ASPEKTY KLINICZNE ZAKAŻEŃ WYWOŁYWANYCH PRZEZ
WIELOOPORNE BAKTERIE GRAM-UJEMNE
CLINICAL ASPECTS OF INFECTIONS CAUSED BY MULTIDRUG-RESISTANT GRAM-NEGATIVE BACTERIA
STRESZCZENIE: Zakażenia wywoływane przez wielooporne bakterie Gram-ujemne (MDR-GNB) – szczególnie przez Enterobacteriaceae (głównie Escherichia coli i Klebsiella
pneumoniae), Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii – stanowią poważne
za-grożenie dla światowego zdrowia publicznego. Wiążą się ze zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością oraz trudnościami w leczeniu, a także mają istotne znaczenie ekonomicz-ne dla systemów opieki zdrowotekonomicz-nej. W większości przypadków manifestacja kliniczna zaka-żenia wieloopornymi bakteriami Gram-ujemnymi jest podobna do infekcji wywoływanych przez bakterie wrażliwe. MDR-GNB mogą wystąpić u pacjentów leczonych w warunkach szpitalnych i ambulatoryjnych oraz pensjonariuszy zakładów opiek długoterminowej. Zaka-żenia rejestrowane są zarówno w populacji osób dorosłych, jak i dzieci. Wielooporne bakte-rie Gram-ujemne mogą być odpowiedzialne za więcej niż 50% infekcji związanych z opie-ką medyczną. W przypadku pacjentów z ciężkimi zakażeniami MDR-GNB, antybiotykotera-pia skojarzona może być skuteczniejsza niż monoteraantybiotykotera-pia. Z awibaktamem wiązane są obie-cujące nowe możliwości leczenia. Lek ten może być z powodzeniem stosowany w połącze-niu z ceftazydymem, ceftaroliną lub aztreonamem.
SŁOWA KLUCZOWE: Acinetobacter baumannii, czynniki ryzyka, Enterobacteriaceae, opcje le-czenia, Pseudomonas aeruginosa
ABSTRACT: Infections caused by multidrug-resistant Gram-negative bacteria (MDR-GNB), particularly Enterobacteriaceae (especially Escherichia coli i Klebsiella pneumoniae),
Pseu-domonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii, have increased, and now pose
a serio-us threat to global public health. They are associated with progressively increasing morbidi-ty, mortalimorbidi-ty, and treatment difficulties. They also have a major economic impact on health-care systems. In most cases, the clinical manifestation of infection with multidrug-resistant Gram-negative bacteria is similar to the infections caused by susceptible bacteria. Infec-tions with MDR-GNB may occur in hospitalized patients, long-term care facilities residents and in the community. They are recorded both in the population of adults and children. MDR-GNB may be responsible for more than 50% of infections associated with medical care. Combination antibiotic treatment may be more effective than monotherapy for patients with serious diseases caused by MDR-GNB. The most promising new treatment options ari-se with the development of avibactam. It may be uari-sed successfully in combination with ce-ftazidime, ceftaroline or aztreonam.
KEY WORDS: Acinetobacter baumannii, clinical forms, Enterobacteriaceae, options of therapy,
Pseudomonas aeruginosa, risk factors
Klinika Obserwacyjno-Zakaźna Dzieci, Uniwersytecki Dziecięcy Szpital Kliniczny im. L. Zamenhofa w Białymstoku, ul. Waszyngtona 17, 15-274 Białystok, Tel./Fax: 85 745 06 85,
e-mail: dorota.rozkiewicz@umb.edu.pl
Wpłynęło: 09.02.2017 Zaakceptowano: 22.02.2017 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2017009
WSTĘP
Gram-ujemne bakterie zawsze były ważnym czynnikiem etiologicznym zakażeń szpitalnych (ang. hospital-acquired infections – HAI), jednak ich znaczenie na długie lata zosta-ło pomniejszone z uwagi na metycylinooporne gronkowce (ang. methicillin-resistant Staphylococcus aureus – MRSA) i wankomycynooporne enterokoki (ang. vancomycin-resi-stant enterococci – VRE). Na początku XXI wieku dodat-kowym wyzwaniem dla lekarzy, epidemiologów oraz osób nadzorujących zakażenia w szpitalach stały się epidemie wywoływane przez hiperwirulente szczepy Clostridium
dif-ficile, które zmusiły do nowego spojrzenia na epidemiologię,
czynniki ryzyka, leczenie i kontrolę zakażeń [1, 2].
Od ponad 10 lat takim wyzwaniem są również wielo-oporne bakterie Gram-ujemne (ang. multidrug-resistant Gram-negative bacteria – MDR-GNB), zarówno należące do rodziny Enterobacteriaceae, jak i niefermentujące pałecz-ki z gatunku Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter
bau-mannii. Zakażenia MDR-GNB stanowią obecnie
najwięk-sze zagrożenie dla światowego zdrowia publicznego. Mogą wystąpić u pacjentów leczonych w warunkach szpitalnych i ambulatoryjnych oraz pensjonariuszy zakładów opie-ki długoterminowej. Rejestrowane są w populacji osób do-rosłych oraz dzieci. Według niektórych źródeł MDR-GNB mogą być odpowiedzialne za więcej niż 50% zakażeń zwią-zanych z opieką medyczną [3–11].
Wśród czynników, które przyczyniły się do narastania oporności i szybkiego rozprzestrzeniania opornych bakterii Gram-ujemnych, należy wymienić:
t pojawianie się coraz efektywniejszych mechani-zmów oporności na skutek nadużywania antybio-tyków;
t brak dobrego zarządzania antybiotykami, szczegól-nie o szerokim spektrum działania;
t nieuregulowane stosowanie antybiotyków w hodow-li zwierząt, ryb, rośw hodow-lin, w medycynie weterynaryjnej (80% produkowanych antybiotyków wykorzystuje się w rolnictwie);
t brak nowych antybiotyków, które swoim
działa-niem objęłyby całe spektrum wieloopornych bakte-rii Gram-ujemnych.
Niezależnym czynnikiem są zaniedbania w kontroli za-każeń, które przyczyniają się do rozprzestrzeniania bakte-rii opornych na antybiotyki w obrębie placówek medycz-nych [1, 3, 5, 12].
W efekcie zakażenia MDR-GNB są nie tylko trud-ne do wyleczenia ze względu na ograniczotrud-ne opcje tera-peutyczne, lecz także mają znaczący, niekorzystny wpływ ekonomiczny na system opieki zdrowotnej (koszty lecze-nia i wydłużony czas hospitalizacji). Ponadto wiążą się ze zwiększoną śmiertelnością osób zakażonych [3, 4, 6, 12–16].
