Zatrucia lekami przeciwdepresyjnymi

Postępy Psychiatrii i Neurologii, 1992, 1, 295-302

Zatrucia lekami przeciwdepresyjnymi

The poisonings with the antidepressive dmgs

ELŻBIETA BIDZIŃSKA

Z II Kliniki Psychiatrycznej IPiN

W opracowaniu przedstawiono zasady postępowania w zatmciach róinego typu lekami przeciw-depresyjnymi - trójpierścieniowymi, tzw. lekami dmgiej generacji, inhibitorami MAO (red.)

Słowa kluczowe: leki przeciwdepresyjne - zatrucia W piśmiennictwie psychiatrycznym dużo

miejsca poświęcono ubocznym działaniom le-ków przeciwdepresyjnych, natomiast dość mar-ginesowo traktowany jest problem toksyczności

przy ostrym przedawkowaniu. W ostatnich la-tach narastająca liczba zatruć spowodowała zwiększenie zainteresowania tym zagadnie-niem. Szerokie stosowanie, zwłaszcza ambula-toryjne, trójpierścieniowych leków przeciwde-presyjnych (TLPD) w leczeniu depresji endo-gennej, a także w moczeniu nocnym u dzieci sprawia, że są one częstą przyczyną ostrych

zatruć samobójczych, ale również przypadko-wych. Ocenia się, że ostre zatrucia lekami prze-ciwdepresyjnymi stanowią 20-40% wszystkich

zatruć wymagających intensywnej terapii (12). W obu rocznych raportach American Associa-tion of Poison Control Centers z 1983 i 1984 roku trój pierścieniowe leki przeciwdepresyjne

były główną przyczyną zgonów związanych z

na-dużyciem leków (11), chociaż jeszcze w 1982 r.

zajmowały miejsce trzecie (po mieszanych za-truciach alkoholem i lekami przeciwdepresyj-nymi oraz heroinie) (4).

Śmiertelność po zatruciach lekami przeciw-depresyjnymi waha się w różnych badanych se-riach pacjentów od O do 20% (8). Jest to pra-wdopodobnie jednak zaledwie wierzchołek góry lodowej, ponieważ dane pochodzą z ośrodków zatruć i oddziałów szpitalnych, a badania rapor-tów koronerów w Wielkiej Brytanii wykazały, że

ponad 70% osób ze skutecznymi zamachami

samobójczymi dokonanymi przy użyciu leków przeciwdepresyjnych, zmarło przed uzyskaniem pomocy szpitalnej (4), a więc pominięto je w ze-stawieniach statystycznych.

Cassidy i Henry (6) oszacowali wskaźnik śmiertelnej toksyczności na podstawie liczby zgo~

nów na milion przepisanych recept w latach 1975-1984 (dla Anglii, Walii i Szkocji). Wskaź­

nik ten dla wszystkich leków przeciwdepresyj-nych wynosił 34,9. Kiedy jednak porównano leki wprowadzone do lecznictwa przed rokiem 1970 (głównie trójpierścieniowe) z lekami wprowadzonymi po 1973 r. - różnica była sta-tystycznie istotna na korzyść nowszych leków przeciwdepresyjnych (z wyjątkiem maprotyli-ny). Największy wskaźnik śmiertelnej

toksycz-ności wykazywały: dibenzepina, dezypramina, dotiepina, amitryptylina i nortryptylina.

Naj-niższy - lofepramina. Najwięcej zgonów wią­ zało się z nadużyciem: amitryptyliny - 1181, dotiepiny - 533, imipraminy - 278, trimepra-miny - 155, dalsze miejsca zajmowały: mapro-tylina - 83, nortrypmapro-tylina - 57 i klomipramina - 51 (na ogólną liczbę śmiertelnych zatruć -2551). Nie odnotowano żadnego zgonu po 10-fepraminie. Badania Montgomery i Pind er (16)

wskazują na amitryptylinę i dotiepinę jako naj-bardziej toksyczne i niebezpieczne przy przeda-wkowaniu leki przeciwdepresyjne, potwierdzają też wyraźnie mniejszą ostrą toksyczność no-wszych leków przeciwdepresyjnych. Również w ostatnich badaniach duńskich amitryptylina

296 Elżbieta Bidzińska okazała się lekiem powodującym największy

procent zgonów (59%) ze wszystkich leków przeciwdepresyjnych (19).

ZATRUCIA TRÓJPIERŚCIENIOWYMI LE~IPRZECnNDEPRESYJNYMI Metabolizm i farmakokinetyka

Duże niebezpieczeństwo zatrucia TLPD wią­ że się z małą rozpiętością pomiędzy dawką tera-peutyczną a toksyczną. Dawki śmiertelne TLPD są bardzo zindywidualizowane (10), przyjmuje się jednak dawkę przekraczającą 1 gram za to-ksyczną i potencjalnie śmiertelną, a dawki prze-kraczające 2 gramy z reguły powodują ciężkie, zagrażające życiu objawy, często kończące się zejściem śmiertelnym. U dzieci już dawka 5 mg!kg masy ciała może okazać się śmiertelna (11).

Przydatność określania poziomu leku we krwi do oceny ciężkości zatrucia jest oceniana krytycznie, ponieważ poziom leków przeciw-depresyjnych we krwi wykazuje słabą korelację z objawami klinicznymi. Opisywano wprawdzie przypadki wysokiej korelacji przedłużenia czasu trwania zespołu QRS w ekg (do 0,1 sek i więcej) z poziomem TLPD w surowicy 1000 ng/ml (po-ziom terapeutyczny wynosi 150-200 ng/ml), ale nie jest to regułą (11). Samo poszerzenie ze-społu QRS jest lepszym i szybciej osiągalnym wskaźnikiem ryzyka poważnych powikłań takich jak napady padaczkowe i zaburzenia rytmu ser-ca. Oznaczenie poziomu TLPD we krwi może mieć natomiast znaczenie w określeniu rodzaju zatrucia, a także przyczyny śmierci (jeśli zacho-dzi podejrzenie przedawkowania TLPD). Bailey i wsp. (2) wskazują na praktyczne znaczenie ob-liczenia stosunku pomiędzy poziomem leku ma-cierzystego we krwi do jego N-metylowanych metabolitów. Jeżeli wskaźnik ten wynosi 2 lub więcej wskazuje to na ostre przedawkowanie i pozwala odróżnić ostre zatrucie od zatrucia występującego w przebiegu przewlekłego poda-wania dawek terapeutycznych.

Dawki terapeutyczne TLPD bardzo szybko wchłaniają się z przewodu pokarmowego. Przy-jęcie dużych dawek powoduje, w wyniku

dzia-łania antycholinergicznego, osłabienie perystal-tyki i przedłużone zaleganie leku w żoładku (do 12 godzin, a nawet dłużej). Po dostaniu się do krwioobiegu lek niezmetabolizowanyszybko ale w zmiennej ilości wiąże się z białkami osocza. Stwierdzano ponad dziesięciokrotne różnice w poziomie niezwiązanego leku u pacjentów przyjmujących tę samą dawkę (11). Na różnice te mają wpływ m.in. takie czynniki jak czynność wątroby i równowaga kwasowo-zasadowa. Hi-poalbuminemia i kwasica zwiększają wolną frakcję TLPD, podczas gdy schorzenia nowo-tworowe, stany zapalne oraz choroby wątroby i nerek mogą obniżyć wolną frakcję do 1/3 (22).

Kiedy niezwiązany lek krąży we krwi, wy-chwytywany jest przez tkanki. Stwierdzono, że w przypadkach zatruć śmiertelnych stężenie le-ku było 5 razy większe w komórkach mięśnia sercowego, 30 razy większe w komórkach wą­ troby i 40 razy większe w tkance mózgowej niż w surowicy (1, 11).

TLPD metabolizowane są w wątrobie po-przez demetylację, hydroksylację, a następnie sprzęgane z kwasem glikuronowym. Mikroso-malne enzymy wątrobowe kontrolujące hydro-ksylację są stymulowane przez barbiturany, al-kohol, doustne środki antykoncepcyjne, tri he-ksyfenydyl, metylofenidat oraz palenie tytoniu. Leki takie jak haloperidol, disulfiram i morfina mogą przedłużać toksyczne działanie TLPD za-kłócając hydroksylację (21).

Podstawową drogą eliminacji TLPD jest wątroba. Wiązanie się z białkami surowicy i du-ża rozpuszczalność TLPD w lipidach są przy-czyną znikomego wydalania nerkowego, miano-wicie tą drogą ulega eliminacji 3-10% niezmie-nionego leku dziennie. Inne, mniej istotne drogi eliminacji to wydzielanie z żółcią i wydzielanie żołądkowe. Biologiczny okres półtrwania TLPD wykazuje dużą rozpiętość, od 10 do 81 godzin (11).

Obraz kliniczny zatruć

Toksyczne objawy przedawkowania TLPD wiążą się z ich działaniem na:

a) receptor muskarynowy - działanie cholino-lityczne

Zatnlcia lekami przeciwdepre~yjnymi 297 -zaburzenia akomodacji (zamglone widzenie)

- rozszerzenie źrenic - suchość śluzówek - zatrzymanie moczu

- spowolnienie lub porażenie perystaltyki jelit - tachykardia zatokowa

- niepokój, pobudzenie

- zaburzenia świadomości (przymglenie, ma-jaczenie, zamroczenie, śpiączka)

- wysoka gorączka

b) receptor adrenergiczny alfa 1 -działanie adre-nolityczne

- hipotonia, wstrząs - senność

c) receptory Hli H2 - działanie antyhistami-nowe

- senność

d) mechanizmy błonowe - utrudnienie transpor-tu jonów przez błonę, hamujące przewodni-ctwo

- obniżenie przewodnictwa w mięśniu serco-wym

- blok serca

- zaburzenia rytmu serca - bradykardia

- zatrzymanie czynności serca

e) ośrodkowy układ nerwowy

- zaburzenia oddychania (do bezdechu włą-cznie) - napady drgawkowe - mioklonie - drgania pęczkowe - oczopląs - ataksja - zawroty głowy - dyzartria

- wzmożenie napięcia mięśniowego z

wygóro-waniem odmchów ścięgnistych - choreoatetoza

Opisano również pojedyńcze przypadki poli-radikulopatii po zatruciu amitryptyliną (14).

