Otyłość – stan predysponujący do niedoborów witaminy D

©Borgis

*Michał Wąsowski, Ewa Czerwińska, Ewa Marcinowska-Suchowierska

Otyłość – stan predysponujący do niedoborów witaminy D

Obesity – the condition predisposing to vitamin D deficiency

Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Warszawa

Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Ewa Marcinowska-Suchowierska

S t r e s z c z e n i e

Otyłość prosta staje się dziś globalną epidemią, która wiąże się z szeregiem chorób m.in. układu sercowo-naczyniowego, cukrzycą, niektórymi typami nowotworów (prostaty, piersi, jelita grubego).

Niedobór witaminy D definiowany jako stężenie 25-hydroksywitaminy D (kalcyfediolu) < 30 ng/ml także stanowi po-wszechny problem zdrowotny, a osoby otyłe są predysponowane do występowania ogólnoustrojowych niedoborów wita-miny D. Niedobory te sprzyjają rozwojowi niekorzystnych zmian nie tylko w układzie kostnym, ale także w wielu tkankach i narządach niezwiązanych z homeostazą wapniową. Wśród najważniejszych przyczyn niedoborów witaminy D u osób otyłych wymienia się unikanie ekspozycji na promieniowanie słoneczne (zawierające frakcję UVB odpowiedzialną za syn-tezę witaminy D w skórze), zaburzenia syntezy skórnej witaminy D, czy wreszcie sekwestrację witaminy D w tkance tłusz-czowej.

W obecnej pracy przedstawiono aktualne dane literaturowe na temat zależności pomiędzy niedoborem witaminy D a oty-łością oraz związku między tkanką tłuszczową (jako narządem endokrynnym) a metabolizmem witaminy D.

Słowa kluczowe: otyłość, niedobór witaminy D, leptyna S u m m a r y

Obesity is nowaday well recognized as a global epidemic and is associated with various co-morbidities as cardiovascular diseases, diabetes, cancer (prostate, breast and colon cancer). Obese people are also predisposed to vitamin D deficiency. Vitamin D deficiency accelerates bone mass loss which decreases the mechanical resistance of bone tissue, but has also influence on other tissues and organs.

Vitamin D deficiency defined as serum 25-hydroxyvitamin D (calcifediol) concentration < 30 ng/ml has also been identified as a worldwide public health issue. It has been well observed that obese individuals frequently have low circulating calcifediol concentration. The possible cause of vitamin D deficiency is avoiding the solar radiation (which comprises the UVB fraction responsible for the synthesis of the vitamin D in the skin), impaired vitamin D skin synthesis or sequestration of the vitamin D in the fatty tissue.

In this review we would like to present what is the relationship between low circulating 25-hydroxyvitamin D concentration and obesity and what is the possible role of adipose tissue as an endocrine system in vitamin D metabolism.

Key words: obesity, vitamin D deficiency, leptin

WPROWADZENIE

Otyłość stanowi obecnie jeden z głównych proble-mów zdrowia publicznego na świecie ze względu na skutki zdrowotne, zasięg i gwałtowny wzrost występo-wania. Przyczynia się do zwiększonej chorobowości i śmiertelności, występuje w każdej grupie wiekowej, bez względu na płeć czy rasę (1-3). Stanowi czynnik ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego (choro-by wieńcowej, nadciśnienia tętniczego, niewydolności

serca, udarów mózgu, zatorowości płucnej), cukrzycy, dyslipidemii, chorób autoimmunologicznych, a także nowotworów złośliwych (4-7).

Otyłość charakteryzuje się zwiększeniem masy ciała poprzez wzrost ilości tkanki tłuszczowej (u mężczyzn powyżej 25%, u kobiet powyżej 30% masy ciała), co jest spowodowane hipertrofią i/lub hiperplazją adipocytów. Otyłość definiujemy m.in. w oparciu o wskaźnik BMI (Body Mass Index) dzieląc masę ciała (w kilogramach)

przez kwadrat wzrostu (w metrach). Rozpoznajemy ją przy BMI ≥ 30 kg/m2_{. Wyróżniamy otyłość prostą –}

wy-nikającą z nadmiernej podaży pokarmu w stosunku do wydatku energetycznego oraz otyłość wtórną – zwią-zaną z endokrynopatiami, zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego, czy rzadkimi zespołami uwarun-kowanymi genetycznie, jak też przyjmowanymi lekami (glikokortykosteroidy, estrogeny, niektóre neuroleptyki czy leki przeciwdepresyjne). Spośród przyczyn roz-powszechniania się otyłości prostej można wymienić przede wszystkim zmianę stylu życia – zmniejszoną aktywność fizyczną, zmianę nawyków żywieniowych, spożywanie produktów wysokokalorycznych, jedzenie typu „fast food”. Mówi się o „otyłościogennym środo-wisku” sprzyjającym przyrostowi masy ciała (8).

Udokumentowano, że otyłości towarzyszą ogól-noustrojowe niedobory witaminy D, definiowane jako stężenie 25-hydroksywitaminy D [kalcyfedio-lu – 25(OH)D] w surowicy krwi < 30 ng/ml i są one częstsze niż u osób o prawidłowej masie ciała. W wie-lu badaniach wykazano, że osoby otyłe mają istotnie niższe stężenie 25(OH)D w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała (9-19). Dowiedziono, że ni-skie stężenie kalcyfediolu silniej koreluje z całkowitą zawartością tłuszczu w organizmie niż ze wskaźnikiem BMI, czy też masą ciała. Znając tak ważny plejotropo-wy efekt działania witaminy D poszukiwanie przyczyn jej niedoboru, zwłaszcza w populacji osób otyłych, ma istotne znaczenie.