W opracowaniach obserwowano dużą dowolność w kwa-lifikowaniu bakterii do grupy wieloopornych. W 2012 roku, z inicjatywy Centrum ds. Kontroli i Zapobiegania Chorób, grupa ekspertów z Europy (ang. European Centre for Dise-ase Control – ECDC) i Stanów Zjednoczonych (ang. Centre for Disease Control and Prevention – CDC) zaproponowa-ła kryteria w celu rozpoznawania szczepów wieloopornych, szczególnie opornych (o rozszerzonej oporności) i całkowi-cie opornych. Zgodnie z tymi kryteriami wyszczególniono następujące grupy:
t szczepy wielooporne (ang. multi-drug resistant – MDR) – bakterie niewrażliwe na co najmniej je-den antybiotyk z trzech lub więcej klas leków prze-ciwbakteryjnych, aktywnych wobec danego gatunku drobnoustrojów;
t szczepy szczególnie oporne (ang. extensively dru-g-resistant –XDR) – oporne na jeden lub więcej an-tybiotyków we wszystkich, z wyjątkiem dwóch lub mniej klas antybiotyków;
t szczepy całkowicie oporne (ang. pandrug-resistant – PDR) – bakterie, które wykazują brak wrażliwości na wszystkie antybiotyki we wszystkich klasach ak-tywnych wobec danego gatunku drobnoustroju [17]. W niniejszym opracowaniu określenie MDR-GNB przy-jęto dla wszystkim szczepów wieloopornych, niezależnie od mechanizmu i stopnia oporności.
Celem niniejszej pracy jest omówienie aktualnej epide-miologii i kliniki zakażeń wywołanych przez MDR-GNB, ich konsekwencji dla pacjentów oraz placówek opieki zdro-wotnej, a także trudności terapeutycznych, z jakimi muszą zmierzyć się lekarze.
EPIDEMIOLOGIA ZAKAŻEŃ MDR-GNB
Bakterie wykształciły liczne mechanizmy oporności i wielooporność jest często wynikiem współwystępowania wielu z nich. Opis mechanizmów oporności bakterii oraz charakterystyki i podziału beta-laktamaz wykracza poza ramy niniejszej pracy. Zainteresowani znajdą w piśmiennic-twie polskim z ostatnich lat szczegółowo opisane mechani-zmy oporności wśród bakterii z rodziny
Enterobacteriace-ae oraz niefermentujących pałeczek z rodzaju Acinetobacter
i Pseudomonas [18–20].
Największym wyzwaniem są zakażenia wywoływa-ne przez MDR P. aeruginosa, MDR A. baumannii oraz produkujące beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum (ang. extended spectrum beta-lactamase – ESBL) i karbape-nemazy (ang. Klebsiella pneumoniae carbapenemase – KPC) pałeczki z rodziny Enterobacteriaceae (ang. carbapenem-re-sistant Enterobacteriaceae – CRE) [3–6, 8, 12].
Częstość występowania MDR-GNB wzrasta na całym świecie, niemniej jednak obserwuje się istotne różnice
regionalne. Dla przykładu, w trakcie przeprowadzonego w 2004 roku monitorowania trendów oporności na anty-biotyki w 28 krajach, najwięcej bakterii wytwarzających beta-laktamazę ESBL pochodziło ze szpitali w Ameryce Środkowej, na Bliskim Wschodzie, w Afryce i Azji [21].
Ostatnie badania przeglądowe, które objęły oddziały in-tensywnej terapii (OIT) na całym świecie, wykazały podob-ny rozkład występowania bakterii Gram-ujempodob-nych produ-kujących ESBL oraz przewagę patogenów Gram-ujemnych nad Gram-dodatnimi w etiologii zakażeń [22].
Według danych NHSN (ang. CDC’s National Healthcare Safety Network) w Stanach Zjednoczonych częstość izola-cji produkujących karbapenemazy szczepów K. pneumoniae wzrosła z 2% w 2001 roku do 10% w 2011 roku [23]. Czę-stość krajową w USA fenotypów ESBL wśród
Enterobacte-riaceae określono na 12,2%; najczęściej
dotyczyło to szcze-pów Klebsiella pneumoniae (16%), Escherichia coli (11,9%) i Klebsiella oxytoca (10%). Wśród szczepów Proteus
mira-bilis ESBL wykryto u 4,8% szczepów. Stwierdzono duże
zróżnicowanie częstości w poszczególnych regionach kraju (od 23,2% do 4,4%) [24]. Dane z badania SMART (ang. Stu-dy for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends) wyka-zały, że globalna częstość występowania E. coli ESBL wzrosła z 9,2% w 2002 roku do 21,2% w 2010 roku [25].
Bakterie oporne posiadają zdolność do szybkie-go rozprzestrzeniania się. Przykładem może być pałecz-ka K. pneumoniae produkująca NDM-1 (ang. New Delhi metallo-beta-lactamase). Bakterie produkujące NDM-1 sta-nowią duże zagrożenie dla pacjentów, ponieważ są opor-ne na większość dostępnych antybiotyków: antybiotyki be-ta-laktamowe, w tym karbapenemy, aztreonam, fluorochi-nolony, aminoglikozydy. W związku z tym możliwości tera-peutyczne w przypadku zakażenia są bardzo ograniczone. Pierwszy udokumentowany przypadek zakażenia tym pato-genem opisano w 2008 roku. Bakterie szybko rozprzestrze-niły się i po 5 latach były izolowane już w 40 krajach, rów-nież w Polsce [26].
Coraz częściej podkreśla się znaczenie podróży do ob-szarów endemicznych jako przyczynę rozprzestrzeniania się MDR-GNB. W prospektywnym badaniu obejmującym 100 ochotników ze Szwecji, u których wykonano posiew kału przed i po podróży, nabycie za granicą szczepów ESBL(+) odnotowano na poziomie 24% (średni czas podróży wy-nosił dwa tygodnie, a najczęstszym celem podróży były In-die) [27]. W Stanach Zjednoczonych i Wielkiej Brytanii po-jawienie się szczepów wytwarzających NDM-1 wiązało się również z podróżą i korzystaniem z opieki medycznej w In-diach i Pakistanie [22, 28].
W Europie należy zmierzyć się z jeszcze jedną dro-gą rozprzestrzeniania się MDR-GNB w związku z maso-wym napływem uchodźców. Wśród 325 dzieci uchodź-ców, hospitalizowanych (od grudnia 2015 roku do mar-ca 2016 roku) z różnych powodów w niemieckim regionie
Frankfurt/Rhein-Main, obecność wieloopornych bakte-rii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych wykryto u 33,8% z nich (113 szczepów MDR-GNB) [29]. W Niemczech wy-dano oficjalne zalecenie wykonywania przesiewowych ba-dań mikrobiologicznych w kierunku MDRO (ang. multi-drug-resistant organism) podczas hospitalizacji u wszyst-kich uchodźców [30].
