprzê¿eniu z in-nymi uk³adami endokrynalin-nymi dochodzi do
pobu-dzenia funkcji rozrodczych i aktywacji gruczo³u mle-kowego (30). Dalsze, dobrze poznane funkcje tego hormonu to: modulacja obronnej odpowiedzi immu-nologicznej organizmu (24), regulacje zwi¹zane z mas¹ cia³a i rozrodem (37) oraz hamowanie wzrostu komó-rek nowotworowych (21). Ponadto MT, niezale¿nie od efektów dzia³ania poprzez swoje specyficzne recep-tory, wywiera silne dzia³anie antyoksydacyjne (60), zmniejsza chemio-toksyczne dzia³anie wielu substan-cji i leków oraz przypuszczalnie ogranicza proces sta-rzenia siê organizmu (51, 63).
MT jest silnie lipofilnym zwi¹zkiem, która szybko przenika przez b³ony biologiczne i w wyniku tego po-siada zdolnoæ ochrony wa¿nych wewn¹trzkomórko-wych struktur, tj. mitochondriów i DNA (20). MT dzia-³a nie tylko jako silny czynnik antyoksydacyjny, ale równie¿ powoduje aktywacjê ca³ego uk³adu enzyma-tycznego w stanach stresu oksydacyjnego (60). Sto-sunkowo niedawno wykazano równie¿, ¿e u ssaków (tak¿e u ludzi) skóra oraz mieszki w³osowe stanowi¹ jeszcze jedno miejsce syntezy MT poza szyszynk¹. Fakt ten wskazuje równie¿ na funkcje ochronne MT wobec skóry nara¿onej na sta³e oddzia³ywanie ró¿nych szkodliwych czynników (20). Przy bardzo czêstej lokalizacji nowotworów u psów na skórze 9,5-51% (8), wzrastaj¹ potencjalne mo¿liwoci zastosowañ MT w przebiegu chorób nowotworowych.
Aktualne pogl¹dy na mechanizm dzia³ania przeciwnowotworowego MT
W ostatnich latach ugruntowa³ siê pogl¹d, ¿e MT hamuje wzrost komórek nowotworowych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. W badaniach in vitro wykazano, ¿e pod³o¿a zawieraj¹ce MT ograni-czaj¹ szybkoæ wzrostu komórek nowotworowych (14). Ró¿norodne spektrum zastosowania MT pozwa-la przypuszczaæ, ¿e mechanizm dzia³ania przeciwno-wotworowego tej indoloaminy te¿ jest zró¿nicowany. Wród wielu za³o¿eñ dominuje pogl¹d o hamuj¹cym dzia³aniu MT w stosunku do spontanicznie pojawia-j¹cych siê nowotworów, dotyczy to m.in. wp³ywu na komórki rakowe zwi¹zane z uk³adem hormonalnym. Dzia³anie onkostatyczne MT w tego typu nowotwo-rach, jak np. rak gruczo³u mlekowego, nowotwory macicy i prostaty mo¿e wynikaæ z moduluj¹cego wp³y-wu na enzymy uczestnicz¹ce w miejscowej syntezie estrogenów (45). Wiele biologicznych efektów MT, w tym dzia³anie przeciwnowotworowe, wywo³ywa-nych jest m.in. przez aktywacjê jej receptorów b³ono-wych (MT1 i MT2) sprzê¿onych z bia³kami regulacyj-nymi (bia³ka G), wi¹¿¹cymi nukleotydy guanylowe (19). Oddzia³ywanie MT przez aktywacjê receptorów b³o-nowych prowadzi z kolei do aktywacji cyklazy adeny-lanowej i spadku poziomu cAMP (10). Prowadzi to m.in. do spadku wychwytu kwasu linolowego odpo-wiedzialnego za transport kwasów t³uszczowych. Kwas linolowy ulega utlenianiu przy udziale 15-lipo-oksygenazy do 13-hydroksyoktadekadionowego,
któ-ry stanowi ród³o energii zapewniaj¹ce wzrost komó-rek nowotworowych (7). Inhibicja wychwytu kwasu linolowego wywiera znacz¹cy hamuj¹cy wp³yw na wzrost komórek, co zosta³o sprawdzone w szeregu testach na ró¿nych liniach komórek rakowych, takich jak S-19 (komórki czerniaka myszy) oraz B-16 (ko-mórki raka piersi u kobiet) (7, 14). Niektóre badania zwracaj¹ uwagê na mo¿liwoæ znaczenia receptorów j¹drowych MT RORá i RZRâ w dzia³aniu przeciw-nowotworowym tej indoloaminy. Mianowicie, w wy-niku wi¹zania siê MT z jej receptorami j¹drowymi dochodzi do zmiany w transkrypcji szeregu genów, które odgrywaj¹ rolê we wzrocie komórek (9). Ko-lejnym, przypuszczalnym mechanizmem hamowania wzrostu nowotworów jest zdolnoæ MT do modulacji aktywnoci jonów wapniowych i kalmoduliny. Zale¿-na od jonów wapnia kalmoduliZale¿-na uczestniczy w pro-cesie wzbudzania fazy S i M cyklu komórkowego i ekspresji genów w cyklu komórkowym. MT zwiêk-sza stopieñ degradacji kalmoduliny zarówno w wyni-ku bezporedniego wi¹zania siê z kalmodulin¹, jak równie¿ w wyniku jej redystrybucji; prowadzi to do zahamowania kolejnych faz cyklu komórkowego (9).