Objawy zatrucia po nadużyciu TLPD

rozwi-jają się na ogół szybko, do 4 godzin od przyjęcia

leku. Umiarkowane przedawkowanie przejawia

się: przymgleniem świadomości, niepokojem psychoruchowym lub sennością, zaburzeniem koordynacji ruchowej, rozszerzeniem źrenic,

za-burzeniem akomodacji, suchością skóry i błon śluzowych, tachykardią zatokową, zatrzyma-niem moczu, podwyższoną ciepłotą ciała. Obja-wy powyższe mogą też stanowić wstępną fazę ciężkiego zatrucia, a przejście od objawów ła­

godnych do zagrażających życiu może być nagłe.

W przypadkach poważnych zatrnć dołączają się:

spadek ciśnienia tętniczego krwi, częstoskurcz

zatokowy z przedłużonym czasem trwania

ze-społu QRS i PR, częstoskurcz komorowy i mi-gotanie komór. W zatruciu TLPD rzadziej

wy-stępują izolowane przedwczesne skurcze przed-sionkowe, komorowe, częstoskurcz midkomo-rowy i migotanie przedsionków (11). Obniżenie

przewodnictwa przejawia się w postaci bloku prawej odnogi pęczka Hisa i może ewoluować

w kierunku różnego stopnia bloku przedsion-kowo-komorowego. Obserwowano rówmez

bradykardię (10). Działanie kardiotyksyczne TLPD, a szczególnie trudne do opanowania za-burzenia rytmu w postaci częstoskurczu komo-rowego i migotania komór, a także zatrzymanie akcji serca są najczęstszymi przyczynami zgonu.

Groźny bywa też znaczny spadek ciśnienia tęt­

niczego krwi, który może być zwiastunem za-trzymania akcji serca (7). Również uogólnione napady drgawkowe, często poprzedzane mio-kloniami, przyczyniają się do dużej śmiertel­ ności w zatruciach TLPD. Obserwuje się je

często tuż przed zatrzymaniem czynności serca (11). Powodować mogą znaczną kwasicę

meta-boliczną, zwi«kszając przez to wolną frakcję

TLPD we krwi i przyczyniając się do rozwoju

złośliwych zaburzeń rytmu. Zwiększają też

ob-ciążenie serca, a ponadto mogą doprowadzić do niedotlenienia mózgu.

Zaburzenia świadomości w ciężkich zatru-ciach pogłębiają się szybko. Mogą pojawić się zespoły majaczeniowe, zamroczeniowe i w koń­

cu głęboka śpiączka z arefleksją i zaburzeniami oddychania, nasilającymi się czasem aż do bez-dechu. Śpiączka trwa zwykle od 12 do 24 godzin, rzadko przedłuża się do kilku dni (8) i mija zwykle bez powikłań, jeśli nie doszło do niedo-tlenienia mózgu (11). Głębokość zaburzeń świa­ domości jest traktowana jako wskaźnik ciężkości zatrncia.

298 Elżbieta Bidzińska

Zgon przy ostrym zatruciu TLPD następuje

zwykle w ciągu pierwszych kilku lub kilkunastu godzin (do 24 h) po przyjęciu leku, w okresie jego maksymalnego wchłaniania. Opisano jed-nak przypadki zgonów późnych po początkowej

stopniowej poprawie stanu ogólnego (15).

Leczenie zatruć TLPD

Leczenie zatruć powinno się odbywać w spe-cjalistycznych oddziałach zatruć lub w

oddzia-łach internistycznych intensywnej terapii. Pod-stawa kolejności działań terapeutycznych obej-muje: ocenę stanu świadomości pacjenta,

wydo-lności oddechowej i stanu krążenia.

U pacjentów przytomnych (wkrótce po

spo-życiu leku) należy szybko przeprowadzić płu­

kanie żołądka wodą z węglem aktywowanym (ocenia się, że 100 gramów węgla absorbuje 4 gramy TLPD) (11). Crome (10) zaleca podanie 20 gramów węgla aktywowanego, zaś Pracownia Toksykologiczna Szpitala Praskiego 1 gram na kg masy ciała.

Stosowanie emetyków ma obecnie mniej zwolenników. Emetyki solne są przeciwwskaza-ne w zatruciach TLPD, ponieważ mogą

spowo-dować groźną lub nawet śmiertelną

hipona-tremię (10), syrop z ipekakuany jest rzadko sto-sowany. Jeżeli w ogóle prowokuje się wymioty, to raczej przez mechaniczne podrażnienie tylnej

ściany gardła.

U pacjentów nieprzytomnych postępowanie

lecznicze obejmuje:

1) intensywne leczenie ogólnie podtrzymujące

2) zapobieganie dalszemu wchłanianiu się leku 3) zwiększenie wydalania leku

4) leczenie napadów drgawkowych

5) leczenie zaburzeń przewodnictwa i zaburzeń

rytmu serca 6) leczenie śpiączki

W leczeniu podtrzymującym należy uwzględnić:

a) zapewnienie drożności dróg oddechowych

przez klasyczne ułożenie pacjenta na boku,

za-pobiegające zachłyśnięciu się wymiotami i zapa-daniu się języka. Jeśli język mimo to się zapada,

należy założyć rurkę ustno-gardłową i

podtrzy-mać żuchwę. W razie wystąpienia

niewydol-ności oddechowej niezbędne jest prowadzenie oddechu wspomaganego przy użyciu worka Am-bu, jeśli nie ma możliwości natychmiastowej intubacji. W oddziale należy pacjenta

zaintubo-wać i podawać tlen do oddychania pod kontrolą badań gazo metrycznych. Pobrać należy krew i mocz na badania toksykologiczne w celu iden-tyfikacji przyjętego leku,

b) opanowanie hipotonii i ewentualnego wstrząsu krążeniowego:

- uniesienie nóg łóżka

- dożylne podawanie płynów (5% glukozy, 0,9% NaCL, płynu wieloe1ektrolitowego) przy systematycznej kontroli ilości wydalanego mo-czu i poziomu elektrolitów we krwi (co 12 go-dzin), szczególnie potasu, którego niedobór

może nasilać objawy kardiotoksyczne,

- w razie braku efektu terapeutycznego sku-teczna może okazać się alkalizacja (hiperwenty-lacja, dożylne podanie dwuwęglanów),

- w razie nieskuteczności można podać lek

podwyższający ciśnienie tętnicze krwi - prefero-wana jest norepinefryna (Levonor) ze względu

na dominujące działanie na receptory adrener-giczne alfa (11),

-jeśli powyższe metody nie odnoszą skutku Frommer (11) zaleca podanie leku inotropowe-go dobutaminy (stymulator receptorów adre-nergicznych beta),

- podczas leczenia konieczne jest stałe moni-torowanie zapisu ekg.

Crome (8) podaje, że jeżeli ciśnienie tętnicze

krwi utrzymuje się na poziomie 88 mmHg i nie obserwuje się objawów zmniejszenia

pojemno-ści wyrzutowej serca (zmniejszenie wydalania moczu, zimne kończyny), to nie należy stosować

leków wazopresyjnych, ponieważ istnieje za-wsze ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu.

Preparaty naparstnicy są przeciwwskazane ze

względu na niebezpieczeństwo nasilenia

zabu-rzeń przewodnictwa i zwiększenie pobudliwości mięśnia sercowego (21).

c) odpowiednią pielęgnację pacjenta:

-częsta zmiana pozycji ciała

- ograniczenię napływu bodźców

zewnętrz-nych w związku z utrzymującą się gotowością drgawkową·

Za/nlcia lekami przeciwdepresyjnymi 299

Zapobieganie dalszemu wchłanianiu się leku. Płukanie żołądka uważa się za celowe do 12, a nawet 24 godzin po zatruciu TLPD. U pacjen-tów nieprzytomnych można je stosować tylko po zaintubowaniu rurką z mankietem uszczelniają­

cym tchawicę. Niektórzy autorzy zalecają wielo-krotne podawanie węgla aktywowanego do żołądka (Pracownia Toksykologiczna Szpitala Praskiego w Warszawie zaleca podawanie kilka-krotne w ciągu doby w dawce 1,0 glkg masy ciała).

Zwiększenie wydalania leku. Intensywna diu-reza w przypadkach zatrucia TLPD nie jest sku-teczna ze względu na niewielkie wydalanie ner-kowe TLPD, a przeciążenie krążenia płynami może spowodować dalsze osłabienie mięśnia serca. Efektywność hemodializy i dializy otrzewnowej jest mała, ponieważ większość TLPD związana jest z tkankami, a znaczna część leku znajdująca się w osoczu tworzy kom-pleks z białkiem i nie przechodzi przez błonę dializacyjną. Ponadto TLPD źle rozpuszczają się w wodzie. Zdania o skuteczności hemoper-fuzji są podzielone. Crome (8) uważa jednak, że dobre efekty uzyskane przez niektórych auto-rów wiążą się raczej z nagłą zmianą stężenia leku w mózgu i mięśniu sercowym niż z ilością leku usuniętego z ustroju.

Leczenie napadów drgawkowych. Ze względu na konieczność szybkiego działania - lekiem pierwszego rzutu jest diazepam podawany do-żylnie w dawce 0,1 mglkg masy ciała. Przeciw-drgawkowe działanie diazepamu maleje w cią­ gu 20 minut, dlatego należy podać równolegle lek przeciwpadaczkowy o dłuższym działaniu. Takim lekiem z wyboru jest phenytoina ze względu na współistniejące właściwości prze-ciwdrgawkowe i antyarytmiczne. Podaje się ją w dawce 15 mglkg masy ciała w kontrolowanym p o w o l n y m wlewie dożylnym trwającym ponad 30 minut (11). Działanie phenytoiny trwa 12-24 godzin.

Ze względu na zaburzenia oddychania i kwa-sicę towarzyszącą napadom drgawkowym konie-czne jest w ciężkich przypadkach prowadzenie oddechu kontrolowanego przez 24 godziny i zwalczanie kwasicy.

