Wybrane aspekty działania ksenoestrogenów z grupy persystentnych związków chloroorganicznych

(1)

R O C ZN . PZ H , 2000, 51, N R 3, 211-228

P A W E Ł STRUCIŃSKI, JA N К LUDWICKI, K A TA RZYN A G Ó RALCZYK , K A T A R Z Y N A CZAJA

W Y B R A N E A S P E K T Y D Z IA Ł A N I A K S E N O E S T R O G E N Ó W Z G R U P Y P E R S Y S T E N T N Y C H Z W IĄ Z K Ó W C H L O R O O R G A N I C Z N Y C H E N D O C R IN E D ISR U PTIN G A CTION O F PERSISTEN T O R G A N O C H L O R IN E

C O M PO UN D S - AN O V ER V IEW Zakład Toksykologii Środowiskowej

Państwowy Zakład Higieny 00-791 Warszawa, ul. Chocimska 24

E-mail: pstrucinski@pzh.gov.pl Kierownik: prof. dr hab. Jan K. Ludwicki

Na podstawie przeglądu piśmiennictwa przedstawiono zagadnienie obecności w środowisku trwałych (persystentnych) zanieczyszczeń mogących wywoływać nie korzystny wpływ na układ hormonalny człowieka. Omówiono działanie związków chloroorganicznych wykazujących zdolność do wywoływania odpowiedzi biolo gicznej zbliżonej do działania żeńskich hormonów płciowych (17fi-estradiolu), tzw. ksenoestrogenów oraz mechanizmy prowadzące do nadmiernej proliferacji komórek m.in. gruczołu piersiowego i w konsekwencji zwiększonego prawdopo dobieństwa powstania nowotworu złośliwego sutka u kobiet. Opisano badania zależności miedzy stężeniem związków chloroorganicznych w osoczu i tkance tłuszczowej kobiet, a występowaniem nowotworu sutka.

WSTĘP

C złow iek, n ie z a le ż n ie od w iek u , m iejsca za m ie szk a n ia czy c h a r a k te ru w ykonyw anej pracy, je s t n a ra ż o n y n a d z ia ła n ie o lbrzym iej, p rak ty c zn ie niem o żliw ej d o o sz ac o w a n ia, liczby zw iązków chem icznych. O b e c n o ść su b stan cji obcych w śro d o w isk u je s t m .in. e fe k te m ro zw o ju przem y słu i tow arzyszących m u o d p a d ó w , ścieków i pyłów , a ta k ż e sz e ro k o p o ję ty c h p ro ce só w sp a la n ia o ra z m aso w eg o sto so w a n ia śro d k ó w o c h ro n y roślin i naw o zó w sztucznych w ro ln ictw ie. W śró d innych eg zo g en n y ch czynników m ogących w pływ ać n a o g ó ln y sta n zd ro w ia człow ieka należy ró w n ież w ym ienić su b sta n c je d o d a t

kow e d o żyw ności, syn tety czn e farm a c e u ty k i, p ro m ie n io w a n ie jo n iz u ją c e i e le k tro m a g n ety cz n e, d rg a n ia czy h ałas. N ie n ależy rów n ież za p o m in a ć o n a tu ra ln y c h zw iązkach chem iczn y ch spożyw anych p rz e z człow ieka z p ożyw ieniem , w tym n a tu ra ln y c h to k sy nach (n p . m ik o to k sy n y czy alk alo id y ). Ź ró d łe m n iew ielkich ilości zanieczyszczeń ś ro d ow iska są ró w n ież zjaw iska n a tu ra ln e ta k ie ja k np.: p o ża ry lasów czy e ru p c je w u l kanów .

S z cz eg ó ln ą g ru p ą zanieczy szczeń śro d o w isk a, k tó re j w o sta tn ic h la ta c h p o św ię ca się co raz w ięcej uw agi są tzw. p e rs y s te n tn e zan ieczy szczen ia o rg a n ic z n e (ang.: Persistent

(2)

212 P. Struciński i in. N r 3

O rganie P ollutants, P O P s). D o g ru p y tej należy w iele zw iązków ch e m ic zn y c h c h a r a k te  ryzujących się n a s tę p u ją c y m i c e c h a m i [10, 62]:

• z d o ln o śc ią d o w yw oływ ania e fe k tó w toksycznych,

• trw ało śc ią w e w szystkich e le m e n ta c h śro d o w isk a (p e rsy ste n c ją ), • z d o ln o śc ią d o b io k u m u lac ji,

• z d o ln o śc ią d o tr a n s p o r tu a tm o sfe ry c z n e g o n a d u ż e odleg ło ści,

• z d o ln o śc ią d o w yw oływ ania n ie k o rz y stn y c h sk u tk ó w w śro d o w isk u i d la cz ło w iek a z a ró w n o w p o b liż u , ja k i w d u żej o d leg ło ści o d ź ró d ła zan ieczy szczen ia.

T a k w ięc, b io rą c p o d uw agę, że o k re s p ó łtrw a n ia n ie k tó ry c h zw iązków z g ru p y P O P s sięg a n a w e t k ilk u d z ie sięc iu lat, ich zd o ln o ść d o tra n sg ra n ic z n e j, czy te ż le p iej, tra n s- k o n ty n e n ta ln e j m igracji do najo d leg lejszy ch za k ą tk ó w kuli ziem sk iej, a ta k ż e u w z g lę d n ia ją c , że człow iek stan o w i o s ta tn ie ogniw o ła ń c u c h a p o k a rm o w e g o n ależy przy jąć, że n a ra ż e n ie n a te zw iązki b ę d z ie trw ało p rz e z k o le jn e d ziesięcio lec ia sta w ia ją c p rz e d to k sy k o lo g ią śro d o w isk o w ą w ciąż now e w yzw ania.

W ś ró d zw iązków sp e łn ia jąc y ch k ry te ria p rzy n a leż n o ści d o P O P s, n a p ierw szy p la n w ysuw a się liczna, sz ac o w a n a n a k ilk a n aście tysięcy su b stan cji, g ru p a p e rsy ste n tn y c h zw iązków ch lo ro o rg a n ic z n y c h . N a le ż ą d o niej p o w sze ch n ie sto s o w a n e w p rze szło ści insektycydy c h lo ro o rg a n ic z n e : D D T (o ra z je g o iz o m ery i m e ta b o lity ), iz o m ery h ek sa- c h lo ro c y k lo h e k s a n u ( H C H ), zw iązki cy k lo d ien o w e (a ld ry n a , d ie ld ry n a, e n d ry n a ), h e p - ta c h lo r, m e to k sy c h lo r, e n d o s u lfa n , c h lo rd a n i p o c h o d n e , m ire k s, to k sa fe n i w ie le in nych, o ra z zw iązki sto so w a n e w p rze m y śle b ą d ź p o w sta ją c e w sp o só b n ie z a m ie rz o n y : h e k s a c h lo ro b e n z e n (H C B ), p o lic h lo ro w a n e b ifen y le (P C B ), p o lic h lo ro w a n e n a fta le n y (P C N ), p o lic h lo ro w a n e d ib e n zo -p -d io k sy n y (P C D D ) , p o lic h lo ro w a n e d ib e n z o fu ra n y ( P C D F ) czy p o lic h lo ro w a n e d ib e n z o e te ry (P C D E ). D o g ru p y tej n ależy ró w n ie ż zaliczyć w ykryw ane o s ta tn io w o so czu i tk a n c e tłuszczow ej ludzi zw iązki b ro m o p o c h o d n e s to so w a n e p o w sz e c h n ie ja k o tzw. su b sta n c je u n ie p a ln ia ją c e (ang.: b ro m in a te d fla m e retar d a n ts), пр.: h e k s a b ro m o b e n z e n (H B B ), p o lib ro m o w a n e b ifen y le (P B B ) czy p o lib ro m o - w a n e d ib e n z o e te ry (P B D E ).

O sz a c o w a n ie to k sy c zn e g o d z ia ła n ia w iększości k se n o b io ty k ó w n a p o je d y n c z e o rg a nizm y, g a tu n k i czy te ż ca łe eko sy stem y je s t z a d a n ie m niezw ykle zło żo n y m i tru d n y m . W ś ró d przyczyn te g o oczyw istego fa k tu należy w ym ienić m .in.:

• b a rd z o n isk ie s tę ż e n ia k se n o b io ty k ó w w p o szczeg ó ln y ch e le m e n ta c h śro d o w isk a, • tru d n o śc i w o sz ac o w a n iu daw ki p ro g o w ej d la d a n e g o e fe k tu to k sy c zn e g o lu b b ra k

tak iej daw ki w p rz y p a d k u d z ia ła n ia k a n c e ro g e n n e g o czy m e c h a n iz m ó w o p a rty c h o d z ia ła n ie r e c e p to ro w e [5, 8]; tru d n o śc i w o c e n ie za le żn o śc i d a w k a -e fe k t [11], • w ie lo k ie ru n k o w o ść m e ch a n izm ó w d z ia ła n ia pojed y n czy ch su b stan cji [8 ],