Przeciwnowotworowe efekty MT obserwowane w warunkach in vitro i in vivo na zwierzêtach dowiadczalnych Badania in vitro. W pimiennictwie stosunkowo najczêciej podawane s¹ informacje o onkostatycznym dzia³aniu MT w przypadku nowotworów gruczo³u mlekowego zale¿nych od estrogenów (22, 61). W ba-daniach in vitro uda³o siê wykazaæ, ¿e MT w fizjolo-gicznych stê¿eniach moduluje syntezê i przemianê estrogenów w ludzkich komórkach rakowych gruczo-³u mlekowego (MCF-7). W fizjologicznych stê¿eniach MT stymuluje tak¿e aktywnoæ sulfotransferazy, en-zymu odpowiedzialnego za tworzenie siê nieaktyw-nego biologicznie siarczanu estradiolu (22). Wiele dobrze udokumentowanych badañ wykaza³o biologicz-ne podobieñstwo komórek rakowych gruczo³u sutko-wego suk i kotek do komórek nowotworowych raka piersi u kobiet (43, 44, 46). Wyniki badañ z MT in vitro na ludzkich liniach komórek nowotworowych (MCF-7) mog¹ stanowiæ jedn¹ z przes³anek do kli-nicznego testowania tego leku w nowotworach gru-czo³u sutkowego zwierz¹t.
Badania in vivo na zwierzêtach dowiadczalnych. Stosunkowo dawno wykazano, ¿e jednorazowe poda-nie sond¹ do ¿o³¹dka pochodnej antracenu (dimetylo-benzylantracen, DMBA) m³odym samicom szczurów powoduje rozwój nowotworu gruczo³u sutkowego (29). Jednoczenie ju¿ w latach 80. dowiadczalnie wykazano zwi¹zek pomiêdzy usuniêciem u samic szczurów szyszynki a rozwojem gruczolakoraka gru-czo³u sutkowego (2, 59). W opisywanym eksperymen-cie (szczury Sprague-Dawley) w grupie kontrolnej samic po 6 miesi¹cach od podania DMBA u 75%
szczurów stwierdzono przynajmniej jeden wyczuwal-ny gruczolakorak. U samic, które profilaktycznie otrzy-mywa³y MT przez 15 dni przed podaniem DMBA lub przez 6 miesiêcy w tej samej dawce po podaniu DMBA (10 mg/kg m.c./dz.) zaobserwowano wyrane zmniej-szenie liczby osobników z gruczolakorakiem w po-równaniu do grupy kontrolnej. W grupie otrzymuj¹cej MT profilaktycznie po 6 miesi¹cach od podania DMBA nowotwory gruczo³u mlekowego obserwowa-no u 43% samic (grupa kontrolna 75%, p = 0,04), a w grupie otrzymuj¹cej leczniczo MT gruczolakorak stwierdzano u 35% samic (grupa kontrolna 75%, p = 0,01) (36). W drugim eksperymentalnym tecie zbadano przeciwnowotworowe dzia³anie MT w prze-biegu raka trzustki u chomika syryjskiego, który by³ wywo³any podskórnym podaniem pochodnej nitrozo-aminy (BOB) (53). MT stosowano codziennie z wod¹ do picia (20 µg/ml) w trakcie fazy indukcji nowotwo-ru (12 tygodni) i w fazie postindukcyjnej (12 tygodni). W sumie w fazie indukcji lub postindukcji rednia wartoæ przyjêtej MT przez chomiki z 2 grup dowiad-czalnych (10 n) wynios³a 26,88 mg. W grupie 3., gdzie lek stosowano w sposób ci¹g³y w obu fazach (induk-cji i postinduk(induk-cji) rednia wartoæ przyjêtej MT wy-nosi³a 53,76 mg. Po 24 tygodniach wszystkie chomiki z 2 grup kontrolnych (grupa bez BOB i grupa z BOB) oraz 3 dowiadczalnych usypiano, pobierano odpo-wiednie próbki tkanek trzustki i poddawano badaniom histologicznym i biochemicznym. Histologicznie ba-dano skrawki z tkanek trzustki wolnych i objêtych pro-cesem nowotworowym, a biochemicznie parametry oceny stanu stresu oksydacyjnego, tj. peroksydaza lipidowa (LPO), dysmutaza ponadtlenkowa (SOD), katalaza (CAT) oraz peroksydaza glutationowa (GSH--Px). Podanie BOP indukuje silny stres oksydacyjny, który odgrywa istotn¹ rolê w rozwoju gruczolakoraka trzustki (17, 18). Stosowanie MT w trakcie fazy in-dukcji, postindukcji oraz przez 24 tygodnie (faza indukcji i postindukcji) w du¿ym stopniu ograniczy³o wystêpowanie guzków gruczolakoraka u chomików z trzech grup dowiadczalnych w porównaniu do gru-py kontrolnej otrzymuj¹cej karcinogen (BOP). Liczba guzków gruczolakoraka przypadaj¹ca na zwierzê w poszczególnych grupach wynosi³a, odpowiednio: grupa kontrolna (BOP) 13/9, grupa dowiadczalna BOP/MT (faza indukcji) 3/10, grupa dowiadczalna BOP/MT (faza postindukcji) 4/9, grupa dowiadczal-na BOP/MT (faza ind./post.) 3/10. Stwierdzano rów-nie¿ w grupach dowiadczalnych obni¿enie stê¿enia LPO i reaktywacjê stanu antyoksydacyjnego trzustki. Ró¿nice w badanych parametrach pomiêdzy 3 grupa-mi dowiadczalnygrupa-mi (BOP/MT) i kontroln¹ (BOP) by³y statystycznie istotne (test chi-kwadrat). Przedsta-wione wyniki badañ na dwóch modelach eksperymen-talnych gruczolakoraka gruczo³u sutkowego i trzustki wyranie wskazuj¹ na hamuj¹cy wp³yw MT na roz-wój tego typu choroby nowotworowej (17, 53).
Dotychczasowe obserwacje nad zastosowaniem MT w chorobach nowotworowych u ludzi
Z dotychczasowych obserwacji pochodz¹cych z ba-dañ in vitro oraz dowiadczeñ na zwierzêtach wynika, ¿e MT mo¿e stanowiæ przedmiot dalszych badañ nad mo¿liwoci¹ jej zastosowania w profilaktyce i lecze-niu niektórych typów nowotworów u ludzi, m.in.: pier-si, luzówki macicy, prostaty, p³uc, skóry, nerek i od-bytnicy (32). Obecnie dominuje pogl¹d, ¿e MT jako potencjalny lek mo¿e przyczyniaæ siê do stabilizacji choroby nowotworowej i, wspó³dzia³aj¹c ze standar-dowymi chemioterapeutykami, indukuje hamowanie rozwoju nowotworu (50). Szereg badañ wskazuje na wzrost ryzyka rozwoju raka piersi wród pielêgniarek pracuj¹cych na nocnych zmianach, kiedy to sztuczne wiat³o ogranicza wydzielanie MT (15, 55). W bada-niach ekologicznych wykazano mniejsz¹ zachorowal-noæ na raka piersi wród kobiet zamieszkuj¹cych re-jon Arktyki, o krótkim okresie wystêpowania wiat³a dziennego w roku (58). Przedstawiony zosta³ równie¿ przypuszczalny mechanizm dzia³ania MT w tego typu nowotworach (ryc. 1).