Leczenie zaburzeń przewodnictwa i zaburzeń rytmu serca. Alkalizacja przez hiperwentylację i dożylne podanie dwuwęglanu sodu może czaso-wo odwrócić kardiotoksyczne działanie TLPD. Stwierdzono skuteczność takiego postępo­ wania w zwężaniu poszerzonych zespołów QRS, przy korygowaniu hipotensji i zaburzeń rytmu (8, 11). Opisano też przypadek ustąpienia na-wracających zaburzeń rytmu przy utrzymaniu pH surowicy powyżej 7,47. Lekiem z wyboru w terapii komorowych zaburzeń rytmu jest Iig-nokaina, która nie obniża wyraźniej przewod-nictwa, ani kurczliwości mięśnia serca w prze-ciwieństwie do chinidyny, prokainamidu i diso-piramid u (Rytmodan), których stosowanie w zatruciach TLPD jest przeciwwskazane. Lig-nokaina może być szybko podawana, ma też krótki okres półtrwania, należy więc lek ten stosować na wstępie terapii w celu natychmia-stowego opanowania zaburzeń rytmu (8, 11). Phenytoina poprawia zwolnione przewodnic-two i pomaga kontrolować zaburzenia rytmu serca, należy ją jednak podawać powoli, jak przy leczeniu napadów drgawkowych. Leki blokujące receptory adrenergiczne - beta stosowane szcze-gólnie w zaburzeniach nadkomorowych rytmu wymagają wielkiej ostrożności i bardzo częstej kontroli ciśnienia krwi (mogą spowodować ciężką zapaść lub zatrzymanie akcji serca) (8). Blok II stopnia i całkowity blok serca są wska-zaniami do czasowego wszczepienia rozruszni-ka. W każdym przypadku arytmii upośledzają­ cej hemodynamikę należy brać pod uwagę za-stosowanie kardiowersji.

Leczenie śpiączki. W latach siedemdziesią­ tych ukazało się kilka nader optymistycznych doniesień o szybkim ustępowaniu śpiączki, drgawek, majaczenia, a nawet częstoskurczu komorowego po podaniu fizostygminy (17), ha-mującej aktywność cholinesterazy. Uważano nawet, że środek ten jest swoistym antidotum przy zatruciach TLPD. Poprawa dotyczyła jed-nak głównie objawów związanych z działaniem cholinolitycznym. Czas działania leku jest krót-ki co wymaga powtarzania dawek, stąd szeroki zakres dawkowania podawany przez różnych autorów (1 mg - 74 mg) (17). Początkowy

en-300 Elżbieta Bidzińska tuzjazm znacznie osłabł, kiedy ukazały się

do-niesienia o powikłaniach terapii: bradykardii, wymiotach, napadach padaczkowych, objawach bronchospastycznych, bezdechu, zatrzymaniu serca i zgonach (11). Crome (8) uważa, że uza-sadnione jest podawanie fizostygminy tylko w niektórych przypadkach np. majaczenia, po-wikłania śpiączki zapaleniem płuc (dla umożli­ wienia pacjentowi odksztuszania) i w celu ewentualnego wykluczenia śmierci mózgowej. Nie wolno podawać fizostygminy osobom z ast-mą oskrzelową, cukrzycą, przewlekłymi choro-bami układu krążenia, zaburzeniami pasażu je-litowego, zaburzeniami odpływu moczu oraz kobietom w ciąży. Głęboka śpiączka z drga-wkami i poważnymi zaburzeniami rytmu serca może być wskazaniem do podania fizostygminy dożylnie w dawce 1-2 mg, bardzo powoli (1 mg na minutę). Jeśli podczas podawania fizostyg-miny wystąpią: zwolnienie czynności serca, śli­ notok, pocenie się lub łzawienie, należy poda-wanie leku natychmiast przerwać. Podanie fi-zostygminy w przypadku śpiączki, która nie jest pochodzenia cholinolitycznego może być bar-dzo niebezpieczne w związku z ryzykiem prze-łomu cholinergicznego.

ZATRUCIA LEKAMI PRZECIW-DEPRESYJNYMI

DRUGIEJ GENERACJI Leki trójpierścieniowe

Lofepramina ma wykazywać naj mniejszą to-ksyczność ze wszystkich leków przeciwdepre-syjnych, chociaż jej głównym metabolitem jest dezypramina (6, 19). W piśmiennictwie nie ma doniesień o zgonach spowodowanych zatruciem samą lofepraminą, a opisano tylko jeden zgon po skojarzonym zatruciu lofepraminą i dotie-piną (19). W obrazie zatrucia ujawniają się miernie nasilone objawy antycholinergiczne, bardzo rzadko nadkomorowe zaburzenia rytmu serca. Nie obserwowano w ogóle napadów pa-daczkowych. Leczenie jest głównie podtrzymu-jące, czasem objawowe.

Amoksapina ma działanie głównie noradre-nergiczne, słabe antycholinergiczne, nie wpływa

na układ serotoninergiczny. Nie jest kardioto-ksyczna nawet w przypadkach znacznego prze-dawkowania, natomiast przejawia znaczną to-ksyczność wobec o.u.n. z rozwojem stanu pa-daczkowego włącznie (11). Stosuje się leczenie podtrzymujące i objawowe.

Leki czteropierścieniowe

Maprotylina wykazuje cechy starszych TLPD (za wyjątkiem działania na układ serotoniner-giczny) w tym podobną toksyczność dla serca, a większą wobec o.u.n. , ze szczególnie częstym występowaniem drgawek. Crome i Newman (7) obserwowali napady drgawkowe u 30% zatru-tych maprotyliną, zaś wg danych British Com-mittee on Safety of Medicine - maprotylina odpowiedzialna jest za 42% wszystkich rapor-towanych napadów drgawkowych. Wskaźnik śmiertelnej toksyczności wynosi dla maprotyli-ny 37,6 (6). Postępowanie lecznicze przy prze-dawkowaniu jak w przypadkach zatrucia TLPD.

Mianseryna jest lekiem działającym hamują­ co na noradrenergiczny receptor presynaptycz-ny alfa-2, wywiera też wpływ przeciwseroto-ninowy, nie działa natomiast na układ choliner-giczny. Objawy zatrucia są łagodne w porówna-niu z TLPD. Nie obserwowano drgawek. Może wystąpić sopor i śpiączka, zwyżka ciśnienia tęt­ niczego krwi lub spadek ciśnienia, częstoskurcz zatokowy, bradykardia zatokowa. Blok serca pierwszego stopnia opisano u jednego pacjen-ta, który przedawkował mianserynę razem z ni-trazepamem i diazepamem (5). Wskaźnik śmiertelnej toksyczności mianseryny jest niski i wynosi 5,6 (6). Leczenie głównie podtrzy-mujące.

Leki dwu pierścieniowe

Wiloksazyna wykazuje słabe działanie kar-diotoksyczne i znikomy wpływ cholinolityczny. Objawy zatrucia są łagodne, w 12 przypadkach opisanych przez Blackwella w 1977 r. nastąpiło całkowite wyzdrowienie i nie stwierdzono zmian w ekg. W razie zatrucia należy prowa-dzić leczenie podtrzymujące (21).

Zatmcia lekami przeciwdepresyjnymi 301 Inne leki przeciwdepresyjne drugiej generacji

Dane dotyczące zatruć inhibitorami zwrotne-go wychwytu doneuronalnezwrotne-go serotoniny takimi jak fluwoksamina i fluoksetyna s~ sk~pe, suge-rują jednak, że leki te ~~azują nIe~naczne działanie kardiotoksyczne l nIe powodUją drga-wek (3).

Trazodon, hamuje w o.u.n. zwrotny wychwyt serotoniny, przy słabszym wpływie na neurony noradrenergiczne i cholinergiczne, obwodowo działa przeciwserotoninowo i adrenolitycznie (18). U osób zatrutych trazodonem nie obser-wowano wyraźniejszego wpływu na serce. Stwierdzono senność, rzadko śpiączkę, zawroty głowy, nudności, dreszcze, tac~y~ardię, ~ipo­ tonię, nietrzymanie moczu (9). Smlerteln?sc na skutek zatrucia jest mała, zwykle ZWIązana z jednoczesnym przyjęciem innych leków. Le-czenie podtrzymujące.

Zatrucie inhibitorami MAO

Leki te są obecnie rzadziej stosowane, stąd i zatrucia niezbyt częste, ale poważne. Inhibito-ry MAO wchłaniają się szybko z prz~w~d~ p~­ karmowego, ale objawy zatrucia pOJawIają ~Ię dopiero w 6 - 12 godzin po przedawkowanIu. Wczesne objawy zatrucia przejawiają się drażli­ wością, pobudzeniem psyctlOruchowym, zaczer-wienieniem twarzy, potami, przyśpieszeniem oddechu, tachykardią. Mogą się też pojawiać ruchy mimowolne, szczególnie twarzy, opistho-tonus, drżenie mięśniowe, wygórowanie odru-chów ścięgnistych. W poważniejszych zatru-ciach narastający stopniowo skurcz mięśni pro-wadzi do znacznej hipertermii i utrudnia oddy-chanie, pojawiają się drgawki i śpiączka. spada ciśnienie tętnicze krwi (10, 11,21). Może dojść do zgonu na skutek bardzo wysokiej gorączki i zatrzymania akcji serca.

Groźne dla życia mogą być też przełomy nadciśnieniowe w trakcie kuracji inhibitorami MAO, po spożyciu: pokarmów zawierających dużą ilość tyraminy (długo dojrzewające sery, kurza wątroba, śledzie marynowane, kremy, czekolada, piwo, wino Chianti), leków imipra-mino - podobnych (amfetaminy,

metylfenida-tu), pośrednio działających amin s~mpatykomi­ metycznych (efedryny, phenylephnne), mepery-dyny.

Leczenie zatrucia inhibitorami MAO

U chorych zatrutych inhibitorami MAO postępowanie lecznicze obejmuje: . . 1) Intensywne leczenie podtrzymujące takie Jak

w zatruciu TLPD, szczególnie jest przy tym ważne wspomaganie oddechu. Przy wstrząsie jest zalecana plazma lub dekstran. Konieczna jest obserwacja pacjenta co najmniej przez 24 godziny ze względu na opóźnione toksyczne działanie leku.

