The Tenth International Congress on Drug Therapy in HIV Infections, Glasgow, UK

(1)

Praca poglądowa

Forum Zakażeń 2011;2(1):33–36 © Evereth Publishing, 2011

Tomasz Mikuła | Magdalena M. Dąbrowska

The Tenth International Congress on Drug

Therapy in HIV Infections, Glasgow, UK

– przegląd najnowszych badań klinicznych

dotyczących atazanawiru wzmacnianego

ritonawirem u pacjentów zakażonych HIV

– review of newest data from clinical trials concerning ATV/ritonavir in HIV infected

patients

Klinika Hepatologii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Oddział X Wojewódzkiego Szpitala Zakaźnego w Warszawie

} Tomasz Mikuła, Klinika Hepatologii i Nabytych Niedoborów Immunologicznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Oddział X Wojewódzkiego Szpitala Zakaźnego w Warszawie, ul. Wolska 37, 01-201 Warszawa, Tel.: (22) 335 52 22, e-mail: mikula@zakazny.pl

Wpłynęło: 23.03.2011 Zaakceptowano: 01.04.2011

Streszczenie: Międzynarodowy kongres poświęcony terapii

za-każenia HIV, który odbył się w Glasgow w listopadzie 2010 roku, podobnie jak w latach poprzednich, był doskonałą okazją do wymiany doświadczeń oraz prezentacji najnowszych wyników badań klinicznych dotyczących terapii cART (Combined Anti-retroviral Therapy) wśród pacjentów zakażonych HIV. W pracy przedstawiono najnowsze dane z badań dotyczących ATV/r za-prezentowanych podczas powyższego spotkania, ze szczegól-nym uwzględnieniem skuteczności leku ocenianej w dużych populacjach pacjentów z praktyki klinicznej, których wyniki są potwierdzeniem wcześniej prowadzonych randomizowanych ba-dań klinicznych.

Słowa kluczowe: atazanawir | badania kliniczne | najnowsze dane Abstract: The Tenth International Congress on Drug Therapy in

HIV infections, which took place in November 2010, in Glasgow, just as in recent years, was an excellent opportunity to exchange ideas and to present the most recent data from clinical trials re-garding cART therapy (Combined Antiretroviral Therapy) in HIV in-fected patients. Atazanavir (ATV) – one of the protease inhibitors (PI’s) – combined with 100 mg of ritonavir – is recommended as a first-line agent in cART therapy in the guidelines of the European AIDS Clinical Society (EACS). In our paper we present the newest data from clinical trials concerning ATV/ritonavir which were pre-sented at the aforementioned congress – with particular

empha-Wprowadzenie

Atazanawir (ATV/r) – jeden z inhibitorów proteazy (Protease Inhibitors – PIs) wzmocnionych (boostowanych) 100 mg ritonawiru – jest rekomendowany w aktualnych wytycznych European AIDS Clinical Society (EACS) jako lek pierwszego wyboru w terapii cART. W trakcie kongresu przedstawiono wyniki wielu prac poświęconych temu inhi-bitorowi proteazy.

Długoterminowa skuteczność

i bezpieczeństwo terapii ATV/r

w praktyce klinicznej

Billaud i wsp. przeprowadzili obserwacyjne badanie wśród prawie 3000 pacjentów zakażonych HIV, dotychczas nie leczonych antyretrowirusowo. Osoby te jako pierwszo-razową terapię otrzymały 2 NRTIs (tenofowir

i emtrycyta-sis on the effectiveness of the drug evaluated in a large population of patients from clinical practice, whose results are a verification of randomized clinical trials conducted at an earlier date.