Ponadto wykazano, ¿e u kobiet z rakiem piersi wy-stêpuje obni¿ony poziom MT we krwi. Na tej podsta-wie stworzono tzw. hipotezê melatoninow¹, która stanowi, ¿e obni¿ony poziom MT powoduje wzrost stê¿enia estrogenów i zwi¹zane z tym nasilenie rozro-stu komórek nab³onka gruczo³u mlekowego, co mo¿e prowadziæ do rozwoju nowotworu (58). W badaniach klinicznych przeprowadzonych na 14 pacjentkach
z przerzutowym rakiem piersi, u których stosowanie samego antagonisty receptora estrogenowego tamo-ksyfenu (TA) nie dawa³o poprawy, wprowadzono jednoczesne podawanie MT (20 mg/dz., wieczorem) ³¹cznie z TA. Pozytywn¹ odpowied uzyskano u 28% leczonych w ten sposób pacjentek (40). Wynik ten potwierdza, ¿e MT mo¿e nasilaæ antyestrogenowe, cytotoksyczne dzia³anie TA, chocia¿ nie wiadomo, na jakiej drodze ten mechanizm zachodzi (31). W dal-szych badaniach klinicznych u kobiet z zaawansowa-nym rakiem piersi (77 przypadków) testowano jesz-cze inne chemioterapeutyki (doksorubicynê, mitoksan-tron, paklitaksel) w monoterapii lub w po³¹czeniu z MT (20 mg/dz. p.o.) (39). Stwierdzono wyd³u¿enie prze¿ywalnoci o 1 rok i istotn¹ regresjê guzów no-wotworowych u pacjentek poddanych terapii kombi-nowanej (MT i chemioterapeutyk) w porównaniu do samej chemioterapii. Ponadto, po³¹czone stosowanie MT z chemioterapeutykami powodowa³o istotne ogra-niczenie czêstotliwoci wystêpowania trombocytope-nii, neurotoksycznoci, kardiotoksycznoci, zapaleñ jamy ustnej i ogólnego os³abienia (39). W innych do-wiadczeniach klinicznych na 100 losowo dobieranych pacjentach z przerzutowymi przypadkami raka p³uc, u których nie stwierdzono poprawy po leczeniu cispla-tyn¹ (CIS), zastosowano CIS ³¹cznie z MT (20 mg/ dz., wieczorem). W tych przypadkach odnotowano istotnie d³u¿szy redni okres prze¿ywalnoci pacjen-tów po terapii kombinowanej (MT+CIS) ni¿ po sto-sowaniu samego chemioterapeutyku (41). Podobne wyniki uzyskano u 60 lo-sowo dobranych pacjen-tów z przypadkami prze-rzutowymi raka p³uc le-czonych niskimi dawka-mi interleukiny-2 (IL-2) ³¹cznie z MT (40 mg/dz., wieczorem), a tak¿e che-mioterapeutykami (CIS i etopozyd) (42). Niskie dawki IL-2 z MT by³y lepiej tolerowane i bar-dziej efektywne, odno-nie do prze¿ywalnoci pacjentów, w porów-naniu do CIS. Odnoto-wano równie¿ korzyst-ny wp³yw dzia³ania MT przy raku prostaty, w po-staci zmniejszenia tok-sycznoci i zwiêkszenia liczby pacjentów pozy-tywnie reaguj¹cych na stosowane chemiotera-peutyki: docetaksel i mi-toksantron (12, 51).
W dotychczasowych badaniach wykazano, ¿e
Ryc. 1. cAMP jako mediator pomiêdzy cie¿k¹ sygnalizacyjn¹ estrogenów i melatoniny. Estro-geny, poprzez ³¹czenie siê z miejscem wi¹zania w b³onie komórkowej, aktywuj¹ cyklazê adeny-low¹ (AC) i powoduj¹ przez to zwiêkszenie stê¿enia cAMP w estrogenozale¿nych komórkach raka piersi; cykliczny AMP wspó³dzia³aj¹c ze zwi¹zanymi receptorami estrogenowymi (ER) nasila transkrypcjê sterowan¹ przez te receptory. Melatonina, po zwi¹zaniu siê z melatonino-wymi receptorami b³onomelatonino-wymi, hamuje AC i zmniejsza stê¿enie cAMP, a tym samym antagoni-zuje skutki dzia³ania estrogenów (patrz odniesienia w tekcie).
MT chroni komórki skóry przed uszkadzaj¹cym na-promieniowaniem UV w wyniku swojego dzia³ania antyoksydacyjnego (57). W badaniach klinicznych u 40 pacjentów w terapii pojedynczej testowano przez 5 ty-godni stosowanie miejscowe MT w ró¿nych dawkach (5-700 mg/m2) w przypadkach z³oliwego czerniaka.
Czêciow¹ odpowied uzyskano u 6 pacjentów, u 6 obserwowano stabilizacjê choroby, a ogólna stabiliza-cja objê³a 30% testowanych osób dotkniêtych z³oli-w¹ postaci¹ czerniaka (23). W badaniach eksperymen-talnych na ochotnikach okrelono wp³yw MT na wy-wo³any przez nawietlanie promieniami UV rumieñ skórny. Zastosowanie MT na skórê skutkowa³o obni-¿eniem stopnia zaczerwienienia skóry, natomiast nie wp³ywa³o szkodliwie na zdrow¹ skórê (5).
