K
osmos
PROBLEMY NAUK BIOLOGICZNYCH_____________ Polskie T ow arzystw o Przyrod n ik ów im. K opernika
Numer 2 (243)
Strony 187-192
Ma r ia Ba r c i k o w s k a i Ma r ia De s p e r a t Zakład. Neuropatologii CMDiK PAN
Pawińskiego 5, 02-106 Warszawa e-mail: mariab@ibb. waw.pl
desperat@cmdik.pan.pl
CHOROBA ALZHEIMERA A SCHORZENIA POKREWNE
W S T Ę P
Choroba Alzheimera (ChA) należy do grupy chorób zwyrodnieniowych układu nerwowego. Klinicznie charakteryzuje się ona postępującą utratą pamięci i upośledzeniem funkcjonowa nia intelektualnego i społecznego. Choroba Alz heimera jest najczęstszą przyczyną otępienia w wieku podeszłym. Istnieją jednak inne schorze nia pierwotnie zwyrodnieniowe, występujące częściej niż się powszechnie sądzi, które z po wodu podobnego przebiegu klinicznego mylnie traktowane są jako choroba Alzheimera. Do grupy tej należą przede wszystkim: Otępienie
Czołowe i Otępienie z Ciałami Lewy’ego. Dlatego też przyjęto, że do postawienia pewnego rozpo znania zarówno choroby Alzheimera, jak i in nych chorób zwyrodnieniowych układu nerwo wego konieczne jest zestawienie obrazu klinicz nego z wynikiem badania neuropatologicznego. Jednakże rozwój wiedzy na temat leczenia scho rzeń zwyrodnieniowych przebiegających z otę pieniem, często odmiennego w różnych jedno stkach chorobowych powoduje, że wczesne po stawienie właściwego rozpoznania klinicznego nabiera coraz większego znaczenia.
E T IO P A T O G E N E Z A C H O R O B Y A L Z H E IM E R A
Jak już wspomniano, do jednoznacznego rozpoznania choroby Alzheimera konieczne jest przeprowadzenie badania neuropatologiczne go. Typowe dla tej choroby zmiany morfologicz ne to obecność blaszek starczych i zwyrodnie nia neurofibrylarnego neuronów. Blaszki star cze utworzone są przez pozakomórkowe złogi (3-amyloidu. (3-amyloid jest niewielkim pepty- dem złożonym z 39-43 aminokwasów, powsta jącym w efekcie proteolizy większego białka bło nowego, zwanego prekursorem białka (3-amyloi- du (APP). Procesy proteolityczne APP mogą przebiegać w różny sposób, a głównym szlakiem katabolizmu jest rozszczepienie pozakomór- kowego fragmentu APP w obrębie sekwencji (3-amyloidu. Produkty tej reakcji są łatwo roz puszczalne, dzięki czemu nie dochodzi do od kładania patogennych złogów. Jeżeli jednak w wyniku proteolizy odcięta zostanie nienaruszo na cząsteczka (3-amyloidu, nie jest możliwe usu nięcie jej drogą endocytozy. Mechanizm odkła dania złogów (3-amyloidu nie jest dokładnie po znany. Wiadomo jednak, że (3-amyloid ma
charakterystyczną (3-fałdową konformację, któ ra polega na równoległym i przeciwrównoległym ułożeniu łańcuchów aminokwasowych wzglę dem siebie. Obecność tej struktury powoduje, że (3-amyloid nie poddaje się działaniu enzymów proteolitycznych.
Zwyrodnienie neurofibrylarne neuronów spowodowane jest obecnością nierozpuszczal nych złogów, które w przeciwieństwie do amy- loidu, odkładają się wewnątrzkomórkowo. Są one zbudowane z białka o nazwie tau, które ulega nieprawidłowej fosforylacji i glikozylacji. Białko to również charakteryzuje się (3-fałdową konformacją. Obecność złogów amyloidu i zwy rodnienia neurofibrylarnego początkowo upo śledza przekazywanie sygnałów między neuro nami, a w późniejszym okresie powoduje rozpad błony komórkowej i śmierć neuronów. W bada niach neuroobrazowych przejawia się to zani kiem w różnych obszarach mózgu, a zwłaszcza w okolicy hipokampalnej, płatach czołowych, skroniowych i potylicznych.