Key words: atazanavir | clinical trials | the recent data

Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

(2)

34 © Evereth Publishing, 2011 Forum Zakażeń 2011;2(1)

binę) oraz ATV/r (517 osób), LPV/r (1045 osób), fosam-prenawir/r (219 osób) oraz EFV (1129 osób). Czas trwania badania wynosił 19 miesięcy. Autorzy wykazali większy wzrost limfocytów CD4 w surowicy (co najmniej o 100 komórek) u pacjentów leczonych ATV/r w porównaniu z LPV/r, FPV/r i EFV oraz podobną skuteczność wirusolo-giczną i częstość przerwań terapii wśród wszystkich reko-mendowanych leków ARV [1].

Natomiast Jansen i wsp. zaprezentowali retrospektywne, obserwacyjne, międzynarodowe badanie dotyczące długo-terminowej skuteczności i bezpieczeństwa terapii ATV/r u zakażonych HIV, uprzednio leczonych cART. Do bada-nia włączono 1294 pacjentów z Francji, Niemiec i Szwecji, którzy w okresie od października 2004 roku do paździer-nika 2009 roku rozpoczęli leczenie według schematu tera-peutycznego opartego na ATV/r. Badanych podzielono na dwie grupy w zależności od wyjściowego poziomu wiremii HIV w momencie rozpoczęcia terapii, za punkt odcięcia przyjęto poziom 500 kopii/ml. W badaniu oceniano m.in. czas do przerwania leczenia ATV/r, długoterminowe bez-pieczeństwo terapii oraz czas do wystąpienia niepowodze-nia wirusologicznego określanego zwiększeniem wiremii HIV-1 >50 kopii/ml w dwóch kolejnych oznaczeniach lub jedno oznaczenie z wynikiem >50 kopii/ml z następowym przerwaniem terapii. W pięcioletniej obserwacji nie wyka-zano żadnych różnic pomiędzy badanymi grupami w za-kresie czasu trwania terapii ATV/r. Po trzech latach obser-wacji, w obu grupach około połowa chorych kontynuowała leczenie (53% vs 56%), natomiast ostatecznie średni czas do przerwania terapii wyniósł 3,6 roku (95% CI: 3,0–4,2) względem 4 lat (95% CI: 3,3–4,3) odpowiednio w grupie z wiremią HIV >500 kopii/ml i <500 kopii/ml. Po trzech latach obserwacji, całkowitą odpowiedź wirusologicz-ną uzyskano odpowiednio u 75% pacjentów z HIV RNA <50 kopii/ml w chwili włączenia ATV/r i 51% pacjentów z HIV RNA >50 kopii/ml. Drugorzędowym celem badania była ocena częstości występowania działań niepożądanych i ich wpływu na przerwanie terapii ATV/r. Najczęściej ob-serwowanym działaniem niepożądanym była hiperbiliru-binemia, którą stwierdzono u 61% badanych pacjentów. Pozostałe powikłania terapii (kliniczne: żółtaczka, nudno-ści, biegunka, zaburzenia dyzuryczne oraz laboratoryjne: zaburzenia lipidowe, wzrost stężenia bilirubiny i kreatyni-ny) nie przekraczały 10% (średnio około 3%) leczonych osób. Wszystkie powyższe działania niepożądane były przyczyną mniej niż 2% stwierdzonych przerwań terapii ATV/r. W podsumowaniu badania podkreślono wysoką skuteczność i bezpieczeństwo ATV/r w długoterminowej terapii pacjentów zakażonych HIV-1, uprzednio leczonych cART [2].

Wyniki badania IMPACT

Wyniki wieloośrodkowego badania IMPACT, dotyczące-go lekooporności wśród pacjentów z nieskuteczną terapią ATV lub ATV/r, przedstawili Zolopa i wsp. Spośród 611 pa-cjentów włączonych do badania, ponad 85% było leczonych wzmocnionym ATV. Mutację I50L stwierdzono u 12/96 (12,5%) osób na ATV i 36/460 (7,8%) na ATV/r, jednak

róż-nica ta nie była istotna statystycznie (p=0,116).