Europejskie Centrum Zapobiegania i Kontroli Zaka-żeń (ECDC) uruchomiło w 2012 roku projekt EUSCAPE (ang. European survey on carbapenemase-producing
Ente-robacteriaceae), w celu uzyskania informacji o sytuacji
epi-demiologicznej produkujących karbapenemazy
Enterobac-teriaceae (ang. carbapenemase-producing Enterobacteria-ceae – CPE) w Europie. Sytuacja znacznie się pogorszyła,
zwłaszcza w odniesieniu do szczepów produkujących NDM i OXA-48. W 2015 roku 13 na 38 krajów zgłosiło międzyre-gionalne rozprzestrzenianie lub sytuację endemiczną (w po-równaniu do 6 na 38 w 2013 roku). Niepokoi fakt, że w 14 krajach jeszcze w 2016 roku brakowało wytycznych dotyczą-cych zapobiegania i zwalczania CPE [11].
Badania polskie także wskazują na narastający problem oporności na antybiotyki wśród bakterii Gram-ujemnych. W latach 2004–2007 w białostockim szpitalu dziecięcym częstość występowania szczepów ESBL określono na 2,6% wśród wszystkich izolowanych Escherichia coli i 24,4% wśród Klebsiella pneumoniae. Szczepy ESBL(+) E. coli i K. pneumoniae często były wielooporne (odpowiednio 69,2% i 79,3%). Tylko jeden szczep Escherichia coli był opor-ny na imipenem [31]. Badania mikrobiologiczne przepro-wadzone wśród pacjentów innego z polskich szpitali dowio-dły, że 67% szczepów K. pneumoniae wytwarzało ESBL, a 6% produkowało metalo-beta-laktamazę typu NDM-1. Autorzy zwrócili uwagę na czterokrotny wzrost częstości wykrywa-nia Klebsiella pneumowykrywa-niae NDM-1 w 2014 roku w porówna-niu do roku 2013 [32].
Według Raportów Epidemiologicznych Unii Europej-skiej, w Polsce odsetek wieloopornych szczepów
Klebsiel-la pneumoniae wynosi 25–50%, co stanowi jeden
z najwyż-szych wyników w Europie. Dla porównania odsetek w Szwe-cji wynosi około 2% [33].
CZYNNIKI RYZYKA WYSTĄPIENIA ZAKAŻENIA
MDR-GNB
Zidentyfikowano wiele czynników związanych ze zwięk-szonym ryzykiem wystąpienia kolonizacji i zakażenia MDR-GNB.
Czynniki ryzyka powiązane ze wzrostem zakażeń wywo-łanych przez MDR A. baumannii to: ekspozycja na cefalo-sporyny, karbapenemy i chinolony, przedłużona hospitali-zacja, pobyt w OIT, mechaniczna wentylacja, przebyte ope-racje w ostatnim czasie, inwazyjne zabiegi diagnostyczne
i lecznicze (m.in. żywienie parenteralne, mechaniczna wen-tylacja, cewniki), poważne choroby podstawowe, skrajny wiek (wcześniaki, osoby starsze) [3–6, 34].
Do grupy szczególnie narażonej na zakażenia MDR
P. aeruginosa należą pacjenci z mukowiscydozą, którzy
z po-wodu nawracających zapaleń płuc są często i agresywnie le-czeni pozajelitowo oraz drogą inhalacyjną licznymi antybio-tykami (szczególnie chinolonami). W tej grupie MDR
Pseu-domonas aeruginosa odpowiada za 13,6% zapaleń płuc [12].
W grupie ryzyka są także: osoby w zaawansowanym wieku, pacjenci OIT (którzy wymagają mechanicznej wentylacji), osoby z chorobą nowotworową, poddawane chemioterapii, z rozległymi oparzeniami, z przewlekłą obturacyjną choro-bą płuc (POChP), młodsi i starsi pacjenci hospitalizowani z zakażeniami układu moczowego(ZUM) i z ranami, zaka-żeni HIV i stosujący narkotyki dożylne [3–6, 35].
Istotnym czynnikiem dla zakażeń pałeczkami
Enterobac-teriaceae produkującymi ESBL jest wcześniejsze stosowanie
antybiotyków beta-laktamowych. Dodatkowe czynniki ry-zyka dla ESBL to m.in.: stosowanie procedur inwazyjnych, przyjęcie z oddziału opieki długoterminowej, ciężkie cho-roby współistniejące, obniżona odporność, przedłużająca się hospitalizacja, pobyt w OIT, cukrzyca, stosowanie cew-ników naczyniowych i moczowych, sond dożołądkowych oraz rurek tracheostomijnych [3–6]. Natomiast czynnika-mi sprzyjającyczynnika-mi zakażeniu CPE są: płeć męska, wiek po-wyżej 60. roku życia, przewlekłe choroby, schyłkowa niewy-dolność nerek, choroba nowotworowa, hospitalizacja w cią-gu ostatnich 12 miesięcy (szczególnie w szpitalu lub regio-nie, gdzie notowano zakażenia CPE) [36].
W badaniach z 2012 roku niezależnymi czynnikami ryzy-ka związanymi z zaryzy-każeniami bakteriami opornymi oryzy-kaza- okaza-ły się: wiek powyżej 60. roku życia, wskaźnik Karnofsky'ego poniżej 70, hospitalizacja w ostatnim roku oraz poprzedza-jąca antybiotykoterapia [37].
W odniesieniu do wszystkich MDR-GNB, czynnikiem ryzyka może być także udokumentowana wysoka częstość występowania szczepów w środowisku szpitalnym oraz bezobjawowa kolonizacja członka rodziny mieszkającego wspólnie.
POSTACI KLINICZNE ZAKAŻEŃ MDR-GNB
Spektrum zakażeń wywoływanych przez MDR-GNB jest identyczne jak infekcji indukowanych przez GNB wrażli-we na antybiotyki. Bakterie Gram-ujemne są głównie od-powiedzialne za: zakażenia wewnątrzbrzuszne, zakażenia układu moczowego, zapalenia płuc u osób wentylowanych (ang. ventilator-associated pneumonia – VAP) oraz zakaże-nia krwi [3, 5, 6, 38].
Analiza danych z 2039 amerykańskich szpitali ujaw-niła, że w latach 2009–2010 oporność na karbapenemy
stwierdzono wśród 12,5% szczepów K. pneumoniae i 2,3%
E. coli odpowiedzialnych za szpitalne ZUM i odpowiednio
wśród 12,8% i 1,9% w przypadku zakażeń krwi związanych z cewnikiem (ang. bloodstream infection – BSI) [38].
W ciągu 10 lat w Stanach Zjednoczonych odnotowano wzrost częstości udziału MDR P. aeruginosa w szpitalnych zapaleniach płuc i BSI. Szczepy te izolowano około 15% czę-ściej niż CPE [39].
Szczególnie E. coli, K. pneumoniae i P. aeruginosa są waż-nymi patogenami w warunkach szpitalnych. W Stanach Zjednoczonych w latach 2009–2010 stanowiły 27% wśród wszystkich bakterii odpowiedzialnych za HAI i 70% wśród bakterii Gram-ujemnych [38].
Według raportów Unii Europejskiej (UE) zapalenia płuc wywoływane przez K. pneumoniae stanowią około 10%, za-każenia dróg moczowych – około 8,8%, a zaza-każenia krwi – średnio 8,7% wszystkich HAI rejestrowanych w krajach UE [33].