• ab io ty cz n e i b io ty c zn e p rz e m ia n y p ro w a d z ą c e d o p o w sta w a n ia now ych, cz ęsto n ie zn a n y ch zw iązków , w ykazujących o d m ie n n e cechy to k sy k o d y n a m ic z n e o d su b sta n cji m acie rz y ste j [59],

• in te ra k c je to k sy k o lo g icz n e m iędzy su b sta n c ja m i toksycznym i p o ich d o s ta n iu się d o o rg a n iz m u ,

• tru d n o śc i w w yborze, in te rp re ta c ji i e k s tra p o la c ji w yników b a d a ń la b o ra to ry jn y c h in vivo i in vitro n a w a ru n k i rzeczyw iste [53].

(3)

N r 3 Związki chloroorganiczne - działanie estrogenne 213

D Y SFUNKCJA U K ŁA D U H O R M O N A LN EG O

U k ła d h o rm o n a ln y je s t d ru g im , p o z a nerw ow ym , u k ła d e m o rg a n iz m u reg u lu jący m i k o o rd y n u jąc y m czynności n a rz ą d ó w o ra z u trzym ującym h o m e o s ta z ę o rg a n iz m u . O d - d ziaływ uje o n n a tk a n k i i n a rz ą d y d o ce lo w e za p o śre d n ic tw e m in fo rm ac ji z a k o d o w a nych w p o sta c i h o rm o n ó w w ydzielanych p rz e z g ruczoły d o k re w n e o ra z k o m ó rk i z n a j d u ją c e się w różn y ch n a rz ą d a c h w ew nętrznych.

O b e c n ie w ia d o m o je st, że w iele ch em icznych zanieczyszczeń śro d o w isk a m o ż e z a b u rz a ć ró w n o w a g ę u k ła d u h o rm o n a ln e g o w yw ołując r ó ż n o r o d n e sk u tk i z d ro w o tn e z a ró w n o u ludzi, ja k i zw ie rząt [12, 19]. Z w iązki ta k ie , zw an e p o a n g ielsk u ,Jźndocrine disruptors - E D s ”, są d e fin io w a n e ja k o su b sta n c je e g z o g e n n e p o w o d u ją c e n ie k o rz y stn e sk u tk i z d ro w o tn e w o rg a n iz m ie b ą d ź u je g o p o to m stw a w efe k cie z a b u rz e ń w yw ołanych w u k ła d z ie h o rm o n a ln y m [62]. Z w iązki, któ ry ch aktyw ność h o rm o n a ln a z o s ta ła u d o w o d n io n a je d y n ie w m o d e la c h in vitro należy tra k to w a ć ja k o zw iązki o p o te n c ja ln e j m ożliw ości w yw oływ ania zm ian w u k ła d z ie h o rm o n a ln y m [29].

B io rą c p o d uw ag ę zło żo n o ść u k ła d u h o rm o n a ln e g o , m e c h a n iz m y d z ia ła n ia k se n o - bio ty k ó w w yw ołujące je g o dysfu n k cję są niezw ykle sk o m p lik o w a n e i n ie d o k o ń c a p o z n a n e . S k u tk i m o g ą być szczeg ó ln ie n ie b e z p ie c z n e w o k re sie życia p ło d o w e g o o ra z d z iec iń stw a ze w zg lęd u n a b ra k u k ształto w an y ch m e ch a n izm ó w i sp rz ę ż e ń zw ro tn y ch reg u lu jący c h d z ia ła n ie , sy n tezę i w y d ala n ie h o rm o n ó w . M o ż e to p ro w a d z ić d o n ie o d w ra ca ln y ch zm ian ujaw n iający ch się n iek ied y n a w e t z dużym o p ó ź n ie n ie m [9, 11, 42, 49].

W ta b e li I p rz e d sta w io n o listę ch em icznych zanieczyszczeń śro d o w isk a o u d o w o d n io n y m , b ą d ź p r a w d o p o d o b n y m d zia ła n iu n a u k ła d h o rm o n a ln y i ro zro d cz y . R y cin a 1 ilu s tru je ró ż n o ro d n o ś ć stru k tu ry chem iczn ej w ybranych k se n o e stro g e n ó w .