Jednocze-śnie przeprowadzono również analizę fenotypową szczepów HIV u pacjentów otrzymujących atazanawir jako składnik pierwszorazowej cART. Spośród 69 powyższych pacjentów, 55 wykazało pełną wrażliwość na ATV, a 12 – ograniczoną wrażliwość na ATV, jednak z zachowaniem wrażliwości na LPV i DRV. Dane te wymagają potwierdzenia na większej grupie badanej, jednak wydaje się, iż niepowodzenie tera-peutyczne po pierwszorazowej cART z ATV nie musi być związane z fenotypową opornością na ten lek [3].

Hiperbilirubinemia a leczenie ATV/r

W subanalizie badania CASTLE przedstawionej przez Uy i wsp. oceniano występowanie hiperbilirubinemii u pa-cjentów zakażonych HIV, stosujących przez 96 tygodni 1 raz dziennie ATV/r w dawce 300/100 mg. Dodatkowo analizo-wano skuteczność wirusologiczną terapii ATV/r, znacze-nie kliniczne hiperbilirubinemii oraz ocenę jakości życia i adherencji u pacjentów otrzymujących ATV/r w badaniu CASTLE [4]. Badania kontrolne (aktywność enzymów wą-trobowych, stężenie bilirubiny, HIV RNA w surowicy) prze-prowadzono w 4., 12., 24, 36., 48., 60., 72., 84. i 96. tygodniu obserwacji. Hiperbilirubinemię stopnia 3. do 4. określono jako 2,5-krotny wzrost stężenia bilirubiny całkowitej powy-żej górnego zakresu normy. W badaniu oceniano również ja-kość życia leczonych w oparciu o kwestionariusz MOS-HIV (Medical Outcomes Study HIV Health Survey) zawierający 35 pytań oraz adherencję do terapii, korzystając z kwestio-nariusza MACS (Multicenter AIDS Cohort Study) [5].

W trakcie 96-tygodniowej obserwacji, hiperbilirubine-mię stwierdzono u 44% pacjentów leczonych ATV/r, na-tomiast hiperbilirubinemię w stopniu 3. i 4. odpowiednio u 12,5% do 21,6% leczonych. Jedynie 11% spośród wszyst-kich pacjentów z hiperbilirubinemią, prezentowało objawy kliniczne pod postacią żółtaczki lub zażółcenia twardówek.

U pacjentów z hiperbilirubinemią w 96. tygodniu bada-nia, istotnie częściej uzyskano całkowitą odpowiedź wiru-sologiczną CVR (confirmed virologic response), za którą przyjęto HIV RNA <50 kopii/ml w porównaniu z grupą bez hiperbilirubinemii (odpowiednio 84% vs 69%). Zwiększone stężenie bilirubiny w surowicy nie wpływało na podwyższe-nie aktywności aminotransferazy alaninowej i

aspariginia-Artykuł jest dostępny na zasadzie dozwolonego użytku osobistego. Dalsze rozpowszechnianie (w tym umieszczanie w sieci) jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.

(3)

35 © Evereth Publishing, 2011

Forum Zakażeń 2011;2(1)

nowej (ALT i AST), pogorszenie jakości życia pacjentów oraz adherencję do terapii cART.

Podsumowując wyniki subanalizy badania CASTLE, terapia cART z zastosowaniem ATV/r charakteryzuje się wysoką skutecznością wirusologiczną, a żółtaczka nie jest zazwyczaj powodem rezygnacji z terapii, w której skład wchodzi ATV/r.