PRZYCZYNY NIEDOBORU WITAMINY D U OSÓB OTYŁYCH

Zaburzenie syntezy skórnej witaminy D

Rozważając przyczyny niedoborów witaminy D u osób otyłych wymienia się kilka patomechanizmów.

Pierwszoplanowa wydaje się niedostateczna synte-za skórna. Jak wiadomo jest ona głównym źródłem

endogennej witaminy D i odpowiada za około 80% zaopatrzenia organizmu człowieka w tę witaminę. Pod wpływem promieniowania UVB o długości fali 295-315 nm powstaje w naszej skórze prowitamina D₃, która następnie, podlegając procesom enzyma-tycznej hydroksylacji w wątrobie i nerkach, staje się ostatecznie aktywnym metabolitem – kalcytriolem. 1,25-dihydroksywitamina D (1,25(OH)₂D₃ – kalcytriol) poprzez wpływ na receptor błonowy, jak i jądrowy (VDR) komórek reguluje szereg procesów i przemian. Jednak trwają dyskusje, czy to niedostateczna ekspo-zycja na promieniowanie UVB, czy też uszkodzenie procesu syntezy skórnej są odpowiedzialne za niedo-bory witaminy D.

Na niedostateczną syntezę skórną jako potencjalną przyczynę niedoboru witaminy D u osób otyłych zwra-ca uwagę Kull i wsp. Autorzy ci po przeanalizowaniu 367 osób otyłych udowodnili, że opalanie się zwięk-sza stężenie kalcyfediolu w surowicy (20). Florez wraz z zespołem wykazała natomiast, że otyli wykonujący ćwiczenia fizyczne na świeżym powietrzu mają o około

47% mniejszy deficyt witaminy D w porównaniu z otyły-mi ćwiczącyotyły-mi bez dostępu UVB (21).

Problem zmniejszenia efektywności syntezy skórnej jako przyczyny niedoboru witaminy D u osób otyłych podkreślał w swej pracy Wortsman wraz z zespołem. Badacze ci wykazali, że u osób otyłych ekspozycja na tę samą dawkę promieniowania UVB w porównaniu z osobami z prawidłową masą ciała powoduje oko-ło 50% mniejszy wzrost stężenia kalcyfediolu w suro-wicy krwi (22).

W naszym badaniu dotyczącym efektywności synte-zy skórnej witaminy D u osób otyłych była ona nieza-burzona. Wydaje się, że za niedobór witaminy D może odpowiadać unikanie z różnych przyczyn promienio-wania słonecznego, będącego źródłem promieni UVB, pod wpływem których dochodzi do syntezy witaminy D w skórze (23).

Sekwestracja witaminy D w tkance tłuszczowej Spośród innych przyczyn niedoboru witaminy D u osób otyłych wymieniany jest mechanizm zmniej-szonej jej biodostępności wskutek magazynowania (sekwestracji) w tkance tłuszczowej.

W badaniach na zwierzętach Brouwer i wsp. usta-lili, że podawanie szczurom Wistar wysokich dawek witaminy D prowadziło do jej kumulacji w tkance tłusz-czowej. Następnie podczas głodzenia witamina ta była stopniowo uwalniana do krwiobiegu (24). Badania ze-społu Mawera i wsp. z wykorzystaniem radioaktywnej witaminy D wykazały, że u ludzi tkanka tłuszczowa jest miejscem magazynowania witaminy D (25). Na tej stawie wysunięto hipotezę, że zwiększona ilość pod-skórnej tkanki tłuszczowej u osób z otyłością zatrzymu-je witaminę D, utrudniając zatrzymu-jej transport do krwiobiegu. Konsekwencją tego miało być mniejsze stężenie wita-miny D w surowicy krwi w porównaniu z osobami z pra-widłową masą ciała. W badaniach u ludzi Cheng i wsp. oceniając zależność pomiędzy rozmieszczeniem tkan-ki tłuszczowej a deficytem witaminy D stwierdzili, że im wyższa jest zawartość tkanki tłuszczowej, tym większy jest deficyt witaminy D. Udokumentowali oni także, że ujemna korelacja pomiędzy stężeniem 25(OH)D a za-wartością tkanki tłuszczowej jest większa w przypadku tkanki wisceralnej niż podskórnej (26). Również Pramy-othin i wsp. oceniając przy pomocy wysokosprawnej ciśnieniowej chromatografii cienkowarstwowej (HPLC) zawartość witaminy D w tkance podskórnej pobranej w czasie zabiegu bariatrycznego u 11 osób poddanych operacji Roux-en-Y (RYGB) stwierdzili dużą zawartość witaminy D w tkance podskórnej (297,2 ± 727,7 ng/g tkanki tłuszczowej). Pomimo znacznego spadku masy ciała po operacji (około 54,8 kg, z czego około 40 kg stanowiła tkanka tłuszczowa) i suplementacji doust-nej witaminą D 2500 IU/dobę, średnie stężenie kal-cyfediolu w surowicy po roku obserwacji wynosiło 26,2 ± 5,36 ng/ml) (27).