robie Alzheimera zanikowi ulega jądro Meyner- ta, produkujące około 97% znajdującej się w mózgu acetylocholiny. Badania neurochemicz- ne dowiodły, że dla choroby tej charakterysty czny jest znaczny spadek aktywności acetylo choliny. Rozwiązanie problemu następstwa wy darzeń w chorobie Alzheimera i momentu, w którym dochodzi do uszkodzenia układu choli- nergicznego, a także ustalenia czasu pojawiania się amyloidu, zwyrodnienia neurofibrylarnego i spadku poziomu acetylocholiny od lat jest bodźcem do przeprowadzania wielu doświad czeń. Wyjaśnieniu tych zagadnień poświęcone były badania nad najwcześniejszymi fazami amyloidozy, czego przykładem jest hipoteza Terry ego i jego grupy (Sa m u e l i współaut. 1994) Autorzy ci uważają, iż powodem otępienia nie jest zanik neuronów w następstwie odkładania się amyloidu i zmian w cytoszkielecie komórki, lecz wyłącznie znaczne zmniejszenie liczby neu- ronalnych połączeń synaptycznych (La s s m a n n i współaut. 1992, Ma s l i a h i współaut. 1990). Ci sami autorzy dowodzą, że zmiany patologiczne synaps wyprzedzają pojawianie się zmian typo wych dla ChA. Ubytek liczby połączeń synapty cznych, w tym przede wszystkim cholinergicz- nych, łączy się ściśle z tak zwaną „cholinergicz- ną” teorią choroby Alzheimera. Przedmiotem szczególnego zainteresowania jest zajęcie przez proces patologiczny hipokampa i okolicy para- hipokampalnej. Dowodów na kluczową rolę hi pokampa w zaburzeniach neurotransmitero wych, dotyczących głównie metabolizmu ace tylocholiny, w patogenezie choroby Alzheimera dostarczają między innymi obserwacje klinicz ne. Stwierdzono, że przy umiarkowanie nasilo nym zaniku hipokampa, istnieją szanse popra wy klinicznej po leczeniu preparatami z grupy inhibitorów actylocholinesterazy. Przy znacz nym zaniku szanse terapeutyczne już nie ist nieją (Ri e k in e n i współaut. 1995). Obecność złogów amyloidowych w hipokampie świadczy o większym zaawansowaniu procesu, przeciwnie niż obecność neuronów z cechami zwyrodnienia neurofibrylarnego (Br a a k i współaut. 1986).
Od wielu lat trwają poszukiwania genów odpowiedzialnych za wystąpienie choroby Alz heimera. Początkowo zainteresowanie naukow ców skupiło się na poszukiwaniu mutacji w obrębie genu kodującego białko prekursorowe (APP), gdyż sądzono, że taka mutacja może być odpowiedzialna za nieprawidłową proteolizę i odkładanie większej ilości nierozpuszczalnego (3-amyloidu (Go a t e i współaut. 1991). Znalezio no jak dotąd 7 mutacji w obrębie genu dla APP (znajdującego się na 21 chromosomie), które powodują wystąpienie choroby Alzheimera o
mutacje te stwierdzono u niewielkiej liczby cho rych, co dowodzi, że istnieją inne przyczyny rozwoju tej choroby. Z tego powodu poszukiwa nie mutacji w obrębie genu dla APP nie mogło stać się przydatnym testem diagnostycznym w chorobie Alzheimera. Kolejnym przedmiotem zainteresowania badaczy stały się geny kodują ce białka o nazwie presenilina 1 (PS-1, chromo som 14) i presenilina 2 (PS-2, chromosom 1). Jak dotąd nie znana jest funkcja tych białek, jednakże wykryto już około 50 mutacji w obrę bie genu kodującego PS-1 oraz 2 mutacje PS-2 odpowiedzialne za wystąpienie rodzinnej posta ci choroby Alzheimera o wczesnym początku (De Sil v a i współaut 1997, Hu t t o n i Ha r d y 1997, Van Br o e c k h o v e n 1995). Podobnie jak w przypadku mutacji w obrębie genu APP nie mogą one być wykorzystane w diagnostyce, gdyż prawie w każdej badanej rodzinie stwier dzano inną mutację. Mutacje w omówionych powyżej trzech genach odpowiadają za około 50% przypadków choroby Alzheimera o wczes nym początku. Ogółem dotyczy to jednak małej liczby chorych, gdyż znacznie częściej występu je postać choroby Alzheimera o późnym począt ku (po 65 r.