Pseudomonas aeruginosa jest najczęstszą Gram-ujemną
bakterią odpowiedzialną za respiratorowe zapalenie płuc i drugim pod względem częstości czynnikiem etiologicz-nym zakażeń układu moczowego związanych z obecno-ścią cewników. Według raportu ECDC z 2012 roku, bakte-rie tego gatunku były odpowiedzialne za 8,9% zakażeń szpi-talnych i 17,4% zapaleń płuc. K. pneumoniae jest najczęst-szym czynnikiem etiologicznym BSI, podczas gdy E. coli do-minuje w ZUM u pacjentów cewnikowanych [38].
ACINETOBACTER BAUMANNII
Bakterie z gatunku A. baumannii występują powszechnie w środowisku naturalnym. Mogą kolonizować skórę i błony śluzowe człowieka. Przed laty rzadko były odpowiedzialne za zakażenia szpitalne (głównie u pacjentów krytycznie cho-rych, poddawanych inwazyjnym procedurom medycznym). Ostatnio ten oportunistyczny patogen coraz częściej wywo-łuje epidemie szpitalne.
Zakażenia wywoływane przez A. baumannii częściej dotyczą narządów, które zawierają duże ilości płynu (płu-ca, drogi moczowe, jama otrzewnowa), a ryzyko zakażenia wzrasta, gdy w te obszary zostaną wprowadzone dreny, cew-niki, rurki dotchawicze [40].
Bakterie te są odpowiedzialne za: bakteriemie, sepsę, zapalenia płuc (głównie VAP), zapalenia opon mózgowo- -rdzeniowych (ZOMR), zakażenia układu moczowego oraz zakażenia tkanek miękkich, ran i miejsca operowanego. Szczególnie niebezpieczne jest respiratorowe zapalenie płuc, w przypadku którego śmiertelność może sięgać 40–60% u pacjentów z towarzyszącą bakteriemią i obecnością płynu w opłucnej [5–7, 41].
Acinetobacter baumannii jest kojarzone z
epidemia-mi szpitalnyepidemia-mi z uwagi na zdolność długiego przetrwania w środowisku nieożywionym szpitala [42].
PSEUDOMONAS AERUGINOSA
Zakażenia wywoływane przez P. aeruginosa mogą być zlo-kalizowane w każdym miejscu, zwykle jednak rozwijają się w miejscach wilgotnych (przy rurkach tracheostomijnych, cewnikach, ranach). Bakterie te są odpowiedzialne za: zaka-żenia dróg moczowych, dolnych dróg oddechowych (w tym VAP), sepsę, zapalenia wsierdzia, zapalenia opon mózgowo- -rdzeniowych, ropnie mózgu, zakażenia kości/stawów pocho-dzenia hematogennego, zakażenia ran (zwłaszcza oparzenio-wych) oraz zakażenia wewnątrzbrzuszne u pacjentów opero-wanych. Wywoływane przez P. aeruginosa zakażenie rogówki lub gałki ocznej może mieć przebieg piorunujący i powodo-wać – w wyniku destrukcji tkanek – trwałą ślepotę [5, 6, 43].
MDR P. aeruginosa były także przyczyną zakażeń po-wiązanych ze sprzętem medycznym. Bakterie te mają zdol-ność do wytwarzania biofilmu, który umożliwia przylega-nie do plastikowych materiałów, tworzyw sztucznych i cew-ników [44].
ENTEROBACTERIACEAE
Wśród bakterii Gram-ujemnych to pałeczki z rodzi-ny Enterobacteriaceae są odpowiedzialne za większość za-każeń szpitalnych. HAI są wywoływane nie tylko przez pa-łeczki z gatunku Klebsiella pneumoniae, lecz także przez inne gatunki/rodzaje z rodziny Enterobacteriaceae, takie jak:
Escherichia coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Serratia spp.
oraz Citrobacter spp. W przypadku E. coli większość zaka-żeń to infekcje endogenne, do których dochodzi w wyni-ku translokacji Escherichia coli z miejsca naturalnego byto-wania, czyli światła jelit. Klebsiella pneumoniae bytuje tak-że w przewodzie pokarmowym i na skórze, nie wywołując żadnych objawów chorobowych (bezobjawowa koloniza-cja). W przypadku, gdy dojdzie do naruszenia integralno-ści nabłonka jelitowego (np. w trakcie podaży antybiotyków albo cytostatyków) lub ciągłości skóry (np. operacje, cewni-ki), bakterie mogą przedostać się do krwiobiegu i być przy-czyną ciężkich zakażeń.
Bakterie z gatunku Escherichia coli są najczęstszą – spo-śród wszystkich patogenów Gram-ujemnych – przyczyną bakteriemii i sepsy u osób hospitalizowanych. Śmiertelność z powodu sepsy może sięgać 20%, gdy poprzedzona była za-każeniem układu moczowego. Wyższą śmiertelność obser-wuje się u osób z ciężką chorobą podstawową, w immuno-supresji oraz w przypadku perforacji jelita. Bakterie E. coli są również odpowiedzialne za szpitalne ZUM, szczegól-nie u osób cewnikowanych oraz u których w obrębie dróg moczowych wykonywano inwazyjne zabiegi diagnostycz-no-lecznicze. Ponadto mogą być czynnikiem etiologicznym: zapaleń płuc, zapalenia dróg żółciowych, otrzewnej, ran pooperacyjnych, zwłaszcza w obrębie jamy brzusznej, po-operacyjnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych oraz
noworodkowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych [1, 3–6, 45].
Jednak zakażenia szpitalne to nie jedyny problem kli-niczny związany z MDR-GNB, a oporność bakterii nie jest ograniczona do zakładów opieki zdrowotnej. Pojawienie się pozaszpitalnych infekcji układu moczowego wywołanych przez szczepy E. coli wytwarzające CTX-M (beta-laktama-zy o rozszerzonym spektrum) c(beta-laktama-zy oporne na fluorochino-lony jest coraz częściej raportowane w Stanach Zjednoczo-nych, Europie i Azji [46].
ZAKAŻENIA MDR-GNB W POPULACJI
DZIECIĘCEJ
W populacji dziecięcej coraz częściej obserwuje się zaka-żenia objawowe, wywołane przez pałeczki
Enterobacteriace-ae produkujące ESBL. Narasta również bezobjawowe
nosi-cielstwo tych pałeczek wśród dzieci hospitalizowanych oraz leczonych ambulatoryjnie [47].
W ogólnoświatowym badaniu SMART, obejmującym pacjentów z zakażeniami wewnątrzbrzusznymi, częstość udziału E. coli ESBL w infekcjach u dzieci wynosiła 2% w Afryce i na Bliskim Wschodzie, 4% w Ameryce Północ-nej, 6% w Europie, 17% w Azji i Pacyfiku oraz 23% w Ame-ryce Łacińskiej. Ogólnie szczepy te były dwukrotnie częściej izolowane od pacjentów hospitalizowanych w OIT w po-równaniu do pozostałych (16% vs. 8%) [9].