Przyjmując, że nadmierna sekwestracja witaminy D w tkance tłuszczowej jest przyczyną jej niedoboru u osób otyłych, można byłoby się spodziewać u tych

osób uwolnienia witaminy D do krwiobiegu i zwiększe-nia jej stężezwiększe-nia w surowicy w wyniku redukcji masy tkanki tłuszczowej. Obserwacje Asheim i wsp., a tak-że Lin z zespołem, prowadzone u chorych po opera-cji Roux-en Y gastric bypass (RYGB) wykazują tylko przejściowy wzrost stężenia kalcyfediolu miesiąc po zabiegu, a potem, w czasie rocznej obserwacji, na postępujące obniżanie się stężenia 25(OH)D, pomi-mo dalszego spadku masy ciała (11, 28). Przejściowy wzrost stężenia 25(OH)D w surowicy krwi autorzy tłu-maczą uwolnieniem witaminy D z tkanki tłuszczowej w czasie przygotowania i tuż po zabiegu RYGB.

Badania prowadzone przez E. Czerwińską wraz z zespołem wskazują, że u osób otyłych po zabiegach bariatrycznych dochodzi do nieznamiennego wzrostu stężenia 25(OH)D w surowicy krwi, pomimo dużej utra-ty masy tkanki tłuszczowej (średnio około 25 kg) w cią-gu roku po operacji (29).

Na podstawie przytoczonych prac można wniosko-wać, że u osób otyłych dochodzi do sekwestracji wi-taminy D w tkance tłuszczowej i że witamina D jest z niej uwalniana do krwiobiegu we wczesnej fazie utraty masy ciała. Można także wnioskować, że otyłość nie wpływa na zdolność skóry do syntezy witaminy D pod wpływem promieniowania UVB, ale może zmieniać jej uwalnianie do krwiobiegu, poprzez magazynowanie w tkance tłuszczowej (30).

Dlaczego utrata masy ciała nie doprowadza do wzro-stu stężenia 25(OH)D, próbowali wyjaśnić w badaniach na zwierzętach Heaney i wsp. Badali oni eksperymen-talnie tkankę tłuszczową u specjalnie przygotowanych świń (ze względu na duże podobieństwo anatomicz-ne i fizjologiczanatomicz-ne do człowieka). W toku swoich badań doszli do wniosku, że zawartość witaminy D w tkan-ce tłuszczowej jest jednak zbyt mała, aby spowodo-wać istotnie zauważalny wzrost stężenia 25(OH)D w surowicy. Przy podaży około 2000 IU witaminy D na dobę u świń o wadze 30 ± 8 kg całkowita zawartość witaminy D [cholekalcyferol + 25(OH)D] w tkance tłuszczowej jest mniejsza niż 15 000 IU – co zapewnia około 7-dniową rezerwę (31, 32). Wnioski wyciągnięte przez tych autorów wskazują, że większość witaminy D znajduje się w postaci 25(OH)D rozlokowanej w róż-nych tkankach, a w największym stężeniu w surowicy (związana z DBP – vitamin D-binding protein). Z kolei u świń o wadze 80 kg, którym podawano cholekalcy-ferol w dawce 2200 IU/dobę wg protokołu badania Ja-kobsena, zawartość całkowita witaminy D w nmol/kg wynosiła w tkance tłuszczowej 19,4, w mięśniach 2,9, w wątrobie 7,8, średnio w skórze i mięśniach 5,3. Natomiast ilość 25(OH)D w nmol/kg wynosiła: w tkance tłuszczowej 4,68, w mięśniach 2,23, w wątrobie 9,88, w surowicy 45,25, w skórze i mięśniach średnio 5,36. Za-tem, aby osiągnąć w surowicy krwi stężenie 25(OH)D w granicach 80 nmol/l (tj. około 32 ng/ml) należałoby podać dziennie około 4000 IU witaminy D (32).

Kolejnych dowodów na magazynowanie witaminy D w tkance tłuszczowej u osób otyłych, jako potencjalnej przyczyny ogólnoustrojowych niedoborów witaminy D,

dostarczają badania Blum i wsp. (33). Mierząc zawar-tość witaminy D₃ w tkance tłuszczowej i w surowicy u 17 osób otyłych przy pomocy wysokosprawnej chro-matografii cieczowej (HPLC) autorzy udokumentowali dodatnią korelację pomiędzy zawartością witaminy D₃ w tkance tłuszczowej a stężeniem witaminy D₃ w su-rowicy krwi. Haeney (opierając się na podanej przez Blum zawartości witaminy D₃ w tkance tłuszczowej) wyliczył, że całkowita zawartość witaminy D₃ w tkance tłuszczowej u człowieka wynosi około 27 000 IU, co jest ilością wystarczającą na 12 dni zaopatrzenia (31).

Zmniejszona synteza kalcyfediolu w wątrobie

Targher wraz z zespołem badając 60 otyłych z nie-alkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (NAFLD) udokumentował istotnie niższe u nich stężenia kalcy-fediolu w surowicy w porównaniu z 60 dobranymi pod względem masy ciała osobami zdrowymi. Stężenia 25(OH)D wykazywały odwrotną korelację ze stopniem stłuszczenia i zwłóknienia miąższu wątroby u tych cho-rych (34).

Wpływ kalcytriolu na syntezę kalcydiolu w wątrobie i proces lipogenezy

Kalcytriol w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego miałby hamować produkcję kalcyfediolu w wątrobie oraz ekspresję białka UCP-2 (adipocyte

un-coupling protein-2) w adipocytach, co stymuluje

lipo-genezę i hamuje lipolizę (35). Kalcytriol blokuje także różnicowanie i dojrzewanie adipocytów poprzez ha-mujący wpływ na LPL (lipazę lipoproteinową biorącą udział w dojrzewaniu adipocytów), C/EBP-α (CCAAT/ /enhancer-binding protein-1), SREBP-1 (sterole

regu-latory element-binding protein-1) i PPAR-γ (peroxisome

proliferator-activated receptor-γ), co mogłoby tłuma-czyć związek niedoboru 25(OH)D z otyłością (36).