2) Zapobieganie dalsze! absor·~cji ~e~: płuka~ie żołądka (jeśli nie mlllęło wIęcej nIZ 4 godzllly od zatrucia), podawanie węgla aktywowa-nego.

3) Leczenie nadciśnienia: .

a) leki blokujące receptory adrenergIczne -alfa (phentolamina 5 mg dożylnie -dawkę można powtórzyć lub fenoksybenzamina 100 mg dożylnie),

b) kontrolowanie ciśnienia co kilka minut. 4) Leczenie hipertermii:

a) zewnętrzne oziębienie: owijanie w mokre prześcieradła, gąbki z zimną wodą lub worki z lodem na okolice dużych naczyń, b) dantrolen sodium 2,5 mg/kg masy ciała

dożylnie,

c) w razie nieskuteczności powyższych dzia-łań - wewnętrzne oziębianie (doodbytni-cze wlewy lodowato zimnej wody).

5) Leczenie nadaktywności nerwowo-mięśniowej: a) dantrolan sodium (jak wyżej)

b) diazepam .

6) W poważnych opornych przypadkach mozna rozważyć podanie:

a) leków beta-adrenolitycznych z powo~~ hipertermii, nadciśnienia, tachykardll, tachypnoe,

b) sukcynylocholiny z powodu nadaktywno-ści nerwowo-mięśniowej,

c) zastosowanie hemodializy (były doniesie-nia o skuteczności przy zatruciu, tranylcy-prorniną (10»,

302 Elżbieta Bidzińska 7. Nie należy podawać:

a) pośrednio działających amin sympatyko-mimetycznych (amfetamina, phenyle-phrine),

b) meperydyny

c) metyldopa lub reserpiny,

d) chlorpromazyny, ani w ogóle pochodnych fenotiazynowych,

e) środków zakwaszających moczu. Zapobieganie zatruciom lekami przeciw-depresyjnymi

Coraz częściej podkreśla się, że najbardziej toksyczne i najszerzej wciąż stosowane leki przeciwdepresyjne, jak amitryptylina, dotiepina, imipramina powinny być ordynowane w ambu-latorium bardziej ostrożnie niż to dotychczas ma mIeJsce, a mianowIcIe przepisywane w małych ilościach i w miarę możności przeka-zywane w ręce rodziny lub przyjaciół pacjenta. Wobec wyraźnie mniejszej toksyczności no-wszych leków przeciwdepresyjnych leki te nale-ży w pierwszej kolejności ordynować pacjen-tom, u których prawdopodobieństwo przeda-wkowania jest wysokie.

Najbezpieczniejsze z tego punktu widzenia okazały się: lofepramina i mianseryna. Również wiloksazyna i trazodon uchodzą za stosunkowo bezpieczne, zaś clomipramina pomimo dużej toksyczności powoduje mniejszą liczbę zgonów niż inne TLPD.

Ponieważ zatrucia mieszane są zawsze cięższe niż pojedynczym lekiem, postuluje się ograniczenie zalecania benzodiazepin razem z lekami przeciwdepresyjnymi u pacjentów za-grożonych samobójstwem (benzodiazepiny po-wodują rozhamowanie i mogą sprzyjać próbom samobójczym). W badaniach

Kresse-Herms-dorf i wsp. (13) najczęstszą przyczyną przyjęcia do oddziału zatruć było przedawkowanie limbi-trolu (amitryptrylina

+

chlorodiazepoksyd), częste też były mieszane zatrucia lekami przeciwdepresyjnymi w połączeniu z pochodny-mi benzodiazepiny.

PIŚMIENNICTWO

1. Bailey D.,D., Shaw R.F.: J. Anal. Toxicol., 1980, 4, 232-236.

2. Bailey D. N., Van Dyke c., Langou R.A, Jaltow P J.:

Am. J. Psychiat., 1978, 135, 1325-1328.

3. Beaumont G.: Brit. J. Psychiat., 1989, 154, 454-458. 4. Callahan M., Kassel D.: AnnaIs of Emergency

Medicine, 1985,14,1-9.

5. Chand S., Crome P., Dawling S.: Phannacopsychiat., 1981, 14, 15-17.

6. Cassidy S., Henry J.J.: Brit. Med. J., 1987, 295, 1021-1024.

7. Crome P., Newman B.: J.R.Soc. Med., 1979, 72, 649-653.

8. Crome P.: Drugs 1982,23,431-451.

9. Crome P., Ali c.: Self poisonig with mianserin hydroehloride. w Mianserin in foeus. VII World Con-gress in Psychiatry. Vienna, July 11-16, 1983. 10. Davis J.M., Barlett E., Tennini B. A: Dis. Nerv. Sys.,

1968,29,157-164,246-256.

11. Frommer D.A., Kulig K.W., Marx J.A, Rumack B.:

JAMA, 1987, 257, 521-526. 12. Hulten B.A: Phar-makopsyehiat., 1990,23, 14-16.

13. Kresse-Hermsdorf M., Muller-Oerlinghausen B.: Phar-macopsyehiat 1990, 23, 17-22.

14. Leys D., Pasquier F., Lamblin M.D., Dubois F., Petit H.: Brit. Med. J., 1987, 294-608.

15. Masters A.B.: Brit. Med: J., 1967,866-867.

16. Montgomery S.A, Pinder R.M.: Psychophannacol., 1987,92,265- 266.

17. Munoz R. A: Am. J. Psychiat., 1976, 1339, 1085-1087. 18. Pużyński S.: Leki przeciwdepresyjne w: Psychofar-makologia Doświadczalna i Kliniczna (red. W. Kos-towski i S. Pużyński), PZWL , Warszawa, 1986. 19. Reid F., Henry J.A: Phannaeopsychiat.,1990, 23,

23-27.

20. Worm K., Steentoft A: Phannacopsychiat.,1990, 23,

9-13.

21. Vale J. A, Meredith T.J.: J. Affect. Disorders, 1982,4, 313- 329.

22. Van Brunt N.: Ther. Drug. Monit., 1983, 5, 1-10.

Postępy Psychiatrii i Neurologii, 1992, 1, 303-318

Terapia depresji lekoopornych

Treatment oj drug-resistant depressions

ELŻBIETA BOGDANOWICZ, ANTONI KALINOWSKI

Z II Kliniki Psychiatrycznej IPIN w Warszawie

Przedstawiono współczesne poglqdy na temat temlinologii i przyczyn depresji lekoopornych oraz zasad postępowania w takich przypadkach. Przytoczono kilka proponowanych p1Zez różnych autorów

schema-tów postępowania (red.).

Słowa kluczowe: drug-resistant depression

ZAKRES POJĘCIA DEPRESJI PRZEWLEłEJ I LEKOOPORNEJ, CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA

Przegląd piśmiennictwa dostarcza danych świadczących o tym, że terminu depresja leko-oporna nie powinno się utożsamiać z depresją przewlekłą. Ananth i Ruskin (cyt. za 51) uwa-żają, że stosowanie terminu "depresja lekoopor-na" jest problematyczne, gdyż do tej pory nie zostały ustalone jednolite metody leczenia, któ-re winny być zastosowane zanim postawi się takie rozpoznanie. Zwraca się uwagę na to, iż nie wszystkie depresje oporne są przewlekłymi, ponieważ choroba może skończyć się sponta-niczną remisją przed upływem dwóch lat, które większość autorów uważa za kryterium depresji przewlekłej (2,51).

Częstość występowania depresji przewlekłej w świetle danych z piśmiennictwa mieści się w szerokiej granicy od 1 - 28%. Zdaniem Scotta (51) wprowadzenie nowych sposobów terapii nie zmieniło w sposób znaczący odsetka wystę­ powania depresji przewlekłych w ciągu ostat-nich 50 lat. Ta różnica wynika z przyjętych zasad doboru chorych, zwłaszcza używanych kryteriów diagnostycznych, a również różnych metod ba-dawczych, długości choroby objętej katamnezą, a także stosowanego kryterium "chroniczności"

(cyt. za 51).

Różni autorzy rozmaicie rozumieją znacze-nie terminu "chroniczności". Według jednych (Wertham, Lundquist, Bratfos i Haug, Weis-sman i wsp. /51!) jest to przewlekłe utrzymywa-nie się objawów depresyjnych, według innych zaś (Paykel i Weissman, Bothfell i Weissman (51) jest to niedomoga funkcjonowania społecz­ nego. Można też spotkać opinię, że manifestacją choroby mogą być inne zaburzenia niż afektyw-ne, mianowicie "zaburzenia charakterologicz-ne", dystymiczne, dla nazwania których Keller i Shapiro (cyt. za 26, 51) wprowadzili pojęcie "podwójnej depresji" (double depression).

W latach 80-tych własny podział depresji przewlekłych i lekoopornych zaproponował Akiskal i wsp. (1). Jan Scott (51) w 1988 roku przedstawił następujący podział depresji p1Zewle-kłych (ryc. 1):

1/ pierwotna p1Zewlekła wielka depresja, tzn. de-presja w przebiegu choroby afektywnej jed-no- i dwubiegunowej (wg Akiskala stanowią­ ca 30% wszystkich depresji przewlekłych), 2/ wtórna p1Zewlekła wielka depresja - są to nie

remitujące zaburzenia o obrazie depresji en-dogennej, a występujące na podłożu innych zaburzeń psychicznych niż afektywne, np. schizofrenii lub chorób somatycznych, 3/ p1Zewlekła mała depresja, zwana też depresją

"charakterologiczną" odpowiadającą w kla-syfikacji DSM III dystymii; jest to grupa

hete-304 Elżbieta Bogdanowicz, Antoni Kalinowski

rogenna, charakteryzująca się początkiem za-burzeń we wczesnym wieku dorosłym i pra-wdopodobnie związanymi z cechami osobo-wości,

41 depresja "podwójna": terminem tym określa się takie sytuacje, gdy ostre epizody dużej depresji przechodzą w przewlekłe utrzymują­ ce się dystymiczne zaburzenia nastroju (prze-wlekłą małą depresję).