Czynniki ryzyka predysponujące dzieci do zakażeń szcze-pami ESBL są podobne jak u dorosłych i zalicza się do nich: przebyte zakażenie bakteriami produkującymi beta-lakta-mazy o rozszerzonym spektrum, wcześniejszą bezobjawową kolonizację ESBL, pobyt w szpitalu (szczególnie w OIT), po-dróż do krajów, gdzie ESBL występują endemicznie, kontakt domowy z nosicielem ESBL, leczenie antybiotykami szero-kowachlarzowymi w wywiadzie oraz stosowanie cewników dożylnych lub moczowych, rurek tracheostomijnych, sond nosowo-żołądkowych itd. [10, 47].
Nie zawsze udaje się ustalić czynnik ryzyka. W jednym z opracowań nie ustalono żadnego ze znanych czynników ryzyka aż u 70% dzieci leczonych szpitalnie z powodu ZUM wywołanego przez E. coli ESBL (typ CTX-M) [47]. Opisa-no także przypadki inwazyjnych pozaszpitalnych zakażeń ESBL u dzieci bez ustalonych czynników ryzyka, podob-nie jak i nosicielstwo w kale. We francuskim badaniu 6,4% niemowląt i małych dzieci było nosicielami E. coli ESBL, a w Laosie wskaźnik ten wynosił aż 23% [48, 49].
KONSEKWENCJE ZAKAŻEŃ MDR-GNB
Zakażenia MDR-GNB wiążą się z obciążeniem dla pa-cjentów (cięższy i dłuższy przebieg choroby oraz większa
śmiertelność), ale także ze znacznym obciążeniem ekono-micznym dla szpitali (dłuższy czas hospitalizacji, często w OIT, oraz wyższe koszty leczenia) [3, 5, 6].
ŚMIERTELNOŚĆ
W publikacjach nie ma jednomyślności autorów co do wpływu MDR-GNB na śmiertelność u osób zaka-żonych, pojawiają się jednak liczne kontrowersje. W du-żej mierze zależy to od analizowanej grupy chorych (w ca-łym szpitalu czy wybiórczo w OIT) oraz jej liczebności. Po-nadto do czasu międzynarodowego zdefiniowania szczepów MDR, XDR i PDR przyjmowano różne kryteria dla szcze-pów opornych [17].
Dla przykładu Maragaskis i Perl wskazują, że sam fakt za-każenia szczepami MDR A. baumannii nie jest niezależnym predyktorem śmiertelności [41]. Dopiero kumulacja cięż-kiego stanu ogólnego, ciężkiej choroby podstawowej i do-datkowego zakażenia MDR Acinetobacter baumannii przy-czynia się do zwiększenia śmiertelności. U pacjentów z cięż-ką chorobą podstawową wskaźnik śmiertelności przy dodat-kowej infekcji określono na 26–68% [41].
Niemniej jednak należy przyjąć, że ciężkie zakażenia wy-wołane przez bakterie Gram-ujemne są powiązane ze znacz-ną śmiertelnością, zwłaszcza u pacjentów w immunosu-presji. U chorych po przeszczepie komórek macierzystych lub narządów z zakażeniami krwi o etiologii P. aeruginosa wskaźnik ten sięgał od 39 do 42% [50]. U pacjentów z OIT śmiertelność była wyższa w przypadku ciężkich zakażeń wywołanych przez A. baumannii i P. aeruginosa – w porów-naniu do takich samych infekcji o innej etiologii [28].
Oporność wielolekowa zwiększa ryzyko zgonu w przy-padku sepsy wywołanej bakteriami Gram-ujemnymi. W po-ważnych HAI indukowanych przez P. aeruginosa wytwarza-jący metalo-beta-laktamazę śmiertelność wahała się od 70 do 90% [50].
OBCIĄŻENIE EKONOMICZNE
W jednym z badań przeprowadzonych w Stanach Zjed-noczonych wykazano, że zakażenia wywoływane przez MDR-GNB w porównaniu do infekcji wrażliwymi GNB związane były z istotnie wyższymi kosztami szpitalnymi (80 500 dolarów vs. 29 604 dolarów; p<0,0001), dłuższym średnim czasem hospitalizacji (29 vs. 13 dni; p<0,0001) i zwiększoną śmiertelnością (23% vs. 11%; p<0,0004) [16].
Spośród Enterobacteriaceae, za zakażenia odpowiadają głównie bakterie z gatunku Klebsiella pneumoniae oraz
Esche-richia coli wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym
spektrum (ESBL). Infekcje tymi opornymi bakteriami były związane z 5-krotnym wzrostem śmiertelności, 1,5-krotnym wzrostem czasu hospitalizacji i 1,5-krotnym wzrostem kosz-tów związanych z opieką medyczną [45, 51]. Według innych
szacunków zakażenia E. coli i K. pneumoniae produkujący-mi ESBL lub karbapenemazy wiązały sie 1,7-krotnym wzro-stem częstości leczenia i 3,6-krotnym wzrowzro-stem ryzyka zgo-nu, w porównaniu do zakażeń wywołanych tymi samymi bakteriami wrażliwymi na antybiotyki [15].
Dautzenberg i wsp. wykazali, że zakażenia CRE wiązały się z 1,79 raza większym ryzykiem zgonu u pacjentów w po-równaniu do innych infekcji, przede wszystkim ze względu na wydłużony czas pobytu w szpitalu [52]. Autorzy zwró-cili uwagę, że często zwiększona śmiertelność była konse-kwencją niewłaściwego leczenia, zależała od postaci klinicz-nej zakażenia i chorób współistniejących.
Gorsze wyniki leczenia, większe ryzyko zgonu oraz wyż-sze koszty hospitalizacji mogą być spowodowane wyż-szeregiem niekorzystnych czynników, takich jak np.: opóźnione za-stosowanie odpowiedniego leczenia przeciwbakteryjnego, zmniejszony efekt bakteriobójczy, wystąpienie objawów tok-sycznych stosowanych leków, konieczność przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych, czasami też reoperacji [15].
LECZENIE ZAKAŻEŃ MDR-GNB
Oporność na antybiotyki wśród bakterii Gram-ujemnych jest szczególnie trudnym wyzwaniem dla lekarzy. Biorąc pod uwagę globalne rozprzestrzenienie się MDR-GNB, brak nowych leków przeciwdrobnoustrojowych oraz narastającą populację pacjentów z czynnikami ryzyka, klinicyści mają ograniczone możliwości zapewnienia skutecznego i bez-piecznego leczenia [3–6].
Zwiększone prawdopodobieństwo udziału MDR-GNB w zakażeniach zwiększa ryzyko, że niewłaściwa początko-wa terapia przeciwbakteryjna doprowadzi do niepowodze-nia w leczeniu, niekorzystnych skutków dla pacjentów oraz wzrostu kosztów opieki zdrowotnej.