ż). Większa część tych przypadków to zachorowania sporadyczne. Dotychczas nie udało się wykryć genów odpowiedzialnych za wystąpienie tej postaci choroby. Duże nadzieje wiązano z polimorfizmem genu kodującego biał ko apolipoproteiny E (APO E). Stwierdzono bo wiem, że osoby u których występuje jedna lub dwie kopie allelu nazwanego APO E 4 częściej chorują na chorobę Alzheimera. Liczne badania dowiodły jednak, że obecność allelu APO E 4 można uznać jedynie za czynnik ryzyka i w przeciwieństwie do omawianych wcześniej mu tacji APP, PS-1 i PS-2 nie jest to ani czynnik konieczny, ani wystarczający by spowodować rozwój choroby Alzheimera (Sa u n d e s i współ aut. 1996). Według niektórych autorów obe cność allelu APO E 4 decyduje nie o tym, czy choroba się rozwinie, a raczej o tym, w jakim wieku to nastąpi (Bl a c k e r i współaut. 1997). Od około dwóch lat zainteresowanie wielu grup badaczy zwróciło się również ku genom znajdu jącym się na chromosomie 12, choć nie wiado mo jeszcze, który ze zlokalizowanych tam genów ma związek z chorobą Alzheimera. Na razie istnieje na ten temat kilka hipotez. Między in nymi grupa R. Tanziego uważa, że mutacje w obrębie genu znajdującego się na tym chromo somie, kodującego a-2 makroglobulinę, po wszechnie występujący inhibitor proteaz, mogą zwiększać ryzyko tej choroby (Bl a c k e r i współ aut. 1998). Jednak potwierdzenie tej teorii wy maga jeszcze dalszych badań.
O T Ę P IE N IE C Z O Ł O W E
Jest to proces zwyrodnieniowy, w którym obecność złogów pozakomórkowych (3-amyloi- du nie jest objawem wiodącym. Schorzenie to dotyczy według różnych autorów od 10 do 20% osób z otępieniem. Opis Otępienia Czołowego we współczesnym ujęciu pochodzi z lat 80-tych, kiedy to zaczęto używać nazwy Otępienie Czo łowe (OCz) lub Otępienie Czołowo-Skroniowe dla grupy schorzeń, w których jako jedno z wielu mieści się znana od stu lat choroba Picka. Jednakże do tej poiy nie powstał jednoznaczny opis typowych zmian morfologicznych występu jących w tej chorobie. Niektórzy autorzy twier dzą, ze konieczne jest stwierdzenie zaniku czo łowego, obecności komórek Picka i ciał Picka, inni natomiast uznają za wystarczający zanik neuronów ograniczony do płatów czołowych
(Bi r d 1998). W badaniu makroskopowym zanik widoczny jest głównie w płatach czołowych i skroniowych, ze względnym zaoszczędzeniem hipokampa. Na morfologiczny obraz choroby składają się: obecność tau-dodatnich wtrętów cytoplazmatycznych w korze płatów czołowych i skroniowych, mikrowakuolizacja powierz chownych (II i III) warstw koiy, namnożenie komórek gleju, a niekiedy obecność ciał i komó rek Picka (Ma n n 1998, Pa s q u i e r i Pe t i t 1997,
Sp i l l a n t i n i i współaut. 1998). Ostatnio dysku tuje się także możliwość łączenia patogenetycz- nego choroby Picka, OCz i Zwyrodnienia Pod- stawno-Korowego, nie ma jednak przekonują cych dowodów potwierdzających jednoznacznie tę hipotezę (Ne a r y 1997).