Z podziału Scotta wynika, że wśród depresji lekoopornych wyodrębnić można:

al depresję lekooporną nie przewlekłą: zdaniem autora są to takie przypadki choroby afektyw-nej, które nie reagują na standardowe, ade-kwatne, prawidłowo prowadzone leczenie przeciwdepresyjne, ale które kończą się

PODW0J NA

®

--\----~1f-\-l._'r\~ J)EPRESJt4 PR.ZEWLE,e,t:A- ' MAtA .PEPt!E-SJA@ ( .J)YSTY M JA )

C7J

o • • • DEPR.ESJA-PRZEWL Ekf:A-JJE?RESJĄ­ L:E~OOPORN~

spontaniczną remisją, nie osiągając przebie-gu przewlekłego (ponad 2 lata),

bl depresję lekooporną przewlekłą: są to te przy-padki choroby afektywnej, które pomimo prawidłowego leczenia przechodzą w stan przewlekły i utrzymują się ponad 2 lata. Scott (51) zwraca uwagę, iż pewna część depresji endogennych utrzymujących się prze-wlekle może być wynikiem nieodpowiednio prowadzonego leczenia i w przypadkach tych nie można stosować terminu "depresja leko-oporna". Granica między ''wielką'' a "małą" depresją przewlekłą jest nieostra; "mała" de-presja może być łagodniejszą formą ''wielkiej'' depresji, bądź jej prekursorem lub zejściem i wtedy obie różnią się jedynie nasileniem

ob-PIEl<. warNA-PEPRES./Ą­ PRZ.Ew..LEl<t,f EN.DOC;ENNĄ­ (CJ/4P, CHAJ) WtdRNIt '2 PEPR.c$../Ą­

PRZEWLEJt.t/t-ct.

DEPRES/A LEJtOOPOR./l/Ą­

NIEPRZ,Ew,LEKt=A-b.

DEPRESJA LEKOOPOIGNĄ

PRZEWLEki:A-c.

DEP.RE.5JĄ- PJ€ZE

WLEki:A-N /EO.J)PO WIEj)N/O

Terapia depresji lekoopornych 305 jawów klinicznych. Mogą to być jednak różne

stany chorobowe.

Z przedstawionych danych wynika, że pojęcia depresji przewlekłej i depresji lekoopornej są oparte na dwu różnych kryteriach: "depresja przewlekła" - na kryterium czasu, "depresja oporna" - na kryterium skuteczności terapii przeciwdepresyjnej, przy czym w części przypad-ków oba mogą zachodzić na siebie.

POJĘCIE "LEKOOPORNOŚCI"

W piśmiennictwie przedmiotu spotkać moż­ na różne definicje pojęcia "lekooporności". Najobszerniejszą z nich podał Akiskal (1): za depresję lekooporną uważa on taką depresję, która nie remituje po leczeniu dwoma kolejny-mi klasycznykolejny-mi trój pierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi podawanymi w adekwat-nych dawkach przez 4 - 5 tygodni każdy, przy ich dobrej tolerancji, z łącznym stosowaniem psychoterapii podtrzymującej i wyjaśnieniu istoty choroby pacjentowi i jego rodzinie.

Wg Kielholza (23) o lekooporności można mówić wtedy kiedy dwa kolejno stosowane leki przeciwdepresyjne o właściwym profilu (właści­ wie dobrane) podawane przez 3 tygodnie każdy, są nieskuteczne.

Schou (34,54) uważa, że depresja lekoopor-na to taka depresja, w której nie były skuteczne trzy rodzaje terapii: lek trój pierścieniowy, ele-ktrowstrząsy, inhibitor MAO.

Brak skuteczności dwóch leków przeciwde-presyjnych trójpierścieniowych jest podstawą rozpoznania lekooporności przez Nolena (34).

Ayd (cyt. za 34) za depresję lekooporną uwa-ża depresję trwającą co najmniej jeden rok i nie reagującą na dwa różne leki przeciwdepresyjne. Pichot (cyt. za 12) wyróżnia lekooporność "ostrą" - dotyczącą leczenia fazy depresyjnej oraz lekooporność związaną z przebiegiem cho-roby (np. niemożność opanowania nawrotowo-ści choroby).

Heimann (19) wyodrębnia dwa typy leko-oporności: 1. "lekooporność względną" doty-czącą tych przypadków, w których można uzy-skać poprawę po zastosowaniu innych metod terapii lub w wyniku spontanicznego przebiegu

choroby oraz 2. "całkowitą lekooporność", w której zawodzą wszystkie metody terapii. Gru-pa ta odpowiada opisom depresji przewlekłych podanym przez Lundquista i Lange'go (jeszcze przed wprowadzeniem leków przeciwdepresyj-nych).

Leonard (30) w pracy opublikowanej w 1988

r. podkreśla, że dotychczas nie ma powszechnie przyjętej definicji lekooporności, nie określono także których chorych można zaliczyć do tej grupy - leczonych jednym lekiem, czy jednym lekiem a później EW, czy też wieloma lekami.

Z prac przedstawionych na Kongresie Świa­ towej Federacji Psychiatrycznej, który odbył się w Wiedniu w 1986 r. (30, 34) wynika, że 60 -70% chorych dobrze reaguje na pierwszą ku-rację lekiem przeciwdepresyjnym, 10 - 15% na następnie zastosowane EW; pozostałych 15% nie reaguje ani na leczenie farmakologiczne ani na EW. Autorzy tych prac wyróżniają dwa sto-pnie lekooporności:

-lekooporność całkowitą (1°), w której stwier-dza się brak skuteczności dawki 150 mg imi-praminy lub innego odpowiedniego leku przeciwdepresyjnego stosowanego przez 4 -6 tygodni,

-lekooporność względną (2°), w której nieskute-czność leczenia wiąże się z niewłaściwym do-borem leku, dawki i długości leczenia. Z danych przedstawionych przez Laage (29) wynika, że całkowita lekooporność dotyczy ok. 10% leczonych chorych, zaś u pozostałego od-setka badanych mamy do czynienia z niewła­ ściwą diagnozą lub nieodpowiednim leczeniem.

Zwraca się również uwagę na to, że 12 - 29% chorych "traci wrażliwość" na leki przeciwde-presyjne, które początkowo były u nich skutecz-ne (28, 43). Harrison i wsp. (18) uważają, że nawrót depresji u chorych dotychczas leczo-nych, a otrzymujących jeszcze dawki podtrzy-mujące, to albo następna faza choroby, albo przejaw oporności na stosowany lek. Brak re-akcji na ten sam lek w następnym rzucie choro-by, pomimo dobrej odpowiedzi w poprzedniej fazie, może również wskazywać, że mógł być to wówczas efekt placebo albo spontanicznej remi-sji choroby.

306 Elżbieta Bogdanowicz, Antoni Kalinowski

PRZYCZVNYZJA~SKA LEKOOPORNOŚCI

Szereg autorów (1, 2, 23, 24, 29, 41, 51) opi-suje grupy czynników korelujących z powsta-niem lekooporności. Wymienia się tu takie czynniki, jak: neurotyczne cechy osobowości, rodzinne występowanie chorób afektywnych, choroba afektywna jednobiegunowa, niektóre cechy kliniczne depresji (np. depresje atypowe), niewłaściwy sposób leczenia, często współist­ nienie nierozpoznanych chorób somatycznych, zmiany w farmakokinetyce leku, przewlekłe sto-sowanie leków przeciwdepresyjnych.

Spośród wymienionych czynników najwię­ ksze znaczenie przypisuje się niewłaściwej tech-nice prowadzenia kuracji. Aby wykluczyć zjawi-sko lekooporności rzekomej zaleca się prowa-dzenie kuracji odpowiednio dobranym lekiem w odpowiedniej dawce i w odpowiednio długim okresie leczenia. Zwraca się uwagę, że około 1/3 chorych z depresją jest bądź w ogóle nie leczona, bądź niewłaściwie leczona (22, 29), a wg Kellera (22) tacy pacjenci stanowią ok. 50% przewlekle chorych. Johnstan (cyt. za 51) wskazuje, że im dłużej trwa depresja, tym jest bardziej prawdo-podobne, że była ona nieodpowiednio leczona. Niejednokrotnie chorzy, mimo trafnego rozpo-znania, otrzymują anksjolityki zamiast leków przeciwdepresyjnych, zdarza się również, że przewlekle utrzymujące się objawy depresji są traktowane jako przejaw zaburzeń osobowości i chorzy w ogóle nie otrzymują leków przeciw-depresyjnych (22, 26, 51). Wyniki badań Kellera (22) wskazują, że 50% chorych na depresję przewlekłą nie otrzymywało leczenia aktywne-go, mimo że w przeszłości prawie wszystkich leczono z dobrym skutkiem. Z obserwacji Aki-skala i wsp. (1) wynika jednak, że w stosunku do lat 70-tych sytuacja w latach 80-tych uległa w tym względzie poprawie. Stosowanie adekwat-nej terapii zdecydowanie zwiększa odsetek uzy-skanych remisji (14).

Zasadniczym problemem wacenie czy mamy do czynienia z prawdziwą lekoopornością jest przeprowadzenie kuracji odpowiednią dawką leku, np. Schatzberg (cyt. za 29) postuluje aby

dawka ta stanowiła 2/3 dawki maksymalnej za-lecanej przez producenta. Najczęściej uważa się, że dawka leku trój pierścieniowego powinna wy-nosić od 150 - 400 mg dziennie (2). Wykazano, że 40 - 50% chorych otrzymujących 200 - 225 mg imipraminy dziennie nie osiąga terapeutycz-nego stężenia leku we krwi. Z tego powodu postuluje się stosowanie, o ile tolerancja leku na to pozwala, co najmniej 300 mg imipraminy dziennie (56).

Długość kuracji lekiem trój pierścieniowym według niektórych autorów (2) powinna wyno-sić co najmniej 3 tygodnie, jednak ostatnio co-raz częściej zaleca się okres nie mniejszy niż 6 tygodni.

Na uwagę zasługują badania Quitkina i wsp. (46), którzy twierdzą, że początek poprawy sta-nu psychicznego, bez względu na rodzaj stoso-wanego leku przeciwdepresyjnego zaczyna się najczęściej między 4 a 6 tygodniem leczenia.