Wpływ terapii ATV/r u kobiet w ciąży

zakażonych HIV na stężenie bilirubiny

u ich dzieci

ATV/r jest silnym inhibitorem genu urydynodifosfora-nu-glukuronylo-1A1 transferazy (UGT1A1) i jest to główna przyczyna hiperbilirubinemii, którą możemy obserwować w trakcie terapii tym lekiem. Jednak, jak wspomniano po-wyżej, pojawienie się hiperbilirubinemii rzadko jest powo-dem do przerwania terapii z zastosowaniem ATV/r. Wyka-zano, że ATV/r w dawce 300/100 mg jest dobrze tolerowany przez kobiety w ciąży, ma wysoką skuteczność wirusologicz-ną i zapobiega wertykalnemu zakażeniu HIV [6, 7]. Pojawia się jednak pytanie, czy stosowanie ATV/r u kobiety w ciąży może nasilić fizjologiczną żółtaczkę u noworodka? Tym te-matem zajął się zespół badaczy pod kierunkiem McGrath i wsp., którzy w trakcie konferencji przedstawili wyniki ba-dania klinicznego AI424182 [8]. Badanie oceniało wpływ stosowanej terapii cART zawierającej ATV/r u kobiet w cią-ży zakażonych HIV na stężenie bilirubiny u ich nowona-rodzonych dzieci. Ocenie poddano dwie grupy pacjentek stosujących jednorazowo ATV/r w dawce 300/100 mg lub 400/100 mg, w połączeniu z AZT/3TC. U noworodków stężenie bilirubiny oceniano tuż po porodzie, a także w 7., 14. i powyżej 14. doby życia. Ocenie poddano wpływ obec-ności genu UGT1A1 na stężenie bilirubiny u matki i no-worodka. W badaniu zaobserwowano wzrost stężenia bi-lirubiny ponad 2,5 raza powyżej górnego zakresu normy u 30% matek przyjmujących ATV/r w dawce 300/100 mg i 62% matek przyjmujących ATV/r w dawce 400/100 mg na dobę. W grupie przyjmującej dawkę ATV/r 400/100 mg na dobę stwierdzono także wyższe średnie wartości bilirubi-ny w trakcie ciąży i w momencie porodu. Dzieci urodzone z matek stosujących ATV/r w dawce 400/100 mg na dobę miały wyższe stężenie bilirubiny w 7. dobie życia (2,92 vs 1,98 mg/dL). Jednak zaobserwowano jedynie niewielką ko-relację pomiędzy stężeniami bilirubiny u matek i u nowo-rodków. W efekcie nie potwierdzono wpływu terapii z zasto-sowaniem ATV/r na stężenie bilirubiny u noworodków. Nie zaobserwowano również znaczącego związku pomiędzy stę-żeniem bilirubiny i obecnością genotypu UGT1A1 u dzieci. Wzrost bilirubiny u noworodków wywołany był przez me-chanizmy fizjologiczne. Podsumowując, wydaje się, iż

sto-sowanie ATV/r u kobiet w ciąży nie wpływa na zaostrzenie fizjologicznej żółtaczki u noworodków.

Monitorowanie stężenia ATV/r w ciąży

Osiąganie i utrzymanie optymalnego stężenia leków antyretrowirusowych w surowicy jest istotne dla zdrowia matki oraz dla zmniejszenia ryzyka transmisji wertykalnej. Dane dotyczące farmakokinetyki ATV/r w trakcie ciąży są niejednoznaczne. Niektóre z nich wykazują niższe stężenie ATV/r przed ciążą w porównaniu z okresem po urodzeniu dziecka u kobiet stosujących ATV/r 300/100 raz dziennie, podczas gdy inne nie wykazują tych różnic.

Tematem pracy Else i wsp. była ocena stężenia ATV/r w surowicy kobiet w trakcie ciąży i po porodzie. Prospek-tywnym badaniem objęto grupę 31 kobiet zakażonych HIV otrzymujących ATV/r w jednorazowej dawce 300/100 mg na dobę w trakcie ciąży. Kobiety z badanej grupy były hospi-talizowane od stycznia 2007 do lipca 2009 roku w The Uni-versity College Hospital w Galway oraz The Rotunda Hospi-tal and Mater Misericordiae University HospiHospi-tal w Dublinie. Wśród badanych dominowały kobiety rasy czarnej (81%). Średnia wartość CD4 wyniosła 393 kom/μL. 32% badanych kobiet rozpoczęło terapię antyretrowirusową w trakcie ży. Próbki krwi były pobierane w kolejnych trymestrach cią-ży między 14. a 20. godziną od przyjęcia leku.