N a rycinie 2 p rz e d sta w io n o sc h e m a t d ró g , za p o śre d n ic tw e m k tó ry ch k se n o e stro g e n y m o g ą p o w o d o w a ć dysfu n k cję u k ła d u h o rm o n a ln e g o w o rg a n iz m a c h zw ierzęcych i u człow ieka. P o dstaw ow ym ź ró d łe m n a ra ż e n ia n a te zw iązki je s t żyw ność; w m n ie j szym s to p n iu d o s ta ją się o n e d o o rg a n iz m u za p o śre d n ic tw e m u k ła d u o d d e c h o w e g o czy p rz e z sk ó rę. P o o sią g n ię ciu o so c za w iążą się z b ia łk am i, b ą d ź p o z o s ta ją ta m w p o sta c i n ie zw ią za n ej. W w yniku p rz e m ia n m etab o licz n y ch m o g ą u le g ać p rz e k sz ta łc e n iu d o su b sta n c ji n ieaktyw nych i/lub w y d alen iu z m o c ze m b ą d ź innym i d ro g a m i. C zęść z n ich d o s ta je się d o tk a n e k i n a rz ą d ó w docelow ych, g d zie w yw ołuje o k re ślo n y e fe k t łą cz ąc się z re c e p to r e m b ą d ź n a d ro d z e innych m ech an izm ó w . N ie k tó re zw iązki zyskują ak ty w n o ść h o r m o n a ln ą w o rg a n iz m ie d o p ie ro p o p rz e m ia n ie d o ak ty w n eg o m e ta b o litu ; m o ż e to ró w n ież p ro w a d zić d o zm ian y k ie ru n k u d z ia ła n ia zw iązku. W sytuacji gdy k se n o b io ty k je s t zw iązkiem p e rsy sten tn y m , m o ż e o n k u m u lo w a ć się w tk a n k a c h i n a rz ą d a c h (n p . w tk a n c e tłuszczow ej), skąd n a s tę p n ie m o ż e u le g a ć p o w o ln e m u u w a ln ia niu się d o k rw io o b ieg u [9, 65], co w w ielu p rz y p a d k ach p rz e d łu ż a czas je g o d z ia ła n ia do ca łe g o życia n a ra ż o n e g o o rg an iz m u .

S u b sta n c je w yw ołujące dysfu n k cję u k ła d u h o rm o n a ln e g o m o g ą d z ia ła ć m .in. n a d ro d z e [11, 21, 58, 65]:

• k o n k u re n c y jn e g o łą c z e n ia się z o d p o w ie d n im i re c e p to ra m i (ak ty w acja lub in h ib i cja),

(4)

T a b e l a I . N iektóre związki chemiczne występujące w środowisku o udowodnionym lub prawdopodobnym działaniu na układ hormonalny [19, 68].

Selected chemicals with w idespread distribution in the environm ent reported to have reproductive and endocrine-disrupting effects.

* - związki o działaniu estrogennym

• in hibicji łą c z e n ia en d o g e n n y c h h o rm o n ó w ze specyficznym i b ia łk a m i tr a n s p o r tujący m i h o rm o n z m ie jsc a syntezy d o p u n k tu d o ce lo w eg o ,

• m o dyfikacji m e ta b o liz m u en d o g e n n y c h h o rm o n ó w , • m o dyfikacji p o z io m u re c e p to ró w w k o m ó rk a c h .

W ś ró d sk u tk ó w zd ro w o tn y c h łączonych, n ie k ie d y je d n a k z d u ż ą n ie p e w n o śc ią , z n a ra ż e n ie m czło w iek a n a te zw iązki w ym ienia się m .in. [12, 19, 21, 29, 43, 65]:

• w z ro st liczby p rz y p a d k ó w n o w otw orów : - su tk a (u k o b ie t),

- ją d e r, - p ro sta ty ,

(5)

(6)

Ryc. 2. Ogólny schemat losów związków powodujących dysfunkcję układu horm onalnego w or ganizmach zwierząt i u człowieka [9]

Overview of endocrine disruptors’ fate in animal and human organisms

- w n ę tro stw a , - sp o d z iec tw a,

• w zro st liczby p rzy p a d k ó w to rb ie lo w ato śc i ja jn ik ó w i z e w n ę trz n e j g ru czo listo ści m acicy (e n d o m e trio z y ),

(7)

• z m n ie jsz a n ie się p ro p o rc ji u ro d z e ń chło p có w w sto su n k u d o dziew czynek, • w cześn iejsze d o jrz e w a n ie p łcio w e dziew czynek,

• o b n iż o n y rozw ój p sy ch o m o to ry cz n y u dzieci.

Z p ow yższego z e sta w ie n ia w ynika ja sn o , że w iększość z m ia n dotyczy z a b u rz e ń fu n k c jo n o w a n ia h o rm o n ó w płciow ych. W ciąż je d n a k b ra k u je b ez sp rze czn y c h i w y czer p u jący ch d o w o d ó w je d n o z n a c z n ie p o tw ie rd z ają cy c h te p rzy p u sz cz en ia co z o s ta ło wy c z e rp u ją c o p rz e d sta w io n e w p ra c a c h przeg ląd o w y ch S a fe ’a [51, 52].