Ocena bezpieczeñstwa stosowania MT przy ewentualnym podjêciu terapii przeciwnowotworowej
u zwierz¹t
Wiêkszoæ obecnie stosowanych leków przeciwno-wotworowych jest potencjalnie toksyczna. Wczesne objawy niepo¿¹dane dzia³ania tego typu leków to zazwyczaj nudnoci, wymioty, utrata ³aknienia, bie-gunka i reakcje anafilaktyczne, a objawy opónione to os³abienie czynnoci uk³adu krwiotwórczego (np. lukopenia, trombocytopenia) oraz, w zale¿noci od u¿ytego leku, toksycznoæ narz¹dowo-uk³adowa: np. nefrotoksycznoæ, hepatotoksycznoæ, kardiotoksycz-noæ, neurotoksyczkardiotoksycz-noæ, ototoksyczkardiotoksycz-noæ, zw³óknienie p³uc, owrzodzenia ¿o³¹dka i jelit oraz wy³ysienia (3, 25, 34, 35, 49). W zestawieniu z wy¿ej wyszczegól-nionymi dzia³aniami niepo¿¹danymi leków przeciw-nowotworowych MT jest lekiem ca³kowicie bezpiecz-nym. Dotychczasowe obserwacje u ludzi nie wykaza-³y istotnych dzia³añ niepo¿¹danych tego leku. Tylko u niektórych pacjentów obserwowano sennoæ w ci¹-gu dnia, bóle brzucha i wystêpowanie koszmarnych snów. Nawet przy stosowaniu dawek MT wielokrot-nie przewy¿szaj¹cych dawki zalecane (1-3-5 mg/dobê), to jest 6,6 g/dobê u 11 pacjentów przez 35 dni (47) lub 75 mg/dobê u 2000 kobiet nie stwierdzono istotnych dzia³añ niepo¿¹danych (11). Przy próbach okrelenia wartoci LD50 dla MT u myszy po podaniu jednora-zowym p.o. okaza³o siê, ¿e najwy¿sza z mo¿liwych technicznie do podania dawek 800 mg/kg m.c., nie powodowa³a mierci gryzoni (6).
W badaniach nad toksycznoci¹ narz¹dow¹ po sto-sowaniu MT w dawce 10 mg/osobê przez 30 dni lub 2-3 mg/osobê przez 6 miesiêcy nie wykazano nieko-rzystnych zmian w morfologii krwi, moczu ani zmian szeregu parametrów biochemicznych surowicy krwi (glukoza, bilirubina, mocznik, kreatynina, cholesterol ca³kowity, HDL, LDL, triacyloglicerole, fosfataza kwana, bia³ko ca³kowite, AST, ALT, potas, sód, wapñ i fosfor) (56). Przedstawione wy¿ej dane potwierdza-j¹ fakt, ¿e MT jest lekiem bezpiecznym zarówno przy zastosowaniu jednorazowym, jak i wielokrotnym. Sta-nowi to dobr¹ przes³ankê do wprowadzenia MT do
terapii przeciwnowotworowej u psów i kotów, jednak podstawowym powodem przemawiaj¹cym za wpro-wadzeniem MT do terapii chorób nowotworowych u zwierz¹t, jest jej spodziewana efektywnoæ w ha-mowaniu procesów nowotworowych lub dzia³anie wspomagaj¹ce przy chemioterapii.
Przedstawione wyniki badañ dowiadczalnych w wa-runkach in vitro (na liniach komórek nowotworowych myszy i cz³owieka) oraz na zwierzêtach dowiadczal-nych z indukowan¹ chorob¹ nowotworow¹ (szczury, chomiki) stanowi¹ dalszy, przekonywuj¹cy argument do podjêcia prób klinicznych z tym lekiem. Przedsta-wione w tym opracowaniu dane z prób klinicznych przeprowadzonych na ludziach dotkniêtych ró¿nymi chorobami nowotworowymi (rak piersi, prostaty, p³uc, czerniak) wydaj¹ siê potwierdzaæ hamuj¹cy wp³yw MT na niektóre procesy nowotworowe. W przypad-kach stosowania chemioterapii przeciwnowotworowej u zwierz¹t, MT mo¿e byæ stosowana nie tylko do wspo-magania dzia³ania leków onkologicznych, ale równie¿ do ograniczenia ich toksycznego dzia³ania. Jak wyka-zano u ludzi poddawanych chemioterapii, MT powo-duje istotny spadek wystêpowania u chorych kardio-toksycznoci, neurokardio-toksycznoci, ogólnego wycieñcze-nia, trombocytopenii i stomatitis (38).
Pimiennictwo
1.Arendt J.: Melatonin. Clin. Endocrinol. (Oxf) 1988, 29, 205-229. 2.Aubert C. H., Janiaud P., Lecalvez J.: Effect of pinealectomy and melatonin
on mammary tumor growth in Sprague-Dawley rats under different condi-tions of lighting. J. Neural. Transm. 1980, 47, 121-130.
3.Bailey D. B., Rassnick K. M., Erb H. N., Dykes N. L., Hoopes P. J., Page R. L.: Effect of glomerular filtration rate on clearance and myelotoxicity of carboplatin in cats with tumors. Am. J. Vet. Res. 2004, 65, 1502-1507. 4.Balicki I., miech A., Komsta R., Brodzki A., £opuszyñski W.: Nowotwory
¿o³¹dka psów w wietle badañ klinicznych, histologicznych i immunohisto-chemicznych. Med. Weter. 2004, 60, 602-606.