Przebieg kliniczny choroby Picka, w odróż nieniu od choroby Alzheimera, charakteryzuje się wyraźną przewagą zaburzeń osobowości i pamięci nad zaburzeniami wzrokowo-prze- strzennymi i apraksją. W roku 1994 ustalono konsensus dotyczący rozpoznawania tej choro by (Bir d 1998, Ke r t e s z i Mu n o z 1998). Objawy kliniczne OCz to przede wszystkim skryty po czątek i zwykle, choć nie we wszystkich przy padkach, powolny przebieg. Zazwyczaj stwier dza się głęboko wyrażone zaburzenia zachowa nia i nieprzystosowanie psychospołeczne, trud
ności wykonawcze, zachowania stereotypowe ze względnym zachowaniem funkcji mowy i fun kcji wzrokowo-przestrzennych (Mo u l y i współ aut. 1998, Ra p c s a k i współaut. 1998, Ro z z in i i współaut. 1997, Sa r a z i n i współaut. 1998, Sh i-
m o m u r a i Mo r i 1998 ). Choroba dotyczy osób powyżej 70 roku życia. W wielu przypadkach typowy obraz w badaniach neuroobrazowych pozwala postawić właściwe rozpoznanie.
Występująca rodzinnie postać Otępienia Czołowo-Skroniowego, należy do grupy tak zwanych taupatii (Sp i l l a n t i n i i współaut. 1998,
St e v e n s i współaut. 1998, Vo g e l 1998). Prze łomowe badania w tej dziedzinie zawdzięczamy grupie Huttona (Hu t t o n i współaut. 1998). Au torzy ci opisali aż trzynaście rodzin z autoso- malnie dominującą formą OCz i parkinsoni- zmem, związaną z patologią chromosomu 17. Pełna angielska nazwa tej choroby to „Fronto- Temporal Dementia and Parkinsonizm linked to chromosome 17 (FTDP-17)”.
Objawy kliniczne u osób z dziedziczną formą OCz opisano także u szwedzkiej rodziny, której dokumentacja sięgała do trzech generacji wstecz. Otępienie u jej członków rozpoczynało się około 51 roku życia i gwałtownie postępowa ło. Choroba trwała średnio trzy lata i kończyła się śmiercią. Zaburzenia początkowo dotyczyły płynności mowy, potem pojawiała się afazja, apraksja, akinezja i sztywność mięśniowa o typie parkinsonowskim. Wszyscy ci chorzy charakteryzowali się dominująco autosomal - nym typem dziedziczenia, związanym z mutacją genu na chromosomie 17 (17q21). Badania neuroobrazowe wykazywały patologię w obrębie obu płatów czołowych, co potwierdzono bada niem patologicznym, obserwując zwyrodnienie neuronów z mikrowakuolizacją i glejozą doty czącą płatów czołowych (Ba s u n i współaut. 1997). Inna grupa badaczy pochodząca z Anglii
(Le n d o n i współaut. 1998) opisała odmienną klinicznie formę otępienia, także związanego z patologia chromosomu 17. Jest to otępienie z objawami typowymi dla uszkodzenia płatów czołowych i skroniowych z dysfazją (17q21-22).
O T Ę P IE N IE Z C IA Ł A M I L E W Y ’E G O
Jest to kolejny proces zwyrodnieniowy ukła du nerwowego prowadzący do otępienia. Kryte ria patologiczne Otępienia z Ciałami Lewy’ego (OzCL) obejmują obecność ciał Lewyego oraz stwierdzenie patologicznych neurytów (tzw. neurytów Lewy’ego) w segmencie CA 2/3 hipo
kampa, wszystkich rodzajów złogów amyloido- wych, neuronów ze zwyrodnieniem neurofibry- larnym, regionalnych ubytków neuronalnych i mikrowakuolizacji, ubytku synaps, a także za burzeń biochemicznych i neuroprzekaźniko- wych. W 1997 roku udowodniono, że
cytopla-będące również morfologicznym wykładnikiem choroby Parkinsona, zbudowane są z a-synu- kleiny ( Sp i l l a n t i n i i współaut. 1997). Prawdzi wym przełomem w badaniach było poznanie ich podłoża genetycznego. Dzięki badaniom Po l y-
m e r o p o u l o s a (1998) wiadomo, że w rodzinnej postaci choroby Parkinsona przyczyną schorze nia jest mutacja w obrębie genu dla a-synuklei- ny na chormosomie 4 (4q21-q23). Akumulacja a-synukleiny jest przyczyna wielu chorób zwyrodnieniowych zwanych synukleopatiami, a klasyfikowanych jako zwyrodnieniowe o nie znanym patomechanizmie. Są to przede wszy stkim Choroba Neuronu Ruchowego, Choroba Parkinsona i Otępienie z Ciałami Lewy’ego, ale także rozważa się przynależność do tej grupy choroby Alzheimera.