Niektórzy badacze sugerują jednak związek od-wrotny, a mianowicie, że otyłość może być też konse-kwencją, a nie przyczyną niedoboru witaminy D. Niskie stężenie kalcyfediolu prowadzi do wzrostu stężenia parathormonu (PTH) w surowicy krwi, czyli wywołuje wtórną nadczynność przytarczyc. Według McCarthy i wsp. PTH z kolei zwiększając napływ wapnia do adipo-cytów może stymulować przyrost masy ciała (37).

Obniżenie ogólnoustrojowego metabolizmu

Yvonne Foss uważa, że przyczyną ogólnoustro-jowego niedoboru witaminy D u osób otyłych jest przestawienie metabolizmu na tzw. „zimowy meta-bolizm”. W związku ze zmniejszeniem intensywności

promieniowania UVB jesienią miałoby dochodzić do spowolnienia metabolizmu w organizmie, co powodo-wałoby przyrost masy ciała wskutek akumulacji tkanki tłuszczowej. Proces ten ma powodować redukcję prze-wodnictwa cieplnego i zwiększać termogenezę (8). Zgodnie z regułą Bergmanna istnieje korelacja pomię-dzy klimatem, szerokością geograficzną a rozmiarem ciała. Według tej koncepcji przyrost masy ciała redu-kuje współczynnik powierzchnia: objętość i jest

prefe-rowany w chłodniejszym klimacie, ponieważ zmniejsza to przewodnictwo cieplne skóry (8, 38). Sygnałem do tych przemian miałby być nie spadek temperatury, ale zmniejszenie intensywności promieniowania UVB je-sienią (8).

TKANKA TŁUSZCZOWA – ADIPOKINY – RECEPTOR DLA WITAMINY D

O ile istnienie niedoboru witaminy D u osób z oty-łością (26, 39) i ujemna korelacja między masą tkanki tłuszczowej a stężeniem 25(OH)D w surowicy (17, 40) nie budzą wątpliwości, to zależności pomiędzy witami-ną D a adipokinami nie są jeszcze dokładnie zbadane. Tkanka tłuszczowa jest obecnie uważana nie tylko za magazyn energetyczny ustroju, ale za ważny na-rząd endokrynny, produkujący hormony zwane adipo-kinami. Do hormonów produkowanych przez komórki tkanki tłuszczowej (adipocyty) należą m.in.: leptyna, adiponektyna, rezystyna, wisfatyna, omentyna, adip-syna, vaspina, a także cytokiny prozapalne, takie jak TNF-α, IL-6 oraz przeciwzapalne, jak IL-10; cytokiny produkowane są nie tylko przez adipocyty, ale przede wszystkim przez obecne w tkance tłuszczowej makro-fagi. Najlepiej poznanymi hormonami tkanki tłuszczo-wej są leptyna, adiponektyna i rezystyna. U osób oty-łych obserwuje się podwyższone stężenia leptyny i rezystyny oraz obniżone stężenie adiponektyny.

Leptyna – poza hamowaniem apetytu i regulacją home-ostazy energetycznej organizmu – wywiera stymulują-cy wpływ na proces reprodukcji oraz wpływa na masę kostną (zarówno centralnie, jak i obwodowo); w ostat-nich latach pojawiają się także publikacje o wpływie leptyny na funkcje poznawcze (41, 42). Występująca w otyłości oporność na leptynę ogranicza jej biologiczną skuteczność. Adiponektyna zwiększa wrażliwość na insulinę, wywiera działanie przeciwzapalne, przeciw-miażdżycowe. Badania dotyczące jej wpływu na kość przynoszą rozbieżne wyniki. Rezystyna (produkowana przez adipocyty i makrofagi) działa przeciwstawnie do adiponektyny – zwiększa insulinooporność. Jej wpływ na masę kostną u ludzi pozostaje nieznany (43).

Badania in vitro dowiodły, że receptor dla witaminy D (VDR) oraz 1-α-hydroksylaza są obecne w tkance tłuszczowej i umożliwiają lokalną syntezę kalcytriolu [1,25(OH)₂D₃] (44). Zespół Kamei jako pierwszy zaob-serwował, że preadipocyty linii 3T3-L1 posiadają recep-tor VDR (35), zaś Querfeld wraz z zespołem ustalił, że dojrzałe adipocyty 3T3-L1 (po 10 dniach różnicowania) wykazują ekspresję receptora VDR oraz PTH (45). Li i współpracownicy wykazali obecność 1-α-hydroksylazy w preadipocytach i w tkance tłuszczowej linii komór-kowej 3T3-L1 u szczurów Wistar (46). Powyższe dane wskazują, że tkanka tłuszczowa jest aktywna meta-bolicznie i podlega regulacji witaminy D, jak również uczestniczy w jej metabolizmie.

Wpływ leptyny na kość

Tkanka tłuszczowa wywiera regulacyjny wpływ na kość poprzez działanie adipokin na komórki kostne

(nie jest to zaskakujące, jeśli się weźmie pod uwagę, że adipocyty i osteoblasty wywodzą się z tej samej ko-mórki macierzystej). Najlepiej w tym względzie pozna-ne jest działanie leptyny.