Inną przyczyną pseudooporności może być równoczesne stosowanie leków, które mają działanie depresjogenne lub osłabiających dzia-łanie leków przeciwdepresyjnych. Wg Akiskala (1) 21 % chOlych, u których przewlekle utrzy-mują się objawy depresji otrzymuje właśnie ta-kie leki; są to zdaniem autora głównie leki prze-ciwnadciśnieniowe z grupy rezerpiny. Laage (29) uważa, że we współczesnej farmakopei zna-leźć można ponad 200 leków, których profil działania stoi w sprzeczności z mechanizmami działania leków przeciwdepresyjnych. Do naj-częściej wymienianych należą: barbiturany, klo-nidyna, guanetydyna, indometacyna, metyIdopa, sulfonamidy, propranolal, leki-blokujące kanał wapniowy.

Niekiedy rozpoznanie depresji lekoopornej jest wynikiem błędu diagnostycznego. Zdaniem Kielholza (23, 24) dotyczy to głównie przypad-ków schizofrenii z przewagą objawów depresji. Zwraca się też uwagę na nierozpoznane choroby somatyczne i neurologiczne, np. choroby reu-matyczne, guzy mózgu, rozpoczynającą się miaż­ dzycę naczyń mózgowych, chorobę nowotwo-rową, padaczkę, infekcje (utajonym wirusem Herpex simplex), chłoniaka jamy brzusznej, de-ficyt miedzi i cynku, zespoły bólowe o różnej

Terapia depre~ii lekoopornych 307 etiologii (23, 24, 29, 51). Laage (29) sądzi, że

schorzenia takie występują u 1/6 chorych, u któ-rych przewlekle utrzymują się objawy depresji, lecz są nierozpoznawane.

Inną przyczyną niepowodzenia kuracji prze-ciwdepresyjnej i zafałszowania jej wyników

mo-że być postawa chorego wobec terapii. Laage (29) podkreśla, że 10% chorych nie przyjmuje w ogóle leków. Przyczyną tego zjawiska mogą być różne nastawienia chorych częściowo

wyni-kające z samej depresji, np. "nietolerowanie" leku, obawa przed uzależnieniem od leku, prze-konanie o ciężkiej chorobie somatycznej

wyma-gającej innego leczenia niż psychiatryczne, bądź

traktowanie takiego leczenia jako dowodu in-walidztwa.

W powstawaniu zjawiska rzekomej

oporno-ści na leki należy też uwzględnić role; lekarza

prowadzącego terapię. Niekiedy chodzi tu o wy-olbrzymienie znaczenia zaburzeń osobowości

chorego i nie dostrzeganie przy tym, iż w istocie chodzi tu o objawy depresji bądź objawy wtórne do depresji (27, 29). W większości przypadków wg Quitkina (cyt. za 51) i AIdskala (1) u 30

-80% chorych rzekoma oporność wynika ze sto-sowania dawek subterapeutycznych leków przeciwdepresyjnych. Kraines (27) postuluje, że

w przypadkach niepowodzenia terapii przeciw-depresyjnej wyjściem z impasu może być zmiana lekarza, która daje szansę zmiany techniki lecze-nia, poprawy utraconego kontaktu z chorym,

zwłaszcza w sytuacjach gdy lekarz traci

cierpli-wość i "nie ma już siły" do dalszego prowadzenia kuracji.

CZYNNIKI PREDYKCYJNE

Z obszernego przeglądu piśmiennictwa (4,

6,30,38,45) wynika, że przewidywanie

skute-czności terapeutycznej farmakoterapii endo-gennych zespołów depresyjnych jest wciąż trud-ne. W pierwszym okresie badań koncentrowano

się głównie na ocenie takich czynników predy-kcyjnych jak objawy kliniczne, dane genetyczne i demograficzne. Ostatnio liczni autorzy

zaj-mują się raczej oceną znaczenia czynników bio-logicznych w predykcji terapii depresji. Bada-niom poddawano: test deksametazonowy,

po-ziom kortyzolu w osoczu, test stymulacji TRH, hormon wzrostu, MHPG, metabolity katecho-lamin i indoloamin we krwi, moczu i płynie

mózgowo-rdzeniowym, aktywność MAO w

płytkach krwi, wiązanie imipraminy w płytkach

krwi, wychwyt serotoniny przez płytki krwi, po-ziom tryptofanu i tyrozyny we krwi, zmiany elektroencefalograficzne, reakcję na

deprywa-cję snu, reakcję na pojedynczą dawkę leku przeciwdepresyjnego, poziom leków i ich me-tabolitów we krwi.

Dotychczasowe badania wydają się

wskazy-wać, że predykcyjna wartość testów biologicz-nych jest raczej niska i bardziej użyteczne są

kryteria kliniczne.

Ostatnio spotkać można opinię, iż

szczegól-ną role; w powstawaniu lekooporności przypisać

l1tV;Jna niedomodze funkcjonowania układu se-rotoninergicznego i zmianom receptora sero-toninowego 5-HT2 (30). Niektórzy autorzy (47)

podnoszą rolę czynników wpływających na losy leku w ustroju (farmakokinetyka). Dotyczy to

wchłaniania leku, zdolności do wiązania z biał­

kami osocza, której obniżenie występuje w sta-nach zapalnych, grypie, nieżycie żołądkowo-je­

litowym, metabolizowaniu leku do form czyn-nych i nieczynczyn-nych, na który wpływ mają m. in. nikotyna, alkohol, neuroleptyki, wydolność ne-rek, oraz eliminację leku z ustroju związaną

z funkcją nerek i wiekiem chorego.

POSTĘPOWANIE W PRZYPADKACH

LEKOOPORNOŚCI

W przypadku podejrzenia o lekooporność

Pu-żyński (44) zaleca przede wszystkim dokonania:

al analizy prawidłowości diagnozypsychiatrycznej, bl oceny stanu somatycznego i neurologicznego

pacjenta,

ci

oceny niepożądanego wpływu leków towarzy-szących terapiiprzeciwdepresyjnej,

dl oceny prawidłowości dotychczasowego leczenia pod względem wielkości dawki i długości lecze-nia,

el przerwanie leczenia i pozostawienie chorego na pewien czas bez leków.

U części osób może wystąpić wtedy poprawa stanu klinicznego, a dotyczy to chorych, u

któ-308 Elżbieta Bogdanowicz, Antoni Kalinowski

rych skończyła się faza, a złe samopoczucie wynikało z przewlekle stosowanej farmako-terapii.

Po wykluczeniu nieprawidłowości dotyczą­ cych dotychczasowego postępowania następ­ nym krokiem może być skorzystanie z innych metod i sposobów terapii przeciwdepresyjnej. PRZEG4D METOD POSTĘPOWANIA W PRZYPADKACH, W KTÓRYCH PIERW-SZA KURACJA TRÓjPIERŚCIENIOWYM LEKIEM PRZECIWDEPRESYJNYM OKAZAŁA SIĘ NIESKUTECZNA

Zwiększenie dawki leku

Jak wspomnieliśmy, jedną z ważniejszych przyczyn niewrażliwości chorych na leki prze-ciwdepresyjne jest stosowanie zbyt małych da-wek leku. Liczni autorzy zalecają w związku z tym zwiększenie dawki stosowanego leku. Hussein i wsp. (cyt. za 3) w 1972 r. proponowali wielokrotne zwiększenie (5-6 razy) stosowanej dawki trój pierścieniowego leku przeciwdepre-syjnego. We współczesnych pracach (56) zaleca się oznaczenie poziomu leku we krwi i gdy jest on niższy niż 225 ug/ml - stopniowe zwięk­ szanie dawki TLPD pod kontrolą EKG i oceny tolerancji leku (objawów ubocznych). Prien (56) zaleca zwiększanie dawki o 50 mg co 7 -10 dni aż do osiągnięcia 400 mg dziennie. Z obserwacji autora wynika, że reakcja na lek występowała po około 10 dniach od dnia osiągnięcia takiej dawki.

Podanie leku we wlewie dożylnym

Kielholz (23, 24, 25) na podstawie wyników własnych obserwacji i badań 230 chorych z de-presją lekooporną zaleca podawanie leków przeciwdepresyjnych we wlewie dożylnym. Po 4 tygodniach takiego postępowania u 68% cho-rych wystąpiła remisja. Zdaniem autora leczenie to powinno przebiegać w sposób następujący: po 7-dniowej premedykacji chlorprotyksenem we wstrzyknięciach domięśniowych, należy przez okres 10 - 20 dni podawać dożylnie chlo-rimipraminę i maprotylinę oraz stosować chlor-protyksen w jednej dawce na noc (100 mg). Kielholz stosuje 25 - 75 mg chlorimipraminy

oraz 25 -75 mg maprotylinyw 250 mI 0.9% soli fizjologicznej we wlewie dożylnym z prędkością 60 kropli na minutę (w ciągu 90 minut). Po 10 - 20 dniach takiego leczenia należy kontynuo-wać kurację chlorimipraminą i maprotyliną per os. Autor poleca również zastosowanie 720 mg dibenzepiny we wlewie dożylnym podawanym w ciągu 10 godzin jako postępowanie szczególnie skuteczne w depresjach lekoopornych.

Kielholz w uzasadnieniu takiego postępowa­ nia podaje, że przyspiesza ono działanie prze-ciwdepresyjne, pozwala na użycie mniejszych dawek, jest dobrze tolerowane, towarzyszą mu znikome objawy niepożądane. Podnosi też, że nieskuteczność leków podawanych per os może być spowodowana zaburzeniami wchłaniania w przewodzie pokarmowym. Zdaniem autora połączenie chlorimipraminy z maprotyliną po-woduje poszerzenie spektrum działania prze-ciwdepresyjnego.

Wyniki badań Kielholza były kwestionowane przez innych autorów, i tak np. Gastpar i wsp. (cyt. za 34) na podstawie przeprowadzonych ba-dań kontrolnych doszli do wniosku, że lepsze wyniki leczenia za pomocą wlewów dożylnych wiążą się z efektem placebo.

Z doświadczeń uzyskanych w naszej klinice (Aneks B) wynika, że ustąpienie objawów de-presji uzyskano u 43% osób z rozpoznaniem endogennej depresji lekoopornej. Stosowaliśmy chlorimipraminę w dawce od 75 - 300 mg dzien-nie, zaś maprotylinę w dawce 75 - 200 mg dzien-nie przy - w zasadzie - dobrej tolerancji obu leków (7).