S k u tk i z d ro w o tn e n a ra ż e n ia z w ie rząt n a su b sta n c je p o w o d u ją c e dysfu n k cję u k ła d u h o rm o n a ln e g o są lep iej p o z n a n e i o b e jm u ją o n e [19]:

• z a b u rz e n ia p ło d n o śc i (ssaki, p ta k i, ryby, sk o ru p ia k i), • s p a d e k su k cesu g n ia zd o w eg o (p ta k i, ryby, gady), • d e m a sk u lin iz a c ję i fem in iza cję (ssaki, p ta k i, ryby, gady), • d e fe m in iz a c ję i m a sk u lin iz a c ję (ryby),

• z a b u rz e n ia u k ła d u o d p o rn o śc io w e g o (ssaki, p ta k i), • z a b u rz e n ia fu n k c jo n o w a n ia tarczycy (p ta k i, ryby).

K SEN O ESTR O G EN Y A RAK SUTKA

W o sta tn ic h la ta c h , w lite ra tu r z e n au k o w ej, szczególnie w iele uw agi p o św ię ca się su b sta n c jo m zd o ln y m do w yw oływ ania o d p o w ied z i biologicznej zb liżo n ej d o d z ia ła n ia że ń sk ic h h o rm o n ó w płciow ych (n p . 1 7 -p -e strad io lu ), tzw. k se n o e stro g e n ó w . Ic h d z ia ła n ie łączy się z n o to w an y m n a całym św iecie, tru d n y m d o w y jaśn ien ia stałym w zro ste m z a c h o ro w a ln o śc i i u m ie ra ln o śc i n a ra k a su tk a [2, 22, 23, 32, 38, 47, 67]. W w iększości ro zw in ięty ch p ań stw św iata je s t o n najczęstszym n o w o tw o re m złośliw ym u k o b ie t (o k o ło 2 0 % w szystkich n o w o tw o ró w złośliw ych). O skali p ro b le m u św iadczy fak t, że w P o lsce co ro k u stw ie rd z a się o k o ło 8 d o 10 tysięcy now ych z a c h o ro w a ń i 5 d o 6 tysięcy zg o n ó w ( 3 -4 k ro tn y w zro st w p o ró w n a n iu z ro k ie m 1963), a sta n d a ry z o w a n e w zg lę d em w ieku w spółczy n n ik i z a c h o ro w aln o ści i u m ie ra ln o śc i w ynoszą o d p o w ie d n io 30/100 000 i 16/100 000 (2 -k ro tn y w zro st w p o ró w n a n iu z ro k ie m 1963) [35, 69]. D la p o ró w n a n ia , sz ac u je się, że w S ta n a c h Z je d n o c z o n y c h w 2000 ro k u liczba now ych p rzy p a d k ó w złośliw ego ra k a su tk a o sią g n ie n ie m a l 200 000, a zg o n ó w z te g o p o w o d u p rze k ro c z y 40 000 [ 1 ,4 ] .

M im o o g ro m n e g o p o s tę p u ja k i d o k o n a ł się w ro z p o z n a w a n iu i le cz en iu ra k a su tk a , przyczyny rozw oju tej ch o ro b y w ynikające ze sk o m p lik o w an y ch in te ra k c ji p o m ię d z y g e n a m i, h o rm o n a m i o ra z środow iskow ym i czynnikam i fizycznym i i ch em iczn y m i n ie zo stały d o tą d d o k ła d n ie o k re ślo n e . O k o ło 2 0 -2 5 % p rzy p a d k ó w ro d z in n ie w ystęp u jący ch rak ó w su tk a m a w ieloczynnikow e p o d ło ż e g en e ty c zn e . P o w sz ec h n ie uw aż a się, że n ie w ięcej niż 10% p rzy p a d k ó w je s t e fe k te m d zied z icz n ej pred y sp o zy cji (m u ta cje genów supresorow ych: B C R A 1 zlokalizow anego w ch ro m o so m ie 17q21, B C R A 2 w c h ro m o so m ie 1 3 q l2 —13 i p53 w chro m o so m ie 1 7 p l3 ) [1, 27, 35, 44]. W najnowszych b a d a n ia c h s u g e ru je się, że o d s e te k te n m o ż e je d n a k sięg ać 18% [64]. P a n u je je d n a k zg o d n o ść, że zd e c y d o w a n a w ięk szo ść p rzy p a d k ó w ra k a su tk a (n ie m niej niż 2/3) p o w sta je sp o n ta n ic z n ie ja k o w ynik d z ia ła n ia n a system h o rm o n a ln y różn y ch czynników e n d o g e n n y c h lu b środow iskow ych.