Przed zastosowaniem antybiotyku należy oczywiście zabezpieczyć materiały do badań mikrobiologicznych. W większości przypadków jednak wyboru antybiotyku do-konuje się przed otrzymaniem wyniku posiewu. Należy wówczas dokonać szczegółowej analizy, aby odpowiedzieć na następujące pytania:
t czy obraz kliniczny wskazuje na możliwość zakaże-nia bakteriami Gram-ujemnymi;
t czy pacjent był wcześniej skolonizowany MDR-GNB; t jakie są trendy oporności wśród bakterii odpowie-dzialnych za zakażenia w danej placówce opieki zdrowotnej;
t czy u pacjenta występują czynniki ryzyka zakażenia MDR-GNB [14].
W terapii empirycznej powinny być uwzględnione wzo-ry (mapy) oporności stworzone w poszczególnych szpita-lach na podstawie analizy antybiogramów bakterii najczę-ściej odpowiedzialnych za HAI.
Rozsądną, początkową strategią jest rozpoczęcie lecze-nia antybiotykiem szerokowachlarzowym, w oczekiwa-niu na wynik badania mikrobiologicznego pozwalające-go na ukierunkowanie lub zawężenie terapii. W przypadku wysokiego prawdopodobieństwa udziału MDR-GNB czę-sto czę-stosuje się monoterapię (antybiotyk szerokowachlarzo-wy) lub antybiotykoterapię skojarzoną: cefalosporyny III ge-neracji + aminoglikozyd, antybiotyki skojarzone z inhibito-rem beta-laktamaz, karbapenemy. Antybiotykoterapia sko-jarzona co prawda prowadzi do zwiększenia kosztów lecze-nia i możliwości wystąpielecze-nia niepożądanych działań leków, jednak korzyści, jakie można uzyskać, powinny przeważyć możliwe rozterki. Uzasadnieniem dla terapii skojarzonej po-winno być: wykorzystanie zjawiska synergizmu dwóch le-ków, zmniejszenie szansy na powstanie oporności lub opóź-nienie jej pojawienia się i wreszcie – rozszerzenie spektrum działania przeciwdrobnoustrojowego, w przypadku gdy szansa na wielooporność jest wysoka (leki o różnym mecha-nizmie działania) [53, 54]. Po otrzymaniu wyniku badania mikrobiologicznego i antybiogramu można dokonać korek-ty leczenia.
Przed rokiem 2000 Enterobacteriaceae były wrażliwe na karbapenemy – były to leki z wyboru w przypadku lecze-nia ciężkich zakażeń wywołanych przez bakterie produkują-ce beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum. Niestety nad-mierne i często nieuzasadnione stosowanie tej grupy anty-biotyków doprowadziło do wykształcenia nowych mechani-zmów oporności. Obecnie nie ma ustalonego jednego sche-matu leczenia ciężkich zakażeń wywołanych przez bakte-rie oporne na karbapenemy. Na pewno terapia skojarzona ma przewagę nad monoterapią [25, 53, 54].
W leczeniu wykorzystuje się: fosfomycyny, gentamycy-nę, tygecyklinę i polimyksyny (takie jak polimyksyna B i ko-listyna).
Polimyksyny w przeszłości były rzadko stosowane z po-wodu ich neuro- i nefrotoksyczności, ale w ciągu ostatnich lat wykorzystuje się je ze względu na zwiększoną częstość występowania szczepów opornych na wszystkie inne anty-biotyki. Pomimo braku udokumentowanych danych far-makokinetycznych/farmakodynamicznych dawkowania, były stosowane z pewnym sukcesem w zakażeniach układo-wych wieloopornymi bakteriami z gatunków P. aeruginosa,
A. baumannii, E. coli i K. pneumoniae, często niestety
kosz-tem działań toksycznych [3, 27, 54, 55].
Chociaż polimyksyny zostały uznane za ostatnią linię obrony, w niektórych regionach świata (kraje śródziem-nomorskie, Azja południowo-wschodnia) pojawiły się już szczepy oporne na kolistynę, jednak póki co globalnie opor-ność nie przekracza 10%.
Najbardziej obiecujące możliwości terapeutyczne są wią-zane z awibaktamem – inhibitorem, który okazał się sku-teczny wobec prawie wszystkich beta-laktamaz klasy A i C według Amblera, jak również OXA-48. Lek ten może być
stosowany w połączeniu z ceftazydymem, ceftaroliną i az-treonamem [54].
W leczeniu zakażeń wywołanych przez MDR
Acineto-bacter baumannii wykorzystuje się polimyksyny w
skoja-rzeniu z karbapenemami, tygecykliną, ryfampicyną lub sul-baktamem (jedyny inhibitor beta-laktamaz aktywny wo-bec A. baumannii). Szczepy oporne na klasyczne karba-penemy (imipenem, meropenem) wykazują często wraż-liwość na nowy lek z tej grupy – doripenem, który działa synergistycznie z polimyksyną, amikacyną i ryfampicyną. W przypadku szczepów opornych na karbapenemy moż-na również wykorzystać skojarzenie kolistyny z cefoperazo-nem/sulbaktamem, piperacyliną/tazobaktamem lub tygecy-kilną [41, 56].
Antybiotykoterapia empiryczna z użyciem nowych le-ków, które wykazują aktywność przeciwko wieloopornym bakteriom Gram-ujemnym – takim jak tygecyklina, cefto-lozan/tazobaktam, ceftazydym/awibaktam – jest aktualnie najbardziej obiecująca.
PODSUMOWANIE
W ostatnich kilkunastu latach liczba publika-cji dotyczących wielooporności i zakażeń związanych z Gram-ujemnymi bakteriami sięgnęła kilkunastu tysięcy. Niniejsza praca stanowi jedynie ułamek dostępnej wiedzy. Tak naprawdę każdy z podrozdziałów mógłby być tematem oddzielnego opracowania.
Niemniej jednak należy zdać sobie sprawę, że obecnie zakażenia MDR-GNB i narastająca oporność bakterii sta-ły się olbrzymim wyzwaniem w medycynie. Kontrola za-każeń wieloopornymi bakteriami Gram-ujemnymi wyma-ga kompleksowego podejścia: wykrywania czynników ry-zyka, identyfikacji szczepów opornych, odpowiedniego le-czenia oraz wdrożenia właściwych strategii kontroli zakażeń i profilaktyki [57].
WHO (ang. World Health Organization) i instytucje od-powiedzialne za zdrowie publiczne w Europie oaz w Stanach Zjednoczonych kładą coraz większy nacisk na systemy mo-nitorowania oporności wśród bakterii i ich rozprzestrzenia-nia się. Modele nadzoru powinny być dostosowane do wy-magań i możliwości każdego kraju. W Polsce, w odpowiedzi na zalecenia Komisji Europejskiej dotyczące racjonalnego stosowania antybiotyków w krajach członkowskich UE, już w 2006 roku został powołany przez Ministra Zdrowia Na-rodowy Program Ochrony Antybiotyków (NPOA). Dyspo-nuje on najnowszymi wytycznymi dotyczącymi: rozpozna-wania przypadków zakażeń, postęporozpozna-wania w ogniskach za-każenia, wskazań do antybiotykoterapii w różnych zakaże-niach, wskazań do badań mikrobiologicznych itd.