Odmienny od patologii alzheimerowskiej obraz morfologiczny OzCL idzie także w parze z nieco innym obrazem klinicznym. Otępienie z Ciałami Lewy ego charakteryzuje się zmiennymi zaburzeniami funkcji poznawczych. Okresowo występują zaburzenia świadomości naprze miennie z jasną świadomością. Towarzyszą im omamy wzrokowe i słuchowe z wtórnymi uroje niami paranoidalnymi oraz często występują zaburzenia nastroju (depresja). Dla tej choroby charakterystyczne są objawy pozapiramidowe o niewielkim nasileniu i/lub zespół nadwrażliwo ści na neuroleptyki na przykład nadmierne ob jawy niepożądane na standardowe dawki neu roleptyków i powtarzające się niewytłumaczal ne upadki i/lub przejściowe zaburzenia lub utrata świadomości. Często choroba postępuje szybko i kończy się głębokim otępieniem.
Większość przypadków Otępienia z Ciałami Lewy’ego rozpoznawana jest dopiero na podsta wie badania neuropatologicznego. Makrosko powo stwierdzany w OzCL zanik pokrywa się z tym opisywanym w chorobie Alzheimera. OzCL charakteryzuje się obecnością ciał Lewy ego w neuronach pnia (w tym w obrębie śródmózgo- wia), a także w obrębie kory nowej, niekiedy ze współwystępującą patologią typu alzheimero- wskego (Ko s a k a i współaut. 1984).
Innym nierozstrzygniętym zagadnieniem jest związek OzCL z idiopatyczną chorobą Par
kinsona z otępieniem lub bez (Ha n s e n i Sa m u e l 1997). W literaturze przede wszystkim różnicu je się OzCL z chorobą Alzheimera, jednak w
równym stopniu wymaga ona różnicowania z chorobą Parkinsona. Obecność ciał Lewy’ego w istocie czarnej i innych jądrach barwnikowych
patologiczny wyznacznik choroby Parkinsona. Możliwość „rozszerzenia” się tych zmian na neurony kory nowej jako przyczyna otępienia była już dyskutowana (Al v o r d i współaut.
1974).
W OzCL stężenie acetylotransferazy choli- nowej jest obniżone bardziej w korze nowej w porównaniu ze starą, podobnie jak w chorobie Parkinsona. Natomiast markery receptora mu- skarynowego wykazują, że jest go wyraźnie wię cej w OzCL i chorobie Parkinsona, a znacząco mniej w chorobie Alzheimera. Liczba recepto rów dla czynnika wzrostu nerwów (ang. nerve growth factor — NGF) oznaczona immunohisto- chemicznie spada w chorobie Parkinsona w mniejszym stopniu niż w OzCL, co jest połączo ne ze spadkiem liczby neuronów w jądrze Mey- nerta. Spadek ten jest jednak mniejszy w cho robie Alzheimera co zdaje się świadczyć o tym, że uszkodzenie układu cholinergicznego jest pierwotne w ChA, zaś w chorobie Parkinsona i OzCL dochodzi raczej do wtórnego zwyrodnie nia w obrębie tego układu (Pe r r y i współaut. 1993). Wiadomo, że leczenie mające na celu podwyższenie stężenia acetylocholiny w mózgu, na przykład użycie inhibitora acetylcholineste- razy, daje lepsze efekty w OzCL niż w chorobie Alzheimera. Potwierdzeniem hipotezy, że istnie je powiązanie pomiędzy ChA i OZCL jest fakt, że w rodzinach o udowodnionym podłożu gene tycznym choroby Alzheimera, (mutacja kodonu 717 (3-APP na chromosomie 21) pojawiają się zarówno przypadki z chorobą Alzheimera jak i przypadki z OzCL (Le i g h i współaut. 1989).