(8)

W yniki b a d a ń ep id em io lo g ic zn y ch w skazują, że je d n y m z n ajisto tn iejszy c h czy n nik ó w w etio lo g ii ra k a su tk a je s t czas trw a n ia ekspozycji n a h o rm o n y ja jn ik a - e s tro g e n y i p ro g e sta g e n y . N ajw iększy w zro st ryzyka z a c h o ro w a n ia n a ra k a su tk a w y stę p u je w w y n ik u n asilo n e j ekspozycji n a e s tro g e n y (zw łaszcza niezw iązan y z a lb u m in a m i o so c za e s tra d io l) o ra z p ro g e s te ro n . P o w o d u ją o n e w zm o ż o n ą p ro life ra c ję k o m ó re k (e fe k t m ito g e n n y ) zw iększając w te n sp o só b p ra w d o p o d o b ie ń stw o w y stą p ie n ia m u ta c ji n a sk u te k b łę d n e j rep lik acji D N A w p ro c e sie p o d z ia łu k o m ó rk o w e g o , a w ięc czy n iąc je b a rd z ie j w rażliw ym i n a d z ia ła n ie m u ta g e n ó w [27, 31, 35].

M EC H A N IZM Y K SEN O ESTR O G EN N EG O D ZIA ŁA NIA N IEK TÓ R Y C H ZW IĄ ZK Ó W C H LO R O O R G A N IC ZN Y C H

Istn ie ją dw ie p o d sta w o w e h ip o te zy w y jaśn iające e s tro g e n n y c h a r a k te r d z ia ła n ia n ie k tó ry c h k se n o b io ty k ó w , p ro w a d zą cy d o n a d m ie rn e j p ro life ra c ji k o m ó re k , m .in. g r u czołu p ie rsio w e g o i w k o n sek w en cji zw iększający p ra w d o p o d o b ie ń stw o p o w sta n ia n o w o tw o ru su tk a . P ierw sza z nich z a k ła d a m ożliw ość o d d ziały w a n ia tych zw iązków z re c e p to re m e s tro g e n o w y m (m e c h a n iz m re c e p to ro w y ). W e d łu g d ru g iej, n ie k tó r e zw iązki c h lo ro o rg a n ic z n e z m ie n ia ją m e ta b o liz m e s tra d io lu n a korzyść w zm o ż o n ej p ro d u k c ji m e ta b o litó w o silniejszym po w in o w actw ie d o r e c e p to r a estro g e n o w e g o , co w k o n s e k w encji p ro w a d zi d o w zm o żo n ej p ro life ra c ji i zw iększa p ra w d o p o d o b ie ń s tw o ro zw o ju n o w o tw o ru (m e c h a n iz m m e tab o licz n y ) [24].

M e c h a n iz m recep to ro w y

E stro g e n y są en d o g e n n y m i h o rm o n a m i sterydow ym i syntetyzow anym i w o rg a n iz m ie k o b ie ty w ja jn ik a c h p o d w pływ em sygnałów przek azy w an y ch z m ózgu (h o rm o n foliku- lo tro p o w y - F S H , h o rm o n lu te in iz u ją cy - L H o ra z lu lib ery n a - L H -R H ) [18, 39]. W e krw i łą c z ą się ze specyficznym i b ia łk am i tra n sp o rto w y m i (S H B G - sex h o rm o n e binding glo b u lin s), z k tó ry m i są p rz e n o sz o n e do k o m ó re k o rg a n ó w d ocelow ych, tj. g ru cz o łu p ie rsio w e g o i n a rz ą d ó w płciow ych. T am , ja k o cząsteczk i lipofilow e, w n ik ają d o w n ę trz a k o m ó rk i d ro g ą b ie rn e j dyfuzji i łą cz ą się z re c e p to ra m i e stro g e n o w y m i ( E R ) z lo k a li zow anym i głó w n ie w ją d rz e , p o w o d u ją c ich u ak ty w n ien ie . N a s tę p n ie ak ty w n e k o m p le k sy h o rm o n (lig a n d ) - r e c e p to r d im ery zu ją, co p o w o d u je ich sta b ilizac ję i u m o ż liw ia w ią z a n ie się z tzw. e le m e n ta m i o d p o w ied z i h o rm o n a ln e j n a c h ro m a ty n ie ją d ro w e j, a w re z u lta c ie e k s p re sję o d p o w ie d n ic h genów w yra ża jąc ą się sy n te zą sw oistych b ia łek (b ą d ź jej re g u la c ją ) p o p rz e z tran sk ry p c ję m R N A . D o b ia łe k tych n a le ż ą n ie k tó re czynniki w zro stu i ich re c e p to ry o ra z re c e p to ry p ro g e s te ro n o w e i e stro g e n o w e . O s ta tecznym re z u lta te m je s t re g u la c ja w zro stu i ró ż n ic o w a n ie k o m ó re k d ocelow ych [17, 2 1 , 35]. M e c h a n iz m d z ia ła n ia re c e p to r a e s tro g e n o w e g o p rz e d sta w io n o n a rycinie 3.