Zmiana leku na inny lek przeciwdepresyjny

trójpierścieniowy lub o innej

budowie chemicznej

Zdaniem niektórych autorów (34) jest niece-lowe dalsze stosowanie leków trój pierścienio­ wych, gdy jedna lub dwie kuracje za pomocą tych leków zawiodły. Kupfer (cyt. za 34) uważa, że w toku następnych kuracji TLPD można liczyć na poprawę jedynie u 20% chorych. Wg Nolena (34) tylko 10 - 30% chorych lekoopornych na pierwszą kurację TLPD reaguje pomyślnie na drugą kurację tą grupą leków lub innym lekiem

Terapia depresji lekoopornych 309

przeciwdepresyjnym. Autor jako drugą kurację stosował oksyprotylinę lub fluwoksaminę i w trakcie tych kuracji obserwował poprawę jedy-nie u 20% chorych. Nolen przytacza również wyniki obserwacji Helmchena, który propono-wał aby po pierwszej nieskutecznej kuracji TLPD podawać inny lek przeciwdepresyjny o budowie nie trójpierścieniowej. Jest jednak mało badań, które uzasadniają takie postępo­ wanie.

Podkreśla się, że leków przeciwdepresyjnych drugiej i trzeciej generacji (o selektywnym wpły­ wie na układ noradrenergiczny bądź serotoni-neregiczny) nie należy stosować w pierwszej ko-lejności w terapii depresji (56). Takie leki jak maproty1ina, trazodon, mianseryna, fluoksety-na, fluwoksamina zalecane są wówczas gdy leki trój pierścieniowe zawodzą lub są źle tolerowa-ne. Pużyński (44) zaleca aby alternatywą pier-wszej nieskutecznej terapii TLPD było "zasto-sowanie metody, która poprzednio dała dobry wynik".

Inihibitory MAO jako druga

lub trzecia kuracja

Prien (43) na podstawie przeglądu piśmien­ nictwa doszedł do wniosku, że inhibitory MAO należy stosować u tych chorych, którzy nie zare-agowali na pierwsze leczenie trój pierścieniowy­ mi lekami przeciwdepresyjnymi, a nie wymagają (ze względu na zagrożenie życia) zastosowania EW. Szczególnym wskazaniem do zastosowania tej grupy leków są depresje atypowe. Z przed-stawionych analiz Priena wynika, że 60% tych chorych dobrze reaguje na fenelzynę. Również Nolen i wsp. (35) zaobserwowali ustąpienie ob-jawów depresyjnych (zwłaszcza w przebiegu de-presji atypowych) u 50% chorych leczonych tra-nylcyprominą·

Jeżeli konwencjonalna dawka inhibitorów MAO jest nieskuteczna Prien (43) proponuje zwiększenie dawki fenelzyny do 120 mg dzien-nie, a tranylcyprominy do 90 mg dziennie (da-wkę leku należy zwiększyć odpowiednio o 15 i 10 mg w ciągu tygodnia). Autor obserwował wystąpienie poprawy po 7 - 10 dniach od czasu zastosowania takiej dużej dawki.

Kojarzenie trój pierścieniowych leków przeciwdepresyjnych z inhibitorami MAO

Wager i wsp. (56) zaleca zastosowanie takie-go połączenia leków w przypadku braku reakcji na adekwatne dawki TLPD lub inhibitorów MAO. Równocześnie zastrzec należy, iż zda-niem innych autorów połączenie to nie przewy-ższa skutecznością ani TLPD ani inhibitorów MAO, ani też EW. Powszechnie uważa się, że najbezpieczniejszym lekiem do tego typu koja-rzenia jest amitryptylina (3,52, 56). Zwraca się przy tym uwagę na znaczenie prawidłowego spo-sobu rozpoczęcia kuracji. Kielholz (23) prze-strzega przed niewłaściwą sekwencją stosowania TLPD i inhibitorów MAO. Z obserwacji autora wynika, że podanie leku trójpierścieniowego po inhibitorze MAO może spowodować takie ob-jawy toksyczne jak tachykardię, przełomy nad-ciśnieniowe, spadki ciśnienia krwi, nudności, obfite poty, stany podniecenia i lęku. Również ryzyko wystąpienia objawów toksycznych jest znaczne, gdy kuracja za pomocą TLPD jest sto-sowana bezpośrednio po podaniu inhibitorów MAO. Zaleca się przeto po W-dniowym okresie wolnym wI leków (wash-out) rozpoczęcie rów-noczesnego podawania leku trój pierścieniowe­ go i inhibitora MAO. Można też do prowadzo-nej kuracji TLPD dołączyć inhibitor MAO. Wśród inhibitorów MAO polecane są do takich kuracji złożonych: izokarboksazyd (niamid), fe-nelzyna (3, 52), zaś spośród TLPD: amitryptyli-na, trimeprimina i doksepina. Za obciążone szczególnym ryzykiem wystąpienia objawów to-ksycznych uważa się równoczesne stosowanie z inhibitorami MAO imipraminy, zwłaszcza we wstrzyknięciach domięśniowych (52) oraz chlo-rimipraminy (34). Sethna (52) poleca następu­ jący schemat leczenia: po 2-tygodniowym okre-sie wolnym od leków należy równocześnie sto-sować fenelzynę 3 razy dziennie 15 mg i ami-tryptylinę 75 mg na noc. Poza łagodnymi pa~­ stezjami autor nie obserwował poważniejszych objawów niepożądanych. Tego rodzaju kombi-nacja przynosić ma szczególnie dobre wyniki u chorych z depresją w starszym wieku, z objawa-mi hipochondrii, zahamowania.

310 Elżbieta Bogdanowicz, Antoni Kalinowski Łączenie trój pierścieniowych leków

przeciwdepresyjnych z neuroleptykami

Kielholz (23, 24, 25) zaleca łączne stoso-wanie w depresjach lekoopornych trójpierście­ niowego leku przeciwdepresyjnego i neurolep-tyku. Do tego celu nadaje się zwłaszcza thiori-dazyna, fluanksol, klotiapina lub chlorproty-ksen, bowiem taka kuracja złożona wiąże siy ze wzrostem stężenia leku trójpierścieniowego we krwi i co za tym idzie - większą skutecznością kuracji.

Muller i wsp. (33) przytaczają prace, których wyniki dowodzą, że zastosowanie neurolepty-ków przed kuracją TLPD (pretreatment), a następnie ich odstawienie powodują wzrost wrażliwości receptorów ośrodkowego układu nerwowego na które działają trój pierścieniowe leki przeciwdepresyjne. W piśmiennictwie po-dano opisy prób łącznego stosowania haloperi-dolu i chlorimipraminy. Jednak wyniki innych autorów przeczą tym danym, np. Muller i wsp. (33) stosując 150 mg maprotyliny i 9 mg halo-peridolu dziennie przez 6 dni nie obserwowali znaczniejszej poprawy stanu psychicznego ani w trakcie stosowania haloperidolu ani po jego odstawieniu.

W piśmiennictwie można spotkać się z po-glądem, że łączne stosowanie leków trójpier-ścieniowych z neuroleptykami jest skuteczne tylko w przypadkach depresji psychotycznej i przewyższa wtedy inne metody postępowania farmakologicznego (34). Nasze doświadczenia potwierdzają te obserwacje.

Łączenie leków trójpierścieniowych przeciw-depresyjnych z węglanem litu

Sehopf (48,50) na podstawie przeglądu piś­ miennictwa dotyczącego stosowania soli litu w połączeniu z lekami przeciwdepresyjnymi zwra-ca uwagę na dwa sposoby takiego łączenia. Pier-wszy - to znane i uzasadnione podawanie litu jako leczenia profilaktycznego w terapii chorób afektywnych, drugi zaś - to dodanie węglanu litu do TLPD w celu potencjalizacji efektu przeciw-depresyjnego u chorych z depresją lekooporną. Przy takim postępowaniu obserwowano szybkie

wystąpienie poprawy stanu psychicznego w cza-sie od 2 do 14 dni po dołączeniu litu do TLPD. Wiykszość autorów (20, 34, 48, 50, 56) stoi na stanowisku, że u podłoża tego efektu leży syner-gistyczne działanie litu i TLPD na układ sero-toninergiczny.

Niektórzy autorzy (3) polecają chlorimipra-miny do tego typu skojarzenia, inni (48, 50) uważają, że pozostałe leki przeciwdepresyjne są również wartościowe. Zwraca się natomiast uwagy na potrzebę zachowania określonej ko-lejności podawania leków, a mianowicie naj-pierw należy stosować TLPD co najmniej przez 3 tygodnie, a następnie dołączyć węglan litu, przy czym lit również nie powinien być stosowany krócej niż 3 tygodnie. Nie stwier-dzono aby wystypowała prosta zależność między efektem przeciwdepresyjnym takiej kuracji zło­ żonej a poziomem litu we krwi, chociaż zwraca się uwagy, że zbyt niski poziom jonów litu może wiązać się z niepowodzeniem kuracji. Chorzy z depresjami w przebiegu choroby jedno- i dwu-biegunowej, a także chorzy z depresją psycho-tyczną reagują podobnie. Schopf (50) podaje, że u 74% tak leczonych chorych uzyskiwano znaczną poprawę stanu zdrowia psychicznego.

Zalecany jest nastypujący sposób prowadze-nia la/racji (48): do leku trój pierścieniowego (najlepiej chlorimipraminy) należy dodać 400 mg wyglanu litu i skontrolować po 48 godz. poziom tego jonu we krwi. Powinien on wynosić 2/3 optymalnego stężenia (0,4 - 0,53 nmol/l), po 5 dniach należy ponownie oznaczyć stężenie litu we krwi. Podkreśla siy, że u osób w starszym wieku wystarczy podawanie 200 - 400 mg wę­ glanu litu dziennie aby uzyskać właściwy poziom litu. Węglan litu należy podawać nie krócej niż 3 tygodnie aż do uzyskania remisji. Wtedy do-piero można odstawić lit i kontynuować lecze-nie lekiem trój pierścieniowym.

Z obserwacji Schopfa (50, 58) wynika, iż po-prawa stanupsychicznego po stosowaniu TLPD łącznie z litem jest jakościowo inna niż po sa-mym TLPD, dotyczy to m. in. wcześniejszego odczuwania poprawy przez samych chorych.