Centralna regulacja masy kostnej zależna od leptyny zachodzi przez jej wpływ na podwzgórze i

da-lej przebiega dwoma szlakami: 1) leptyna wiąże się z receptorem w jądrze łukowatym i (przez kolejne eta-py) stymuluje RANKL w osteoblastach, co prowadzi do resorpcji kości oraz 2) wiąże się z receptorem w jądrze brzuszno-przyśrodkowym, co przez stymulację układu współczulnego i receptorów adrenergicznych β2 na osteoblastach prowadzi dalej (w dwóch różnych

mechanizmach) do zahamowania proliferacji osteobla-stów oraz ekspresji RANKL, czyli ostatecznie również do resorpcji kości (47). Dla lekarza praktyka ciekawa może więc być informacja o pojawieniu się prac su-gerujących, że zahamowanie aktywności współczulnej przez beta-adrenolityki może korzystnie wpływać na masę kostną (48).

Powiązania między leptyną a witaminą D badano od kilku lat. Ostatnie prace wykazują, że leptyna wywiera pośredni wpływ na metabolizm witaminy D przez

sty-mulację ekspresji FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23) w osteoblastach, a FGF-23 jest regulatorem metaboli-zmu witaminy D w nerce, gdzie hamuje 1α-hydroksylazę (49, 50). Li i wsp. stwierdzili obecność 1α-hydroksylazy także w adipocytach, a Shi i wsp. wykazali, że 1,25(O-H)₂D₃ moduluje metabolizm ludzkich adipocytów, nasi-lając lipogenezę (46, 51, 52). Na podstawie tych donie-sień Adams (ryc. 1) przedstawił hipotetyczny schemat związku między niskim stężeniem 25(OH)D w surowicy i wtórną nadczynnością przytarczyc, a wynikającą z pod-wyższonego stężenia 1,25(OH)₂D₃ akumulacją tkanki tłuszczowej (co pogłębia niedobór witaminy D); zwięk-szenie ilości tkanki tłuszczowej prowadzi do podwyż-szenia stężenia leptyny, która (w mechanizmie opisa-nym powyżej) hamuje zwrotnie syntezę 1,25(OH)₂D₃, co hamuje lipogenezę. Jest to więc hipoteza mediowanej przez leptynę pętli „ujemnego sprzężenia zwrotne-go”, która przerywa cykl akumulacji tłuszczu:

zwięk-szenie masy tłuszczowej prowadzi do wzrostu stężenia leptyny, a ta hamując aktywność 1α-hydroksylazy w nerce i/lub tkance tłuszczowej może działać jako hamu-lec tego cyklu (53).

ADIPOKINY A WITAMINA D

Prozapalne adipokiny produkowane przez adipocy-ty, a zwłaszcza przez naciekające tkankę tłuszczową makrofagi powodują, że otyłość jest stanem zapalnym (low-grade inflammatory state) wiążącym się z rozwo-jem insulinooporności i miażdżycy. Główną rolę w tym procesie pełnią leptyna, TNF-alpha (TNF-α) i interleuki-na 6 (IL-6), a także rezystyinterleuki-na oraz niedobór adiponek-tyny (54).

Roth i wsp. stwierdzili niedobór witaminy D u otyłych dzieci i korelację niskich stężeń 25(OH)D z adiponek-tyną (ale nie z rezysadiponek-tyną) oraz wyższym wskaźnikiem insulinooporności HOMA-IR w porównaniu z grupą

dzieci szczupłych i wnioskują, że hipowitaminoza D jest czynnikiem ryzyka rozwoju insulinooporności niezależ-nym od otyłości (55). Podobne wnioski prezentuje pra-ca Nimitphong i wsp., którzy stwierdzili związek między niedostatecznym zaopatrzeniem w witaminę D a niskimi stężeniami adiponektyny u osób z nieprawidłową tole-rancją glukozy – niezależnie od otyłości (co ma wskazy-wać na adiponektynę jako łącznika między zaopatrze-niem w witaminę D a insulinoopornością) (56). Także Gannage-Yared i wsp. badali związek między 25(OH)D a adiponektyną i czynnikami ryzyka metabolicznego u młodych, nieotyłych osób i stwierdzili dodatnią korelację stężenia 25(OH)D z adiponektyną i cholesterolem frakcji HDL, a ujemną korelację z BMI, obwodem talii, ciśnie-niem skurczowym, stężeciśnie-niem glukozy, insuliny i wskaź-nikiem insulinooporności HOMA (57). Do odmiennych wniosków doszli jednak Vilarrasa i wsp., którzy badali zależność między stężeniem w surowicy 25(OH)D a adi-pokinami u osób zdrowych i osób z otyłością olbrzymią, stwierdzając u osób z prawidłową masą ciała ujemną korelację między stężeniem 25(OH)D a leptyną, BMI i masą tłuszczową i nie stwierdzając korelacji między stę-żeniami 25(OH)D a adiponektyny i rezystyny. Natomiast u osób z otyłością olbrzymią nie stwierdzili zależności między stężeniami 25(OH)D a stężeniami leptyny, adi-ponektyny i rezystyny (a także innych badanych cyto-kin prozapalnych). Autorzy ci wysnuwają wniosek, że u osób otyłych to nie niedobór witaminy D jest głównym czynnikiem prozapalnym (19).

Natomiast Sun i wsp. badali wpływ 1,25(OH)₂D₃ na produkcję cytokin i adiponektyny u myszy i w hodowli ludzkich adipocytów i stwierdzili, że 1,25(OH)₂D₃ po-budza ekspresję cytokin prozapalnych (TNF-α i IL-6) i hamuje ekspresję cytokin przeciwzapalnych oraz że supresja 1,25(OH)₂D₃ przez wapń pokarmowy hamu-je związany z adipocytami proces zapalny i stymuluhamu-je ekspresję cytokin przeciwzapalnych i adiponektyny (58). Skoro wapń i 1,25(OH)₂D₃ regulują ekspresję adi-ponektyny w tkance tłuszczowej, można spekulować, że ochronny efekt kardioprotekcyjny witaminy D jest częściowo mediowany przez adiponektynę (57).