P o m im o ró żn ic s tru k tu ra ln y c h z e s tra d io le m (rye. 1), n ie k tó r e zw iązki c h lo ro o r g a n iczn e, np. D D T i je g o m e ta b o lity (szczególnie o ,p ’-D D T ), m e to k sy c h lo r (p o m e ta b o licznej d em ety lac ji), e n d o s u lfa n , czy to k sa fe n , w ykazują d z ia ła n ie a n a lo g ic z n e d o e s tr o g en ó w [2, 13, 16, 32, 57].

Siła d z ia ła n ia tych zw iązków , stw ie rd z o n a w w ielu sy stem a ch in vitro, w ynosi za le d w ie 0,001 d o 0,000001 w arto śc i uzyskiw anych dla e s tra d io lu [32, 54]. Z d ru g ie j stro n y należy je d n a k p a m ię ta ć , że b e z p o ś re d n ia aktyw ność h o rm o n o m im e ty c z n a nie je s t jedynym

(9)

(10)

m e c h a n iz m e m d z ia ła n ia tych zw iązków . S łab o ść d z ia ła n ia k s e n o e s tro g e n ó w m o ż e być re k o m p e n s o w a n a p rz e z je d e n lu b k ilk a n a stę p u ją c y c h czynników [20, 37, 43]:

• łatw iejszy d o s tę p d o re c e p to ra , • w ięk sze p o w in o w ac tw o d o E R , • trw alsz e w ią z a n ie z E R ,

• słabsze, w p o ró w n a n iu z e s tra d io le m , w ią z a n ie z b ia łk a m i tra n sp o rto w y m i o so c za (w e fe k c ie - ła tw iejsze u w a ln ia n ie k s e n o e stro g e n ó w w tk a n k a c h d o ce lo w y ch ), • m ożliw ość w yw oływ ania zm ian k o n fo rm a c ji E R u ła tw iając ej w ią z a n ie z e s tr a d io

lem ,

• u ła tw ia n ie dim ery zacji p a r re c e p to r-lig a n d .

W re z u lta c ie efe k ty d z ia ła n ia k s e n o e stro g e n ó w m o g ą być w ie lo k ro tn ie w ięk sze od sp o d z iew a n y ch , w ynikających z e s tę ż e n ia i z n a n e j siły d ziała n ia . D o d a tk o w y m cz y n n i k ie m p o tę g u ją c y m ak ty w n o ść e s tro g e n n ą m o ż e być synergizm d z ia ła n ia zw iązków chem iczn y ch . W b a d a n ia c h in vitro M c L a c h la n i A r n o ld [43] w ykazali, że e fe k t d z ia ła n ia k o m b in a c ji słabych e s tro g e n ó w (d ie ld ry n a , e n d o s u lfa n , to k sa fe n i c h lo rd a n ) m o ż e być 160-1600 razy w iększy o d sum y sp o d z ie w a n e g o d z ia ła n ia p o jed y n czy ch zw iązków . In n y m b a d a c z o m n ie u d a ło się je d n a k uzyskać ta k ic h w yników .

R o z w a ż a ją c e s tro g e n n ą aktyw ność p ersy ste n tn y c h zw iązków ch lo ro o rg a n ic z n y c h n ie n ależ y ró w n ież z a p o m in a ć o ich w łaściw ościach fizyko-chem icznych z a p ew n ia ją cy ch w y so k ą b io d o s tę p n o ś ć ze ź ró d e ł n a ra ż e n ia o ra z u m ożliw iających k u m u la c ję w tk a n c e tłuszczow ej.

E fe k te m o m a w ian y c h pow yżej m e ch a n izm ó w je s t d z ia ła n ie e s tro g e n n e . W ia d o m o je d n a k , że n ie k tó r e zw iązki e s tro g e n n e , np.: p ,p ’-D D E , o ,p ’- D D T m o g ą je d n o c z e ś n ie w ykazyw ać ak ty w n o ść a n ty a n d ro g e n n ą [56].