Niektórzy autorzy zalecają stosowanie skoja-rzonego leczenia TLPD i litu przed podjęciem

Terapia depresji lekoopornych 311

EW jako metody bezpieczniejszej, a także wów-czas, gdy terapia EW okazała się nieskuteczną.

Dołączenie soli litu do inhibitorów MAO jest również możliwe, gdy kuracja samym inhi-bitorem MAO jest nieskuteczna (10, 16, 56). Opisano niewielką liczbę chorych leczonych fe-nelzyną lub tranylcyprominą oraz solami litu. Autorzy tych prac (10, 16) obserwowali poja-wienie się poprawy w ciągu pierwszych 4 do 14 dni leczenia, zwracają przy tym uwagę na przy-datność małych dawek litu.

Godna uwagi jest też możliwość dołączenia soli litu do terapii lekami przeciwdepresyj-nymi nowych generacji, np. mianseryny, lluo-ksetyny, a także anksjolityków, np. alprazolamu, bupropionu. Pope i wsp. (40) opisali bardzo dobre wyniki leczenia za pomocą lluoksetyny i węglanu litu u 5 chorych

z

depresją lekooporną (po około 20 dniach stosowania takiego skoja-rzenia). d'Montigny i wsp. (32) obserwował 7 chorych z depresją lekooporną, u których nagła poprawa stanu psychicznego pojawiła się po 48 godz. od dołączenia soli litu do ipryndolu.

Kojarzenie trój pierścieniowych leków przeciwdepresyjnych z rezerpiną

W 1959 r. Poldinger (cyt. za 3) opisał ustą­ pienie objawów depresyjnych po podaniu rezer-piny u 4 chorych spośród 7 niewrażliwych na leczenie imipraminą bądź dezypraminą. O dużej skuteczności rezerpiny podawanej łącznie z TLPD donosili również inni autorzy: Haskovetz i Risanek (cyt. za 3), Hopkinson i wsp. (20), Forsman i wsp. (11), którzy opisywali bardzo szybką poprawę bądź całkowite ustąpienie de-presji w okresie 24 - 48 godzin od podania rezerpiny. Forsman i wsp. (11) obserwowali chorą, u której stosowano rezerpinę z bardzo dobrym efektem w 15 kolejnych fazach depre-syjnych.

Technika leczenia: do leku trój pierścieniowe­ go (imipramina, amitryptylina, trimeprimina) stosowanego w dawce dziennej 150 - 300 mg należy dołączyć rezerpinę podawaną domięśnio­ wo 5 - 10 mg dziennie w dwóch podzielonych dawkach przez 2 kolejne dni, pod kontrolą tętna i ciśnienia tętniczego krwi. Przy takim

postępo-waniu nie obserwowano poważnych objawów ubocznych, które uniemożliwiłyby prowadzenie kuracji; często zaś pojawiają się: wysychanie ślu­ zówek nosa, zaczerwienienie twarzy, przejścio­ wa wysypka odropodobna i niewielkie pobudze-nie psychoruchowe.

U podłoża mechanizmu działania łącznego stosowania rezerpiny z TLPD ma leżeć uwalnia-nie przez rezerpinę noradrenaliny z głębokich magazynów presynaptycznych do szczeliny sy-nap tycznej i tym samym wzmożenie przewod-nictwa noradrenergicznego (3).

Wyniki niektórych prac (np. Carney i wsp. cyt. za 11), Price i wsp. (42) nie potwierdzają skuteczności tego postępowania; ci ostatni au-torzy obserwowali nawet nasilone objawy ubo-czne, takie jak podniecenie, ortostatyczne spad-ki ciśnienia krwi, bezsenność, zmiany fazy de-presyjnej w maniakalną.

Deprywacja snu

Nolen i wsp. (34) uzyskali efekt przeciw-depresyjny jedynie u jednego spośród 24 cho-rych z depresją lekooporną, gdy metoda ta była stosowana jako jedyny sposób leczenia. Autorzy na podstawie obserwacji własnych, jak i wyni-ków prac innych, sądzą, że w przypadkach de-presji lekoopornych deprywacja snu jest skute-czna jedynie w połączeniu z TLDP (34, 48, 49, 56), a zwłaszcza gdy leki dawane są we wlewie dożylnym (23). Deprywację snu stosuje się dwa razy w tygodniu.

Próbowano też (Vogel i wsp. 155f) deprywacji stadium REM snu w okresie 3 - 6 tygodni, uzyskując zachęcające wyniki.

Karbamazepina i TLPD

Połączenie to również jest wykorzystywane w leczeniu depresji, w których zawodzą leki prze-ciwdepresyjne (48, 49, 56). W świetle analizy przeprowadzonej przez Angsta (cyt. za 49) po-łączenie to wzmaga efekt przeciwdepresyjny u blisko połowy leczonych.

Elektrowstrząsy

Liczne dane z literatury (12, 34, 46, 49, 56) wskazują, że najskuteczniejszą metodą

postępo-312 Elżbieta Bogdanowicz, Antoni Kalinowski

wania w depresjach lekoopornych, kiedy zawo-dzą TLPD, są elektrowstrząsy. Ocenia się, że u 60 - 80% chorych uzyskać można istotną po-prawę stanu psychicznego. Zabiegi wykonuje się 3 razy w tygodniu.

W piśmiennictwie można też spotkać sze:eg prac, najczęściej o charakterze przyczynkarskim, doniesień kazuistycznych, których autorzy przed-stawiają niekonwencjonalne, czasem osobliw~ metody postępowania w przypadkach dep~<:J.1 lekoopornych. Ich poglądy prezentujemy pomzcJ. Kojarzenie TLPD z hormonami tarczycy

Podejmowano próby kojarzenia leków trój-pierścieniowych z trójjodotyroniną (15, 21, 56) oraz z TSH i TRH (3). Okazało się, że przydatna tu może być jedynie trójjodotyronina (T3), zaś stosowania TSH lub TRH nie zaleca się z po-wodu trudności kontrolowania leczenia i dłu­ giego działania tych preparatów. Większość prac dotyczących skuteczności takiego postępo­ wania opublikowano w latach 70-tych (3). z.al~­ cano wówczas dołączenie do 100 - 150 mg Iml-praminy bądź amitryptyliny 25 - 50 .mcg trój-jodotyroniny dziennie i kontynuow.an.le tego le-czenia przez 2 - 3 tygodnie. Goodwm I wsp. (15) opisali wystąpienie znaczącej. popra~ ~tanu psychicznego w ciągu 1 - 3 dnI U 9 sp?srod. 12

leczonych. Nie obserwowano bardZiej nasIlo-nych objawów niepożądanych, nie stwierdz?no też aby trójjodotyronina wpływała na pozIO.m TLPD we krwi (13). Jednocześnie podkreśla SIę, że interpretacja wyników uzyskiwanych w tra-kcie takiej terapii jest trudna z powodu braku badań kontrolowanych. Należy jednocześnie za-znaczyć, że wyniki badań skutecznośc.i. kojarz~~ nia trójjodotyroniny z TLPD w ter~pIl depres}1 lekoopornych są sprzeczne. Zdamem mekto-rych autorów połączenie to może być ~kuteczn.e jedynie u chorych, u których występuje subkh-niczna niedoczynność tarczycy (56).

Mechanizm działania trójjodotyroniny nie jest jasny. Ananth i Ruskin (3) prz~dstawili ko.n~ cepcję, że polega on na zwiększ.e~1U ~ktywnoscl cyklazy adenylowej o.u.n., co wląze Się ze w~ro­ stem wrażliwości receptorów noradrenergIcz-nych i dopaminergicznoradrenergIcz-nych mózgu.

Tryptofan i S-hydroksytryptofan (S-lITP) w połączeniu z TLPD

Jako jedna z metod leczenia depresji leko-opornych jest przytaczana w pracac~ Wagera i wsp. (56), Kielholza (24,25), Nolena I .w~p. (34~. Przedstawiono w nich sprzeczne WYnIki badan, mało zachęcające do praktycznego stosowania w klinice. Ze względu na mało selektywne dzia-łanie tryptofanu - obecnie stosowany bywa 5-hydroksytryptofan (5-HTP). Kielholz (23) P?le-ca stosowanie 200 - 300 mg 5-HTP z lekiem trój pierścieniowym podawanym dożylni:. Wyni-ki taWyni-kiego leczenia trudne są do oceny I wyma-gają weryfikacji. Lepsze wyniki uzyskano łącząc prckursory serotoniny z inhibitorami MAO. Ananth i wsp. (3) opisali istotną poprawę stanu psychicznego po 2 -3 dniach stosowania .30 ~g tranylcyprominy i 7 -15 g l-tryptofanu dZiennIe. O podobnych efektach donosili też inni autorzy (16). Halle (16) u 7 chorych z depresją leko-oporną uzyskał bardzo dobre wyniki ~~ zasto:o-waniu chlorimipraminy, I-tryptofanu I htu. Row-nież Barker (5) opisał 13 udanych kuracji fenel-zyną, I-tryptofanem i litem, ale w następnej p.u-blikacji podał opis chorego, u którego wyStąpiły bardzo poważne powikłania kardiologiczne. Również Wager i wsp. (56) zwraca uwagę na ryzyko wystąpienia poważnych objawów toksy-cznych przy stosowaniu tego skojarzenia. Estrogeny i TLPD

Ananth i Ruskin (3) przytaczają wyniki ob-serwacji świadczących o tym, iż dodanie estroge~ nów u kobiet w okresie klimakterium przynosI dobre rezultaty. Zohar i wsp. (53, 57) wśród 11 kobiet leczonych imipraminą i premarinem (ze-spół zestryfikowanych naturalnych estrogenów) jedynie u 2 osób zaobserwowali istotną popraw~, u jednej wystąpiła mania. Au.torzy zwraca~ą uwagę na toksyczne działanie takiego połączenIa (mastopatia, krwawienie z dróg rodny~h), a tak-że przytaczają spostrzetak-żenia Oppenhelma o mo-żliwości pojawienia się szybkozmiennego prze-biegu choroby (rapid cycling, ang.).

Hipotetyczny mechanizm działania estroge~ nów polegać ma na normalizacji aktywnOŚCI