Warto nadmienić, że w najnowszych doniesieniach podkreśla się związek między wysokim stężeniem w surowicy FGF-23 (Fibroblast Growth Factor-23), regu-latora fosfatemii i metabolizmu witaminy D a zwięk-szonym ryzykiem sercowo-naczyniowym (59). FGF-23 ujemnie koreluje z adiponektyną (60), a jego ekspresja w kości jest stymulowana przez leptynę (61). Ponadto w doświadczeniach na myszach wykazano, że eks-presja receptora dla witaminy D (VDR) w adipocytach odgrywa ważną rolę w regulacji metabolizmu energe-tycznego (zmniejsza wydatek energetyczny i indukuje otyłość) (62), tak więc receptor VDR może być również ważnym punktem badań nad otyłością.

PODSUMOWANIE

Wiele badań epidemiologicznych i prób klinicz-nych wskazuje na występowanie niedoboru witaminy D u osób z otyłością. Mając na uwadze plejotropo-wy efekt działania witaminy D i konsekwencje plejotropo- wyni-kające z niedoboru tej witaminy, m.in. zwiększoną częstość występowania chorób układu sercowo-na-czyniowego, chorób autoimmunologicznych, infekcji, niektórych typów nowotworów, ważne jest ustalenie powiązań między otyłością a niedoborem witaminy D oraz ustalenie możliwych przyczyn tego niedoboru. Spośród najważniejszych wymienia się upośledzenie syntezy skórnej i sekwestrację witaminy D w tkance tłuszczowej.

Dyskusja dotycząca potencjalnych przyczyn niedo-borów witaminy D u osób otyłych i metod ich wyrów-nywania trwa od lat. W związku z szeregiem hipotez dotyczących związku niedoboru witaminy D z otyłością potrzebne są jednak dalsze badania, które pozwolą rozwikłać ten problem i będą nakierowane na ustalenie bezpiecznych metod wyrównywania niedoborów wita-miny D tak, aby zapewnić plejotropowy efekt działania witaminy D. Poznanie przyczyn niedoboru witaminy D, jego wpływu na występowanie otyłości, roli tkanki tłusz-czowej jako układu endokrynnego biorącego udział m.in. w regulacji metabolizmu witaminy D jest istotne z uwagi na konsekwencje kliniczne niedoborów.

W doświadczeniach na zwierzętach wykazano, że ekspresja receptora witaminy D (VDR) w adipocytach odgrywa ważną rolę w regulacji metabolizmu energe-tycznego organizmu – zmniejsza wydatek energetycz-ny i indukuje występowanie otyłości. Niedawno po-znano wpływ produkowanej przez adipocyty leptyny na aktywność FGF-23 (Fibroblast Growth Factor-23): leptyna stymuluje produkcję FGF-23 przez osteocyty, a FGF-23 z kolei hamuje ekspresję 1-alfa-hydroksylazy, a tym samym syntezę aktywnej formy witaminy D, 1,25(OH)₂D₃. Mniej wiadomo na temat powyższych po-wiązań u ludzi; badań na ten temat jest dotąd niewiele, a ich wyniki są niekiedy rozbieżne.

Jednak wiele wskazuje na to, że prace dotyczące FGF-23 i receptora VDR otwierają nowe, fascynujące pole po-wiązań między homeostazą mineralną organizmu a cho-robami związanymi ze stylem życia, jak otyłość, choroby układu sercowo-naczyniowego i zespół metaboliczny. Ryc. 1. Hipotetyczny schemat związku między niskim

stęże-niem 25(OH)D w surowicy i wtórną nadczynnością przytar-czyc a wynikającą z podwyższonego stężenia 1,25(OH)₂D₃ akumulacją tkanki tłuszczowej.

P I Ś M I E N N I C T W O

1. James WPT: The epidemiology of obesity: the size of the pro-blem. J Intern Med 2008; 263: 336-352.

2. WHO: Obesity and overweight. Fact. Sheet. No.311 September 2006. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/JSs311/en/ index.html. Accessed January 13. 2009.

3. Fujioka K, Apovian CM, Hill J et al.: The evolution of obesity therapies: new aplication of obesity therapies; new aplication for existing drugs. Medscape CME Diab & Endocrin http://cme. medscape.com/viewarticle/722366.

4. Giovannucci E: Vitamin D and cardiovascular disease. Curr Atheroscler Rep 2009; 11(6): 456-61.

5. Michos ED: Vitamin D deficiency and the risk of incident type 2 diabetes. Future Cardiol 2009; 5(1): 15-18.

6. Arnson Y, Amital H, Schoenfeld Y et al.: Vitamin D and auto-immunity: new etiological and therapeutic consideration. Ann Rheum Dis 2007; 66(9): 1137-1142.

7. Peterlik M, Grant WB, Cross HS et al.: Calcium, vitamin D and cancer. Anticancer Res 2009; 29(9): 3687-3698.

8. Foss YJ: Vitamin D deficiency is the cause of common obesity. Med Hypoth 2009; 72: 314-321.

9. Vilarrasa N, Maravall J, Estepa A et al.: Low 25-hydroxyvitamin D concentrations in obese women: their clinical significance and relationship with anthropometric and body composition varia-bles. J Endocrinol Invest 2007; 30: 653-658.