5.Bangha E., Elsner P., Kistler G. S.: Suppression of UV-induced erythema by topical treatment with melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine). A dose response study. Arch. Dermatol. Res. 1996, 288, 522-526.
6.Barchas J., DaCosta F., Spector S.: Acute pharmacology of melatonin. Nature 1967, 214, 919-920.
7.Blask D. E., Sauer L. A., Dauchy R. T.: Melatonin as a chronobiotic/anti-cancer agent: cellular, biochemical, and molecular mechanisms of action and their implications for circadian-based cancer therapy. Curr. Top. Med. Chem. 2002, 2, 113-132.
8.Brønden L. B., Nielsen S. S., Toft N., Kristensen A. T.: Data from the Danish veterinary cancer registry on the occurrence and distribution of neoplasms in dogs in Denmark. Vet. Rec. 2010 166, 586-590.
9.Carlberg C.: Gene regulation by melatonin. Ann. NY Acad. Sci. 2000, 917, 387-396.
10.Clanstrat B., Brun J., Chazot G.: The basic physiology and pathophysiology of melatonin. Sleep. Med. Rev. 2005, 9, 11-24.
11.Cohen M., Lippman M., Chabner B.: Role of pineal gland in etiology and treatment of breast cancer. Lancet 1978, 2, 814-816.
12.Collins R., Trowman R., Norman G., Light K., Birtle A., Fenwick E., Pal-mer S., Riemsma R.: A systematic review of the effectiveness of docetaxel and mitoxantrone for the treatment of metastatic hormone-refractory prostate cancer. Br. J. Cancer. 95, 457-462.
13.Cooley D. M., Waters D. J.: Skeletal neoplasms of small dogs: a retrospective study and literature review. J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 1997, 33, 11-23. 14.Danielczyk K., Dziegiel P.: MT1 melatonin receptors and their role in the
oncostatic action of melatonin. Postepy Hig. Med. Dow. (Online) 2009, 63, 425-434.
15.Davis S., Mirick D. K., Stevens R. G.: Night shift work, light at night, and risk of breast cancer. J. Natl. Cancer Inst. 2001, 93, 1557-1562.
16.Dayananda T. S., Rao S., Byregowda S. M., Satyanarayana M. L., Jaya-chandra K. C., Shilpa V. T.: Prevalence of skin and subcutaneous tissue neo-plasms in dogs. Indian Vet. J. 2009, 86, 671-673.
17.Dianzani M. U.: Lipid peroxidation and cancer. Crit. Rev. Oncol. Hematol. 1993, 15, 125-147.
18.Dreher D., Junod A. F.: Role of oxygen free radicals in cancer development. Eur. J. Cancer. 1996, 32A, 30-38.
19.Dubocovich M. L., Masana M. I., Benloucif S.: Molecular pharmacology and function of melatonin receptor subtypes. Adv. Exp. Med. Biol. 1999, 460, 181-190.
20.Fischer T. W., Slominski A., Zmijewski M. A., Reiter R. J., Paus R.: Melato-nin as a major skin protectant: from free radical scavenging to DNA damage repair. Exp. Dermatol. 2008, 17, 713-730.
21.Fischer T. W., Zmijewski M. A., Zbytek B., Sweatman T. W., Slominski R. M., Wortsman J., Slominski A.: Oncostatic effects of the indole melatonin and expression of its cytosolic and nuclear receptors in cultured human mela-noma cell lines. Int. J. Oncol. 2006, 29, 665-672.
22.Gonzalez A., Cos S., Martinez-Campa C., Alonso-Gonzalez C., Sanchez--Mateos S., Mediavilla M. D., Sanchez-Barcelo E. J.: Selective estrogen enzyme modulator actions of melatonin in human breast cancer cells. J. Pineal Res. 2008, 45, 86-92.
23.Gonzalez R., Sanchez A., Ferguson J. A., Balmer C., Daniel C., Cohn A., Robinson W. A.: Melatonin therapy of advanced human malignant melanoma. Melanoma Res. 1991, 1, 237-243.
24.Guerrero J. M., Reiter R. J.: Melatonin-immune system relationships. Curr. Top. Med. Chem. 2002, 2, 167-179.
25.Hahn K. A., McEntee M. F., Daniel G. B., Legendre A. M., Nolan M. L.: Hematologic and systemic toxicoses associated with carboplatin administra-tion in cats. Am. J. Vet. Res. 1997, 58, 677-679.
26.Hammer A., Getzy D., Ogilvie G., Upton M., Klausner J., Kisseberth W. C.: Salivary gland neoplasia in the dog and cat: survival times and prognostic factors. J. Am. Anim. Hosp. Assoc. 2001, 37, 478-482.