Stężenie terapeutyczne ATV/r osiągnęła większość bada-nych, co sugeruje, że dawka 300/100 mg raz dziennie jest wystarczająca dla kobiet w ciąży. Wykazano również, iż stężenie ATV/r obniżyło się u niektórych kobiet w drugim i trzecim trymestrze ciąży, co było związane ze spadkiem adherencji, stąd też autorzy podkreślają konieczność moni-torowania stężenia ATV/r we krwi kobiet w ciąży, począw-szy już od początku drugiego trymestru [9].

Stosowanie ATV/r nie wpływa

na występowanie wad wrodzonych

u noworodków

Przedmiotem badania Esker i wsp. była ocena ryzyka uro-dzenia dzieci z wrodzonymi wadami przez kobiety leczone ATV/r. Badaniem klinicznym objęto 588 kobiet będących w ciąży i stosujących różnorodne leki antyretrowirusowe. Średnia wieku w badanej grupie wyniosła 29 lat. U zdecydo-wanej większości badanych (82,5%) liczba limfocytów CD4 przekraczała 200 kom/mL. Porównując odsetek dzieci uro-dzonych z defektami u kobiet przyjmujących ATV/r w sto-sunku do odsetka urodzonych z kobiet przyjmujących inne leki cART, wykazano, iż ATV jest bezpieczniejszy od więk-szości innych PIs oraz leków z grupy NRTI i NNRTI [10].

(4)

Analiza kosztów cART przy zastosowaniu

ATV/r

Wzrastająca liczba osób zakażonych HIV wymagających włączenia leczenia ARV powoduje zwiększenie kosztów te-rapii antyretrowirusowej. Z tego też względu coraz więcej krajów, w tym i Polska, wprowadza odgórne limity kosztów przypadające na jednego leczonego pacjenta z zakażeniem HIV. Zastanawiając się nad wyborem terapii, warto wziąć pod uwagę nie tylko skuteczność terapeutyczną i bezpie-czeństwo poszczególnych leków ARV, ale i ich parametry farmakoekonomiczne. W trakcie sesji plakatowej zespół z Kalifornii (Broder i wsp.) przedstawił analizę kosztów po-równującą dwa leki z grupy PI: LPV/r i ATV/r. Badacze oce-niali występowanie pięciu powikłań cART z zastosowaniem inhibitorów proteazy na podstawie badania CASTLE oraz dostępnych danych literaturowych czy opinii ekspertów. Do powikłań tych zaliczono: progresję w kierunku AIDS, wystą-pienie choroby oportunistycznej, rozwój choroby wieńcowej oraz wystąpienie biegunki i hiperbilirubinemii. Następnie, korzystając z modelu Markova pozwalającego na symulowa-nie prawdopodobieństwa ich występowania w każdej z grup terapeutycznych na próbie 1 000 000 pacjentów zakażonych HIV-1, ocenili ryzyko ich występowania u pacjentów otrzy-mujących LPV/r lub ATV/r jako składnik pierwszorazowej cART. W wyniku przeprowadzonej analizy wykazano, iż u osób otrzymujących ATV/r wydłuża się całkowita długość życia oraz czas do zmiany terapii (97,3 vs 70,7 miesiąca), rzadziej dochodzi u nich do progresji w kierunku AIDS oraz rozwoju chorób oportunistycznych, choroby wieńco-wej i biegunki. Całkowity koszt terapii ATV/r początkowo wydaje się wyższy w porównaniu do terapii LPV/r, jednak wraz z czasem stosowania, przekłada się na wymiernie lep-szy efekt farmakoekonomiczny ze względu na istotnie niższe ryzyko występowania ciężkich działań niepożądanych, wy-dłużenie oraz poprawę jakości życia [11].