10. Brock K, Huang WY, Fraser DR et al.: Low vitamin D status is associated with physical inactivity, obesity and low vitamin D intake in a large US sample of healthy middle-aged men and women. J Steroid Biochem Mol Biol 2010; 121: 462-466. 11. Aasheim E, Johnson LK, Hofsø D et al.: Vitamin status in

mor-bidly obese patients: a cross-sectional study. Am J Clin Nutr 2008; 87: 362-369.

12. Chai W, Conroy S, Maskarinec G et al.: Associations between obesity and serum lipid-soluble micronutrients among pre-menopausal women. Nutr Res 2010; 30: 227–232.

13. Goldner WS, Stoner JA, Thompson J et al.: Prevalence of vita-min D insufficiency and deficiency in morbidly obese patients: a comparison with non-obese controls. Obes Surg 2008; 18: 145-150.

14. Fish E, Beverstein G, Olson D et al.: Vitamin D status of morbidly obese bariatric surgery patients. J Surg Res 2010; 164: 198-202.

15. McGill AT, Stewart JM, Lithander FE et al.: Relationships of low serum vitamin D3 with anthropometry and markers of the

meta-bolic syndrome and diabetes in overweight and obesity. Nutr J 2008; 7: 4.

16. Muscogiuri G, Sorice GP, Prioletta A et al.: 25-Hydroxyvitamin D concentration correlates with insulin-sensitivity and BMI in obe-sity. Obesity (Silver Spring) 2010; 18: 1906-1910.

17. Parikh SJ, Edelman M, Uwaifo GI et al.: The relationship be-tween obesity and serum 1,25-dihydroxy vitamin D concentra-tions in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 1196-1199.

18. Jorde R, Sneve M, Emaus N et al.: Crosssectional and longi-tudinal relation between serum 25-hydroxyvitamin D and body mass index: the Tromsø study. Eur J Nutr 2010; 49: 401-407. 19. Vilarrasa N, Vendrell J, Maravall J et al.: Is plasma 25(OH)D

re-lated to adipokines, inflammatory cytokines and insulin resis-tance in both a healthy and morbidly obese population? Endo-crine 2010; 38: 235-242.

20. Kull M, Kallikorm R, Lember M et al.: Body mass index deter-mines sunbathing habits: implications on vitamin D levels. In-tern Med J 2009; 39: 256-258.

21. Florez H, Martinez R, Chacra W et al.: Outdoor exercise reduces the risk of hypovitaminosis D in the obese. J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 103: 679-681.

22. Wortsman J, Matsuoka LY, Chen TC et al.: Decreased bioavail-ability of vitamin D in obesity. Am J Clin Nutr 2000; 72: 690-693.

23. Wąsowski M, Marcinowska-Suchowierska E: Efektywność uzu-pełniania niedoborów witaminy D u osób z otyłością, poprzez stymulację jej syntezy skórnej promieniami UVB. Postępy Nauk Medycznych 2012; 25, 1: 76-80.

24. Brouwer JDA, van Beek J: Rat adipose tissue rapidly accumu-lates and slowly releases an orally-administered high vitamin D dose. Brit J Nutr 1998; 79: 527-532.

25. Mawer EB, Backhouse, Holman CA J et al.: The distribution and storage of vitamin D and its metabolites in human tissues. Clin Sci 1972; 43: 413-431.

26. Cheng S, Massaro JM, Fox CS et al.: Adiposity, cardiometabolic risk, and vitamin D status: the Framingham Heart Study. Diabe-tes 2010; 59: 242-248.

27. Pramyothin P, Biancuzzo MR, Lu Z et al.: Vitamin D in adipose tissue and serum 25-hydroxyvitamin D after Roux-en-Y gastric bypass. Obesity 2011; 19: 2228-2234.

28. Lin E, Armstrong-Moore D, Liang Z et al.: Contribution of adi-pose tissue to plasma 25-hydroxyvitamin D concentrations dur-ing weight loss followdur-ing gastric bypass surgery. Obesity (Silver Spring) 2010; 19: 588-594.

29. Czerwińska E, Marcinowska-Suchowierska E, Walicka M et al.: Wpływ operacji bariatrycznej na homeostazę wapnia i bioche-miczne markery obrotu kostnego u osób z otyłością olbrzymią. Endokrynol Pol 2007; 58: 130-138.

30. Update on vitamin D: position statement by the Scientific Advi-sory Committee on Nutrition (SACN) 2007. Scientific AdviAdvi-sory Committee on Nutrition, Jackson A.A. et al. London: The Statio-nery Office. www.sacn.gov.uk

31. Heaney RP, Horst RL, Cullen DM et al.: Vitamin D₃ distribution and status in the body. J Am Coll Nutr 2009; 28(3): 252-256. 32. Jakobsen J, Maribo H, Nielsen DH et al.: 25-hydroxyvitamin

D₃ affects vitamin D status similar to vitamin D₃ in pigs – but the meat produced has a lower content of vitamin D. Br J Nutr 2007; 98: 908-913.

33. Blum M, Dolnikowski G, Seyoum E et al.: Vitamin D₃ in fat tissue. Endocrine 2008; 33: 90-94.

34. Targher G, Bertolini L, Scala L et al.: Associations between se-rum 25-hydroxyvitamin D₃ concentrations and liver histology in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Nutr Metab Car-diovasc Dis 2007; 17: 517-524.

35. Kamei Y, Kawada T, Kazuki R et al.: Vitamin D receptor gene expression is up-regulated by 1,25-dihydroxyvitamin D in 3T3-L1 preadipocytes. Biochem Biophys Res Commun 1993; 193: 948-955.