Polimorfizm genu apolipoproteiny E wzmac nia raczej hipotezę ściślejszego związku OzCL z ChA. APO E 4 jest czynnikiem ryzyka dla OzCL wyłącznie wtedy, kiedy współwystępuje w tkan ce, jeżeli natomiast mamy do czynienia z „czy stą” chorobą OzCL, tej współzależności się nie obserwuje (Matilla i współaut. 1998). Częstość występowania alleli APO Ew OzCL kształtuje się następująco: e2-0.18, e3-0.57, e4-0.25. Wia domo także, że polimorfizm APO E nie wykazuje związku z liczbą ciał Lewy’ego.
Powyższe dane potwierdzają hipotezę, że ist nieje wiele powiązań pomiędzy chorobami zwy rodnieniowymi układu nerwowego i być może mają one wspólną etiologię. Wyjaśnienie tych zagadnień wymagajednak dalszych badań, któ rych wyniki być może znane będą już w najbliż szych latach.
A L Z H E IM E R S D IS E A S E A N D O T H E R N E U R O D E G E N E R A T IV E D IS E A S E S
S u m m a ry Alzheimers Disease (AD) is the most common cause of dementia in the elderly. Typical pathological changes found in AD are amyloid plaques and neurofibrillary degeneration. The other important diseases are Frontotemporal Dementia (FTD) and Dementia with Lewy Bodies (DLB). In FTD neur- opathological examination reveals atrophy localized mainly in the frontotemporal region and the presence of Picks bodies and Picks cells. Findings from psychological exam ination are also typical o f FTD. Some authors claim that
even up to 10-20% of demented patients may suffer from FTD. DLB is characterised by a typical cognitive impair ment, hallucinations, delusions, parkinsonism on neuro logical examination, and sudden falls. It is known that, in DLB, increased sensitivity to neuroleptics may occur. The diagnostic criteria o f DLB consist of: the presence o f Lewy bodies, Lewy neurites, amyloid deposites and neurofibril- laiy degeneration.
L IT E R A T U R A
Al v o r d E. X., Fo r n o1. S., Ku s s k eJ. A. ,1974. The pathology
o f parkinsonism: a comparison o f degeneration in cere bral cortex and brainstem Adv. Neurol. 5, 175-193.
Ba s u n H., Al m k v i s t O., Ax e l m a n K., Br u n A., Ca m p b e l l T.,
Co l l in g eJ., Fo r s e l l Ch., Fr o e l ic h S., Wa h l u n d L. O.,
We t t e r b e r g L., La n n f e l t L., 1997. Clinical Charac
teristics o f a Chromosome 17-Linked rapidly Progressive Familial Frontotemporal Dementia. Arch. Neurol. 54,
539-544.
Bir dT., 1998. Genotypes, phenotypes, and frontotemporal
dementia Neurology 50, 1526-1527.
Bl a c k e r D., Ha in e s J . L, Ro d e s L., Te r w e d o w H „ G o R. C ., Ha r r e l l L. E., Pe r r y R. T „ Ba s s e t t S. S., Ch a s e G.,
Me y e r s D., Al b e r t M. S., Ta n z i R., 1997. ApoE-4 and
age at onset o f Alzheimer’s disease. Neurology 48,
139-147.
Bl a c k e rD., Wil c o xM. A., La ir dN. M., Ro d e s L . , Ho v r a t hS.,
GoR. C., Pe r r yR. T .,W a t s o nB., Ba s s e t tS . S., McIn n is
M., Al b e r t M. S., Hy m a n B., Ta n z i R., 1998. Alpha-2
macroglobulin is genetically associated with Alzheimer disease. Nat. Genet. 19, 357-360.
Br a a kH ., Br a a kE ., Gr u n d k e- Iq b a l I., Iq b a l K ., 1986. Occur
rence o f neuropil threads in the senile human brain and in Alzheimers disease; a third location o f paired helical filaments outside o f neurofibrillary tangles and neuritic
plaques. Neurosci. Lett. 65, 351-355.