27.Hardeland R., Fuhrberg B.: Ubiquitous melatonin-Presence and effects in unicells, plants and animals. Trends. Comp. Biochem. Physiol. 1996, 2, 25-45.
28.Herring E. S., Smith M. M., Robertson J. L.: Lymph node staging of oral and maxillofacial neoplasms in 31 dogs and cats. J. of Vet. Dent. 2002, 19, 122-126.
29.Huggins C., Grand L. C., Brillantes F. P.: Mammary cancer induced by a single feeding of polynuclear hydrocarbons, and its suppression. Nature 1961, 189, 204-207.
30.Ibraheem M., Galbraith H., Scaife J., Ewen S.: Growth of secondary hair follicles of the Cashmere goat in vitro and their response to prolactin and melatonin. J. Anat. 1994, 185 135-142.
31.Jordan V. C., Murphy C. S.: Endocrine pharmacology of antiestrogens as antitumor agents. Endocr. Rev. 1990, 11, 578-610.
32.Jung B., Ahmad N.: Melatonin in cancer management: progress and promise. Cancer Res. 2006, 66, 9789-9793.
33.Karayannopoulou M., Koutinas A. F., Polizopoulou Z. S., Roubies N., Fytianou A., Saridomichelakis M. N., Kaldrymidou E.: Total serum alkaline phosphatase activity in dogs with mammary neoplasms: a prospective study on 79 natural cases. J. Vet. Med. A Physiol. Pathol. Clin. Med. 2003, 50, 501-505.
34.Knapp D. W., Richardson R. C., Chan T. C., Bottoms G. D., Widmer W. R., DeNicola D. B., Teclaw R., Bonney P. L., Kuczek T.: Piroxicam therapy in 34 dogs with transitional cell carcinoma of the urinary bladder. J. Vet. Intern. Med. 1994, 8, 273-278.
35.Knapp D. W., Richardson R. C., DeNicola D. B., Long G. G., Blevins W. E.: Cisplatin toxicity in cats. J. Vet. Intern. Med. 1987, 1, 29-35.
36.Lenoir V., de Jonage-Canonico M. B., Perrin M. H., Martin A., Scholler R., Kerdelhué B.: Preventive and curative effect of melatonin on mammary car-cinogenesis induced by dimethylbenz[a]anthracene in the female Sprague--Dawley rat. Breast Cancer Res. 2005, 7, R470-476.
37.Lerchl A., Schlatt S.: Influence of photoperiod on pineal melatonin synthesis, fur color, body weight, and reproductive function in the female Djungarian hamster, Phodopus sungorus. Neuroendocrinology 1993, 57, 359-564. 38.Lissoni P.: Is there a role for melatonin in supportive care? Support. Care
Cancer. 2002, 10, 110-116.
39.Lissoni P., Barni S., Mandalà M., Ardizzoia A., Paolorossi F., Vaghi M., Longarini R., Malugani F., Tancini G.: Decreased toxicity and increased efficacy of cancer chemotherapy using the pineal hormone melatonin in metastatic solid tumor patients with poor clinical status. Eur. J. Cancer. 1999, 35, 1688-1692.
40.Lissoni P., Barni S., Meregalli S., Fossati V., Cazzaniga M., Esposti D., Tancini G.: Modulation of cancer endocrine therapy by melatonin: a phase II
study of tamoxifen plus melatonin in metastatic breast cancer patients progressing under tamoxifen alone. Br. J. Cancer. 1995, 71, 854-856. 41.Lissoni P., Chilelli M., Villa S., Cerizza L., Tancini G.: Five years survival in
metastatic non-small cell lung cancer patients treated with chemotherapy alone or chemotherapy and melatonin: a randomized trial. J. Pineal. Res. 2003, 35, 12-15.
42.Lissoni P., Meregalli S., Fossati V., Paolorossi F., Barni S., Tancini G., Frigerio F.: A randomized study of immunotherapy with low-dose subcuta-neous interleukin-2 plus melatonin vs chemotherapy with cisplatin and eto-poside as first-line therapy for advanced non-small cell lung cancer. Tumori. 1994, 80, 464-467.
43.MacEven E. G.: Spontaneous tumors In dogs and cats: models for the study of cancer biology and treatment. Cancer Metastasis Rev. 1990, 9, 125-136. 44.Martin P. M., Cotard M., Maialot J. P., Andre F., Raynaud J. P.: Animal
models for hormone-dependent human breast cancer. Relationship between steroid receptor profiles in canine and feline mammary tumors and survival rate. Cancer Chemother. and Pharmacology 1984, 12, 13-17.
45.Mediavilla M. D., Sanchez-Barcelo E. J., Tan D. X., Manchester L., Reiter R. J.: Basic mechanisms involved in the anti-cancer effects of melatonin. Curr. Med. Chem. 2010, 17, 4462-4481.