Ograniczanie antybiotykooporności bakterii leży we wspólnym interesie, ponieważ prawdziwe może okazać
się hasło ogłoszone przez WHO już 2011 roku: „brak dzia-łań dziś, choroby nieuleczalne jutro”.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Boucher HW, Talbot GH, Bradley JS et al. Bad bugs, no drugs: no ESKAPE! An update from the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48(1):1– 12.
2. Kuijper EJ, Coignard B, Tüll P; ESCMID Study Group for Clostridium difficile; EU Members States; European Centre for Disease Prevention and Control. Emer-gence of Clostridium difficile-associated disease in North America and Euro-pe. Clin Microbiol Infect 2006;12(Suppl. 6):S2– S18.
3. Cerceo E, Deitelzweig SB, Sherman BM, Amin AN. Multidrug-resistant Gram--negative bacterial infections in the hospital setting: overview, implications for clinical practice, and emerging treatment options. Microb Drug Resist 2016;22(5):412– 431.
4. Kaye KS, Pogue JM. Infections caused by resistant Gram-negative bacteria: epidemiology and management. Pharmacotherapy 2015;35(10):949– 962. 5. Kunz AN, Brook I. Emerging resistant Gram-negative aerobic bacilli in
hospi-tal-acquired infections. Chemotherapy 2010;56(6):492– 500.
6. Peleg AY, Hooper DC. Hospital-acquired infections due to Gram-negative bacteria. N Engl J Med 2010;362(19):1804– 1813.
7. Kempf M, Rolain JM. Emergence of resistance to carbapenems in
Acinetobac-ter baumannii in Europe: clinical impact and therapeutic options. Int J
Anti-microb Agents 2012;39(2):105– 114.
8. Nordmann P. Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: overview of a major public health challenge. Med Mal Infect 2014;44(2):51– 56. 9. Badal RE, Bouchillon SK, Lob SH, Hackel MA, Hawser SP, Hoban DJ. Etiology,
extended-spectrum beta-lactamase rates and antimicrobial susceptibility of Gram-negative bacilli causing intra-abdominal infections in patients in ge-neral pediatric and pediatric intensive care units – global data from the Stu-dy for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends 2008 to 2010. Pediatr In-fect Dis J 2013;32(6):636– 640.
10. Lukac PJ, Bonomo RA, Logan LK. Extended-spectrum beta-lactamase-produ-cing Enterobacteriaceae in children: old foe, emerging threat. Clin Infect Dis 2015;60(9):1389– 1397.
11. Albiger B, Glasner C, Struelens MJ, Grundmann H, Monnet DL; European Su-rvey of Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae (EuSCAPE) working group. Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in Europe: assessment by national experts from 38 countries, May 2015. Euro Surveill 2015;20(45). 12. Tacconelli E, Cataldo MA, Dancer SJ et al. ESCMID guidelines for the
mana-gement of the infection control measures to reduce transmission of multi-drug-resistant Gram-negative bacteria in hospitalized patients. Clin Micro-biol Infect 2014;20(Suppl. 1):S1– S55.
13. Giske CG, Monnet DL, Cars O, Carmeli Y; ReAct-Action on Antibiotic Resistan-ce. Clinical and economic impact of common mutidrug-resistant Gram-ne-gative bacilli. Antimicrob Agents Chemother 2008;52(3):813– 821. 14. Falagas ME, Tansarli GS, Karageorgopoulos DE, Vardakas KZ. Deaths
attributa-ble to carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections. Emerg Infect Dis 2014;20(7):1170– 1175.
15. Maragakis LL, Perencevich EN, Cosgrove SE. Clinical and economic burden of antimicrobial resistance. Expert Rev Anti Infect Ther 2008;6(5):751– 763. 16. Evans HL, Lefrak SN, Lyman J et al. Cost of Gram-negative resistance. Crit Care
Med 2007;35(1):89– 95.
17. Magiorakos AP, Srinivasan A, Carey RB et al. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert pro-posal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin Microbiol Infect 2012;18(3):268– 281.
18. Nikonorow E, Baraniak A, Gniadkowski M. Oporność bakterii z rodziny
En-terobacteriaceae na antybiotyki beta-laktamowe wynikająca z wytwarzania
beta-laktamaz. Post Mikrobiol 2013;52(3):261– 271.
19. Namysłowska A, Laudy AE, Tyski S. Mechanizmy oporności Acinetobacter
bau-mannii na związki przeciwbakteryjne. Post Mikrobiol 2015;54(4):392– 406.
20. Wolska K, Kot B, Piechota M, Frankowska A. Oporność Pseudomonas
aeru-ginosa na antybiotyki. Postępy Hig Med Dośw (online) 2013;67:1300– 1311.
cultatively anaerobic Gram-negative bacilli isolated from patients with in-tra-abdominal infections worldwide: 2004 results from SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends). J Antimicrob Chemother 2006;58(1):205– 210.
22. Cornaglia G, Giamarellou H, Rossolini GM. Metallo-β-lactamases: a last fron-tier for β-lactams? Lancet Infect Dis 2011;11(5):381– 393.
23. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Vital signs: carba-penem-resistant Enterobacteriaceae. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2013;62(9):165– 170.
24. Castanheira M, Farrell SE, Krause KM, Jones RN, Sader HS. Contemporary di-versity of beta-lactamases among Enterobacteriaceae in the nine U.S. cen-sus regions and ceftazidime-avibactam activity tested against isolates pro-ducing the most prevalent beta-lactamase groups. Antimicrob Agents Che-mother 2014;58(2):833– 838.
25. Hawser SP, Badal RE, Bouchillon SK et al. Monitoring the global in vitro acti-vity of ertapenem against Escherichia coli from intra-abdominal infections: SMART 2002– 2010. Int J Antimicrob Agents 2013;41(3):224– 228.
26. Berrazeg M, Diene S, Medjahed L et al. New Delhi metallo-beta-lactamase around the world: an eReview using Google maps. Euro Surveill 2014;19(20). 27. Tängdén T, Cars O, Melhus A, Löwdin E. Foreign travel is a major risk factor
for colonization with Escherichia coli producing CTX-M-type extended-spec-trum beta-lactamases: a prospective study with Swedish volunteers. Antimi-crob Agents Chemother 2010;54(9):3564– 3568.
28. Gupta N, Limbago BM, Patel JB, Kallen AJ. Carbapenem-resistant
Enterobac-teriaceae: epidemiology and prevention. Clin Infect Dis 2011;53(1):60– 67.