De Sil v a R., Pa t e l A., 1997. Presenilins and early-onset
fam ilial Alzheimer’s disease. Neuroreport 8, i-xii.
Go a t e A. M., Ch a r t ie r- Ha r l in M. C., Mu l l a n M. C., 1991.
Segregation o f a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with fam ilial Alzheimer’s dis ease. Nature 349, 704-706.
Ha n s e n I. A., Ma s ll a h E., Ga l a s k o D., Te r r y R., 1993.
Plaque-only Alzheimer disease is usually the Lewy body variant, and vice versa. J. Neuropath. Exp. Neurol. 52,
648-654.
Ha n s e nI. A, Sa m u e lW., 1997. CriteriaforAlzheimers disease
and the nosology o f dementia with Lewy bodies. Neur
ology 48, 126-132.
Hu t t o nM., Ha r d yJ., 1997. The presenilins and Alzheimer’s
Disease. Hum. Molec. Genet. 6, 1639-1646.
Hu t t o n M., Le n d o n C., Riz z uP., Ba k e rM. i współaut. 1998.
Association o f missense and 5-splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17. Nature 393,
702.
Ke r t e s zA., Mu n o zD., 1998. Picks Disease, Frontotemporal
Dementia, and Pick Complex. Arch. Neurol. 55, 302-
304.
Ko s a k a K ., Yo s h im u r a M ., Bu d k a H ., 1984. Diffuse type o f
Lewy body disease: progressive dementia with abun
dant cortical Lewy bodies and senile changes o f varying degree- a new disease?. Clin. Neuropathol. 3, 185-192.
La s s m a n n H., We il e r R., Fi s c h e r P ., Ba n c h e rC., Je l l in g e r
K., Fl o o r E., Da n i e l c z y kW., Se it e l b e r g e r F., Win k l e r
H., 1992. Synaptic pathology in Alzheimers disease
immunological data fo r markers o f synaptic and large dense-core vesicles. Neuroscience 46, 1-8.
Le ig h P. N ., Pr o b s t A ., Da l e G . E ., Po w e r D . P., Br io n J . P., Do d s o n A ., An d e r t o n B. H., 1989. New aspects o f the
pathology o f neurodegenerative disorders as revealed by ubiquitin antibodies. A c t a N e u r o p a t h . 79, 61-72.
Le n d o n C., Ly n c h T., No r t o n J., Me Ke e l D., Bu s f ie l d F., Cr a d d o c k N., Ch a k r a v e r t y S., Go p a l a k r is h n a n G.,
Sh e a r s S., Gr im m e t t W., Wil h e l m s e n K., Ha n s e n L.,
Mo r r isJ., Go a t e A ., 1998 Hereditary dysphasic disin-
hibition dementia. Neurology 50, 1546-1555.
Ma t t il a P. M., Ko s k e l aT., Ro y t t a M., Le h t im a k iT., Pir t t il a
TA., Il v e s k o s k i E., Ka r h u n e n P., Rin n e J . O., 1998.
Apolipoprotein E 4 allele frequency is increased in Par kinsons disease only with co-existing Alzheimer patho logy. Acta Neuropathol. 96, 417-420.
Ma n n D., 1998: Dementia o f Frontal Type and Dementias
with Subcortical Gliosis. Brain. Pathol. 8, 325-338.
Ma s l ia h E., Lim o t o D . S., Sa it o h T., Ha n s e n L. A., Te r r y R.
D ., 1990. Increased immunoreactivity o f brain spectrin
in Alzheimer disease: a marker fo r synapse loss?. B r a in
Res. 531, 36-44.
Ma t t il a P. M., Ko s k e l aT., Ro y t t a M., Le h t im a k iT., Pir t t il a
TA., Il v e s k o s k i E ., Ka r h u n e n P., Rin n e J. O., 1998.
Apolipoprotein E 4 allele frequency is increased in Par kinsons disease only with co-existing Alzheimer patho logy. Acta Neuropathol. 96, 417-420.
Mo u l yC., Gr y m o n p r e zL., Pa s q u i e r F., Le b e r tF., La v e n uI.,
Ja c o b B., Pe t it H., 1998. Implicit and explicit memory
in Alzheimers disease, fronto-temporal dementia and dementia with Lewy bodies. Alzheimers Reports 1,
61-64.