46.Owen L. N.: A comparative study of canine and human breast cancer. Invest. Cell Pathol. 1979, 2, 257-275.
47.Papavasiliou P. S., Cotzias G. C., Düby S. E., Steck A. J., Bell M., Lawrence W. H.: Melatonin and parkinsonism. JAMA 1972, 221, 88-89.
48.Pedro Eslava M., Giovanny Torres V.: Testicular neoplasms in dogs: A case of sertoli cell tumor (Neoplasias testiculares en caninos: Un caso de tumor de células de sertoli) Revista MVZ Cordoba 2008, 13, 1215-1225.
49.Rassnick K. M., Ruslander D. M., Cotter S. M., Al-Sarraf R., Bruyette D. S., Gamblin R. M., Meleo K. A., Moore A. S.: Use of carboplatin for treatment of dogs with malignant melanoma: 27 cases (1989-2000). J. Am. Vet. Med. Assoc. 2001, 218, 1444-1448.
50.Ravindra T., Lakshmi N. K., Ahuja Y. R.: Melatonin in pathogenesis and therapy of cancer. Indian J. Med. Sci. 2006, 60, 523-535.
51.Reiter R. J., Tan D. X., Sainz R. M., Mayo J. C., Lopez-Burillo S.: Melatonin: reducing the toxicity and increasing the efficacy of drugs. J. Pharm. Pharma-col. 2002, 54, 1299-1321.
52.Rouibah K., Houszka M.: Nowotwory ¿o³¹dka u psów. Med. Weter. 2000, 56, 552-557.
53.Ruiz-Rabelo J. F., Vázquez R., Perea M. D., Cruz A., González R., Romero A., Muñoz-Villanueva M. C., Túnez I., Montilla P., Muntané J., Padillo F. J.: Beneficial properties of melatonin in an experimental model of pancreatic cancer J. Pineal Res. 2007, 43, 270-275.
54.Sánchez-Barceló E. J., Cos S., Fernández R., Mediavilla M. D.: Melatonin and mammary cancer: a short review. Endocr. Relat. Cancer. 2003, 10, 153--159.
55.Schernhammer E. S., Laden F., Speizer F. E., Willett W. C., Hunter D. J., Kawachi I., Colditz G. A.: Rotating night shifts and risk of breast cancer in women participating in the nurses health study. J. Natl. Cancer Inst. 2001, 93, 1563-1568.
56.Seabra M. L., Bignotto M., Pinto L. R. Jr., Tufik S.: Randomized, double--blind clinical trial, controlled with placebo, of the toxicology of chronic melatonin treatment. J. Pineal Res. 2000, 29, 193-200.
57.Slominski A., Fischer T. W., Zmijewski M. A., Wortsman J., Semak I., Zbytek B., Slominski R. M., Tobin D. J.: On the role of melatonin in skin physiology and pathology. Endocrine. 2005, 27, 137-148.
58.Stevens R. G.: Electric power use and breast cancer: a hypothesis. Am. J. Epidemiol. 1987, 125, 556-561.
59.Tamarkin L., Danforth D., Lichter A., DeMoss E., Cohen M., Chabner B., Lippman M.: Decreased nocturnal plasma melatonin peak in patients with estrogen receptor positive breast cancer. Science 1982, 216,1003-1005. 60.Tan D. X., Reiter R. J., Manchester L. C., Yan M. T., El-Sawi M., Sainz R. M.,
Mayo J. C., Kohen R., Allegra M., Hardeland R.: Chemical and physical properties and potential mechanisms: melatonin as a broad spectrum anti-oxidant and free radical scavenger. Curr. Top. Med. Chem. 2002, 2, 181-197. 61.Viswanathan A. N., Schernhammer E. S.: Circulating melatonin and the risk
of breast and endometrial cancer in women. Cancer Lett. 2009, 281, 1-7. 62.Wenger M., Hauser B., Ohlerth S., Hassig M., Fidel J. L., Reusch C. E.:
Thyroid neoplasms in dogs: a retrospective study of 17 cases eine retrospek-tive Studie uber 17 Falle. Kleintierpraxis 2005, 50, 479-488.
63.Zañ R., Roliñski Z., Kowalski C., Burmañczuk A., Polska B.: Melatonina, jej w³aciwoci biologiczne i mo¿liwe zastosowania kliniczne u ludzi oraz zwie-rz¹t. ¯ycie wet. 2011, 86, 225-228.
64.Zañ R., Roliñski Z., Kowalski C., Duda M.: Czy melatonina jest niezbêdna równie¿ dla zwierz¹t? Magazyn wet. 2011, 20, 251-253.
Adres autora: dr Rafa³ Zañ, ul. Akademicka 12, 20-033 Lublin; e-mail rafal.zan@up.lublin.pl