36. Kong J, Li YC: Molecular mechanism of 1,25-dihydroxyvitamin D3 inhibition of adipogenesis in 3T3-L1 cells. Am J Physiol

En-docrinol Metab 2006; 290: 916-924.

37. McCarty MF, Thomas CA: PTH excess may promote weight gain by impeding catecholamine-induced lipolysis-implications for the impact of calcium, vitamin D, and alcohol on body weight. Med Hypotheses 2003; 61: 535-542.

38. Blanckenhorn U, Demont M: Bergmann and converse Berg-mann latitudinal lines in anthropods: two ends of a continuum? Integr Comput Biol 2004; 44(6): 413-424.

39. Lenders CM, Feldman HA, von Scheven E et al.: Relation of body fat indexes to vitamin D status and deficiency among obese adolescents. Am J Clin Nutr 2009; 90: 459-467.

40. Kremer R, Campbell PP, Reinhardt T et al.: Vitamin D status and its relationship to body fat, final height, and peak bone mass in young women. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 67-73. 41. Morrison CD: Leptin signaling in brain: a link between nutrition

and cognition? Biochim Biophys Acta 2009; 1792: 401-408. 42. Paz-Filho G, Wong ML, Licinio J et al.: The procognitive effects

of leptin in the brain and their clinical implications. Int J Clin Pract 2010; 64: 1808-1812.

43. Wozniak SE, Gee LL, Wachtel MS et al.: Adipose tissue: the new endocrine organ? A review article. Dig Dis Sci 2009; 54: 1847-1856. 44. Zehnder D, Bland R, Hewison M et al.: Extrarenal expression of

25-hydroxyvitamin D(3)-1-α-hydroxylase. J Clin Endocrinol Me-tab 2001; 86: 888-894.

45. Querfeld U, Hoffmann MM, Klaus G et al.: Antagonistic effects of vitamin D and parathyroid hormone on lipoprotein lipase in cultured adipocytes. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 2158-2164. 46. Li J, Byrne ME, Chang E et al.: 1alpha,25-dihydroxyvitamin D

hydroxylase in adipocytes. J Steroid Biochem Mol Biol 2008; 112: 122-126.

47. Karsenty G: Convergence between bone and energy homeo-stases: leptin regulation of bone mass. Review Cell Metab 2006; 4: 341-348.

48. Turker S, Karatosun V, Gunal I et al.: Beta-blokers increase bone mineral density. Clin Orthop Relat Res 2006; 443: 73-74. 49. Shimada T, Hasegawa H, Yamazaki Y et al.: FGF-23 is a potent

regulator of vitamin D metabolism and phosphate homeostasis. J Bone Miner Res 2004; 19: 429-435.

50. Matsunuma A, Horiuchi N: Leptin attenuates gene expression for renal 25-hydroxyvitamin D₃-1alpha-hydroxylase in mice via the long form of the leptin receptor. Arch Biochem Biophys 2007; 463: 118-127.

51. Shi H, Norman AW, Okamura WH et al.: 1α,25-dihydroxyvitamin D₃ modulates human adipocyte metabolism via nongenomic action. FASEB J 2001; published online October 15.

52. Shi H, Norman AW, Okamura WH et al.: 1α,25-dihydroxyvitamin D₃ inhibits uncoupling protein 2 expression in human adipo-cytes. FASEB J 2002; published online September 5.

53. Adams JS, Hewison M: Update in Vitamin D. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 471-478.

54. Bastard JP, Maachi M, Tran Van Nhieu J et al.: Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur Cytokine Netw 2006; 17: 4-12.

55. Roth CL, Elfers C, Figlewicz DP et al.: Vitamin D deficiency in obese children and its relationship to insulin resistance and adi-pokines. J Obes 2011; ID 495101.

56. Nimitphong H, Chanprasertyothin S, Jongjaroenprasert W et al.: The association between vitamin D status and circulating adiponectin independent of adiposity in subjects with abnormal glucose tolerance. Endocrine 2009; 36: 205-210.

57. Gannage-Yared MH, Chedid R, Khalife S et al.: Vitamin D in rela-tions to metabolic risk factors, insulin sensitivity and adiponectin in young Middle-Eastern population. European Journal of Endo-crinology 2009; 160: 965-971.

58. Sun X, Zemel MB: Calcium and 1,25-dihydroxyvitamin D₃ regulation of adipokine expression. Obesity 2007; 15: 340-348.

59. Mirza MAI, Alsiö J, Hammarstedt A et al.: Circulating Fibroblast Growth Factor-23 is associated with fat mass and dyslipidemia in two independent cohorts of elderly individuals. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2011; 31: 219-227.

60. Kadowaki T, Yamauchi K, Kubota N et al.: The physiological and pathophysiological role of adiponectin and adiponectin receptors in the peripheral tissues and CNS. FEBS let. 2008; 582: 74-80. 61. Tsuji K, Maeda T: Leptin stimulates Fibroblast Growth Factor 23

expression in bone and suppresses renal 1α,25-dihydroxyvitamin D3 synthesis in leptin-deficient mice J Bone Miner Res 2010; 25:

1711-1723.

62. Wong KE, Kong J, Zhang W et al.: Targeted expression of hu-man vitamin D receptor in adipocytes decreases energy ex-penditure and induces obesity in mice. J Biol Chem 2011; 286: 33804-33810.

Adres/address: *Michał Wąsowski Klinika Medycyny Rodzinnej, Chorób Wewnętrznych i Chorób

Metabolicznych Kości CMKP ul. Czerniakowska 231, 00-416 Warszawa tel.: +48 (22) 584-11-13 e-mail: drneo@wp.pl otrzymano/received: 17.02.2012