Ne a r yD ., 1997. Frontotemporal Degeneration, Pick Disease,
and CorticobasalDegeneration. Arch. Neurol. 54, 1425-
1426.
Pa s q u i e r F ., Pe t it H., 1997. Frontotemporal Dementia: Its
Rediscovery. Eur. Neurol. 38, 1-6.
Pe r r y E. K., Ir v in g D., Ke r w q in J. M., Me Ke it h I. G.,
Th o m p s o n P., Co l l e r t o n D., Fa ir b r a inA. F ., In c e P. G.,
Mo r r is C. M, Ch e n gA. V., Pe r r yR., 1993. Cholinergic
transmitter and neurotrophic activities in Lewy body dementia: similarity to Parkinsond and distinction from Alzheimers disease. Alzh. Dis. Ass. Dis. 7, 69-79.
Po l y m e r o p o u l o s M. H., 1998. Autosomal dominant Parkin
Co m e rJ., 1998. Dissociation between verbal and auton
omic measures o f memory following frontal lobe dam age. Neurology 50, 1259-1265.
Ri e k in e n P., So in in e n H ., He l k a l a El., Pa r t a n e n K ., La a k s o
M., Va n h a n e n M., Rie k in e n P ., 1995. Hippocampal
atrophy, acute THA treatment and memory in Alzhei- mers disesae. Neuro Report 6, 1297-1300.
Ro z z in i L ., Lu s s ig n o l i G ., Pa d o v a n iA., Bl a n c h e t t iA., Tr a b u c-
c h i M ., 1 9 9 7 . Alzheimer Disease and Frontotemporal Dementia. Arch. Neurol. 54, 350.
Sa m u e lW., Te r r y R. D., De t e r e s a R., Bu t t e r s N., Ma s llah
E., 1994. Clinical correlates o f cortical and nucleus
basalis pathology in Alzheimer dementia. Arch. Neurol.
51, 772-778.
Sa r a z in M ., Pil l o n B ., Gia n n a k o p o u l o s P ., Ra n c u r e l G ., Sa m s o n Y ., Du b o is B ., 1 9 9 8 . Clinicometabolic dissoci ation o f cognitive funtions and social behavior in frontal lobe lesions. N e u r o l o g y 5 1 , 1 4 2 - 1 4 8 .
Sa u n d e r sA. M, Hu l e t t e C ., We l s h- Bo h m e rK. A., Sc h m e c h e l
D . E ., Cr a in B , Bu r k e J . R ., St r it t m a t t e r W . J . Br e it n e r
J . C ., Ro s e n b e r g C ., Sc o t t S . V ., Ga s k e l l P. C ., Pe r ic a k
-and predictive value o f apolipoprotein E genotyping fo r sporadic Alzheimer’s disease. Lancet 348, 90-93.
Sh i m o m u r aT ., Mo r i E ., 1998. Obstinate imitation behaviour
in differentiation o f frontotemporal dementia fro m Alz- heimers disease. Lancet 352, 623-624.
Sp il l a n t in i M. G., Sc h m id tM. L., Le e M. Y., Tr o j a n o w s k iJ.
Q., Ja k e s R . , Go e d e r t M., 1997. a-Synucleinin Lewy
Bodies. Nature 338, 839-840.
Sp il l a n t in i M., Bir d T., Gh e t t i B., 1998. Frontotemporal
dementia and Parkinsonism Limked to Chromosome 17: A New Group ofTauopathies. Brain Pathol. 8, 387-402.
St e v e n sM., Va n Du ij n C ., Ka m p h o r s tW., Kn ij f fP., He u t in k
P., Va n Go o l W., Sc h e l t e n s P., Ra v id R., Oo s t r a B.,
Nie r m e ij e rM., van Sw ie t e nJ., 1998. Familial aggrega
tion in frontotemporal dementia. Neurology 50, 1541-
1545.
Va n Br o e c k h o v e n Ch., 1995. Presinilins and Alzheimer dis
ease. Nature Genet. 11, 230-232.
Vo g e lG., 1998. Tau Protein Mutations Confirmed as Neuron