29. Heudorf U, Albert-Braun S, Hunfeld KP et al. Multidrug-resistant organisms in refugees: prevalences and impact on infection control in hospitals. GMS Hyg Infect Control 2016;11:Doc16.
30. Tenenbaum T, Becker KP, Lange B et al. Prevalence of multidrug-resistant organisms in hospitalized pediatric refugees in an University Childre-n’s Hospital in Germany 2015– 2016. Infect Control Hosp Epidemiol 2016;37(11):1310– 1314.
31. Daniluk T, Ściepuk M, Fiedoruk K, Zaremba ML, Rożkiewicz D, Ołdak E. Częstość występowania i wrażliwość na antybiotyki szczepów Escherichia coli
i Kleb-siella pneumoniae izolowanych od dzieci hospitalizowanych
w Uniwersytec-kim Szpitalu Dziecięcym w latach 2004– 2007. Now Lek 2008;77(4):265– 272. 32. Milner A, Bieńko D, Kamola R et al. Analiza częstości występowania i oce-na lekowrażliwości szczepów Klebsiella pneumoniae NDM-1 oce-na oddziale chirurgii CSK WUM w okresie 1.01.2012– 30.09.2014 roku. Post Nauk Med 2015;28(4):261– 268.
33. European Centre for Disease Prevention and Control. Annual epidemiologi-cal report. Reporting on 2011 surveillance data and 2012 epidemic intelli-gence data. ECDC (online) 2013; http://ecdc.europa.eu/en/publications/Pu-blications/Annual-Epidemiological-Report-2013.pdf
34. Sheng WH, Liao CH, Lauderdale TL et al. A multicenter study of risk factors and outcome of hospitalized patients with infections due to carbapenem--resistant Acinetobacter baumannii. Int J Infect Dis 2010;14(9):e764– e769. 35. Tacconelli E, Tumbarello M, Bertagnolio S et al. Multidrug-resistant
Pseudo-monas aeruginosa bloodstream infections: analysis of trends in prevalence
and epidemiology. Emerg Infect Dis 2002;8(2):220– 221.
36. Routsi C, Pratikaki M, Platsouka E et al. Risk factors for carbapenem-resistant Gram-negative bacteremia in intensive care unit patients. Intensive Care Med 2013;39(7):1253– 1261.
37. Cardoso T, Ribeiro O, Aragão IC, Costa-Pereira A, Sarmento AE. Additional risk factors for infection by multidrug-resistant pathogens in healthcare associa-ted infection: a large cohort study. BMC Infect Dis 2012;12:375.
38. Sievert DM, Ricks P, Edwards JR et al. Antimicrobial-resistant pathogens as-sociated with healthcare-asas-sociated infections: summary of data repor-ted to the National Healthcare Safety Network at the Centers for Dise-ase Control and Prevention, 2009– 2010. Infect Control Hosp Epidemiol 2013;34(1):1– 14.
39. Zilberberg MD, Shorr AF. Prevalence of multidrug-resistant Pseudomonas
aeruginosa and carbapenem-resistant Enterobacteriaceae among specimens
from hospitalized patients with pneumonia and bloodstream infections in the United States from 2000 to 2009. J Hosp Med 2013;8(10):559– 563. 40. Longo F, Vuotto C, Donelli G. Biofilm formation in Acinetobacter baumannii.
New Microbiol 2014;37(2):119– 127.
41. Maragakis LL, Perl TM. Acinetobacter baumannii: epidemiology, antimicro-bial resistance, and treatment options. Clin Infect Dis 2008;46(8):1254– 1263.
Persistent Acinetobacter baumannii? Look inside your medical equipment. Infect Control Hosp Epidemiol 2004;25(11):1002– 1004.
43. Hauser AR, Sriram P. Severe Pseudomonas aeruginosa infections. Tackling the conundrum of drug resistance. Postgrad Med 2005;117(1):41– 48. 44. Iversen BG, Jacobsen T, Eriksen HM et al. An outbreak of Pseudomonas
aeru-ginosa infection caused by contaminated mouth swabs. Clin Infect Dis
2007;44(6):794– 801.
45. Schwaber MJ, Navon-Venezia S, Kaye KS, Ben-Ami R, Schwartz D, Carmeli Y. Clinical and economic impact of bacteremia with extended-spectrum-be-ta-lactamase-producing Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2006;50(4):1257– 1262.
46. Doi Y, Adams J, O’Keefe A, Quereshi Z, Ewan L, Paterson DL. Community--acquired extended-spectrum beta-lactamase producers, United States. Emerg Infect Dis 2007;13(7):1121– 1123.
47. Moxon CA, Paulus S. Beta-lactamases in Enterobacteriaceae infections in chil-dren. J Infect 2016;72(Suppl.):S41– S49.
48. Blanc V, Leflon-Guibout V, Blanco J et al. Prevalence of day-care centre children (France) with faecal CTX-M-producing Escherichia coli comprising O25b:H4 and O16:H5 ST131 strains. J Antimicrob Chemother 2014;69(5):1231– 1237. 49. Stoesser N, Xayaheuang S, Vongsouvath M et al. Colonization with
Entero-bacteriaceae producing ESBLs in children attending pre-school childcare
fa-cilities in the Lao People’s Democratic Republic. J Antimicrob Chemother 2015;70(6):1893– 1897.
50. Zavascki AP, Barth AL, Gonçalves AL et al. The influence of metallo-beta-lac-tamase production on mortality in nosocomial Pseudomonas aeruginosa in-fections. J Antimicrob Chemother 2006;58(2):387– 392.
outcomes: mortality, length of hospital stay, and health care costs. Clin Infect Dis 2006;42(Suppl. 2):S82– S89.
52. Dautzenberg MJ, Wekesa AN, Gniadkowski M. The association betwe-en colonization with carbapbetwe-enemase-producing Enterobacteriaceae and overall ICU mortality: an observational cohort study. Crit Care Med 2015;43(6):1170– 1177.
53. Kanj SS, Kanafani ZA. Current concepts in antimicrobial therapy: extended--spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae, carbapenem-resi-stant Enterobacteriaceae, and multi-drug resicarbapenem-resi-stant Pseudomonas aeruginosa. Mayo Clin Proc 2011;86(3):250– 259.
54. Tamma PD, Cosgrove SE, Maragakis LL. Combination therapy for tre-atment of infections with Gram-negative bacteria. Clin Microbiol Rev 2012;25(3):450– 470.
55. Denkinger CM, Grant AD, Denkinger M, Gautam S, D’Agata EM. Increased multi-drug resistance among the elderly on admission to the hospital – a 12-year surveillance study. Arch Gerontol Geriatr 2013;56(1):227– 230. 56. Viehman JA, Nguyen MH, Doi Y. Treatment options for carbapenem-resistant
and extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii infections. Drugs 2014;74(12):1315– 1333.
57. Rożkiewicz D. Postępowanie w przypadku pacjentów zakażonych lub podej-rzanych o zakażenie wieloopornymi bakteriami Gram-ujemnymi. Forum Za-każeń 2016;7(3):159–166.