Piśmiennictwo

1. Billaud E, Lacombe JM, Abgrall S et al. Outcomes in antiretroviral-naive

HIV-infected patients initiating therapy with TDF/FTC plus either ata-zanavir/r or another third recommended drug. The Tenth International Congress on Drug Therapy in HIV Infections; 7–11 November 2010, Glas-gow, UK. Oral Presentation and Poster no. 009.

2. Jansen K, Sönnerborg A, Pugliese P et al. Long term efficacy and

safe-ty of atazanavir/ritonavir treatment in a real life cohort of treatment-experienced HIV patients. The Tenth International Congress on Drug The-rapy in HIV Infections; 7–11 November 2010, Glasgow, UK. Poster no. 31.

3. Zolopa A, Towner W, Lazzarin A et al. Resistance after viral failure on

atazanavir-containing therapy: Multinational Clinical Cohort (BMS AI424-128 – ‘IMPACT’) – final analysis. The Tenth International Congress on Drug Therapy in HIV Infections; 7–11 November 2010, Glasgow, UK. Poster no. 134.

4. Uy J, Hu W, Wirtz V et al. Clinical significance of hyperbilirubinemia thro-ugh 96 weeks in the CASTLE study. The Tenth International Congress on Drug Therapy in HIV Infections; 7–11 November 2010, Glasgow, UK. Po-ster no. 93.

5. Wu A, Rubin H, Mathews W et al. A health status questionnaire using 30

items from the Medical Outcomes Study. Preliminary validation in per-sons with early HIV infection. Med Care 1991;29(5):786–98.

6. Conradie F, Zorilla C, Josipovic D et al. AI424182 Study Group. The

sa-fety, efficacy, and steady state pharmacokinetics of atazanavir/ritonavir (ATV/r) once daily given in combination with twice daily AZT/3TC during pregnancy: results of study AI424182. 5th_{IAS Conference on HIV}

Patho-genesis, Treatment, and Prevention; 19–22 July 2009, Cape Town, South Africa. Abstract no. LBPEB06.

7. Eley T, Vandeloise E, Child M et al. Steady state pharmacokinetics and

safety of atazanavir after treatment with ATV 300 mg once daily/ritonavir 100 mg once daily + ZDV/3TC during third trimester in HIV(+) women. 15th_{Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI); 3–6}

February 2008, Boston, MA, USA. Poster.

8. McGrath D, Conradie F, Zorrilla C et al. Patterns of neonatal bilirubin follo-wing atazanavir/ritonavir (ATV/r) treatment of mothers during pregnan-cy: clinical and pharmacogenetic factors identified in study AI424182.

12th_{International Workshop on Adverse Drug Reactions and}

Comorbidi-ties in HIV; 4–6 November 2010, London, UK.

9. Else LJ, Jackson V, Brennan M et al. Therapeutic Drug Monitoring (TDM)

of atazanavir in pregnancy. The Tenth International Congress on Drug Therapy in HIV Infections; 7–11 November 2010, Glasgow, UK. Poster no. 177.

10. Esker S, Albano J, Tilson H et al. Assessing the risks of birth defects asso-ciated with atazanavir exposure in pregnancy. The Tenth International Congress on Drug Therapy in HIV Infections; 7–11 November 2010, Glas-gow, UK. Poster no. 113.

11. Broder M, Juday T, Uy J, Chang EY, Bentley T. Cost effectiveness of atazana-vir-ritonavir vs. lopinaatazana-vir-ritonavir in HIV-infected patients initiating first-line antiretroviral therapy. The Tenth International Congress on Drug The-rapy in HIV Infections; 7–11 November 2010, Glasgow, UK. Poster no. 234.