K sen o b io ty k i z g ru p y zw iązków ch lo ro o rg a n ic z n y c h m o g ą te ż d zia ła ć w sp o só b o d w ro tn y (a n ty e s tro g e n n ie ), tj. trw ale b lo k o w ać re c e p to r estro g e n o w y u n ie m o ż liw ia ją c e k s p re s ję g en ó w zw iązkom e n d o g e n n y m .

M ech anizm m etaboliczny

M e ta b o liz m 1 7 -p -e stra d io lu je s t p ro c e se m niezw ykle sk o m p lik o w an y m . Z a c h o d z i o n z a ró w n o w w ą tro b ie , ja k i k o m ó rk a c h tk a n e k o ra z o rg a n ó w d ocelow ych p ro w a d z ą c d o p o w sta n ia d u żej liczby zw iązków p o ch o d n y c h o ró ż n e j aktyw ności h o rm o n a ln e j, k tó re n a s tę p n ie są u su w a n e z o rg a n iz m u w p o sta c i m .in. e s tró w kw asów tłuszczow ych, glu- k u ro n ia n ó w czy sia rc za n ó w [72]. N a rycinie 4 p rz e d sta w io n o 3 n ajlep iej p o z n a n e szlaki p rz e m ia n 1 7 -p -e stra d io lu ( E 2) p o je g o u tle n ie n iu d o e s tro n u (E i).

P ierw szy p o le g a n a w p ro w a d z e n iu r o d n ik a hyd ro k sy lo w eg o w pozycji 2 p rzy u d z ia le h y d ro k sy laz zw iązanych z c y to c h ro m e m P 450 1A2 o ra z ЗА , w e fe k c ie czeg o p o w sta je 2 -h y d ro k sy e stro n (2 -O H E i). C ząsteczk i 2 -O H E i m a ją b a rd z o sła b e d z ia ła n ie e s tro g e n n e i n ie w y k azu ją d z ia ła n ia g en o to k sy cz n eg o . M e ta b o lit te n je s t b a rd z o szybko w y d a lany z m o c ze m w p o sta c i m .im . sia rc za n u , g lu k u ro n ia n u czy p o c h o d n y c h O -m ety lo - w ych. W d ru g im , h y d ro k sy lacja cząsteczk i w pozycji 16 przy u d z ia le c y to c h ro m u P450 3 A 4 p ro w a d z i d o p o w sta n ia 1 6 -a-h y d ro k sy e stro n u (1 6 -O H E i). M e ta b o lit te n w ykazuje d u ż ą ak ty w n o ść h o r m o n a ln ą i m a zd o ln o ść d o trw ałe g o , k o w ale n cy jn eg o w ią z a n ia się z E R w yw ołując e fe k t m ito g e n n y z n a cz n ie silniejszy o d m a cie rz y ste g o 1 7 -P -estra d io lu .

(11)

P o n a d to c h a ra k te ry z u je się o n sła b ą siłą w iąz an ia d o b ia łe k tra n sp o rto w y c h (S H B G ). W b a d a n ia c h in vitro n a h o d o w la c h ludzkich k o m ó re k n ab ło n k o w y c h g ru cz o łu s u tk o  w eg o w y k az an o , że m o ż e o n d z ia ła ć ja k o b e z p o śre d n i in ic ja to r zm ian p re n e o p la sty - cznych (w pływ ając n a n ie p la n o w ą sy n tezę D N A czy e k s p re sję o n k o g e n ó w ) [14, 15, 2 2 -2 4 , 55, 60, 72]. T rz ec i, p o d sta w o w y szlak p rz e m ia n m e ta b o lic z n y c h p ro w a d z i d o

(12)

p o w sta n ia 4 -h y d ro k sy e stro n u (4 -O H E i), p o d e jrz e w a n e g o o d z ia ła n ie a n a lo g ic z n e do 1 6 -O H E i. R e a k c ja ta za c h o d z i przy u d ziale c y to c h ro m u P 450 z ro d zin y З А o r a z IB 1. M e ta b o lit te n je s t silnym k a n c e ro g e n e m w yw ołującym now o tw o ry n e re k u ch o m ik ó w , p ra w d o p o d o b n ie n a d ro d z e b e z p o śre d n ie g o u sz k a d z a n ia D N A w w yniku re a k c ji w ol- n o ro d n ik o w y ch [72]. M e c h a n iz m i e w e n tu a ln e sk u tk i d z ia ła n ia u cz ło w ie k a w y d ają się być je d n a k w ątp liw e [15, 24].

W y k a za n o , że w iele zw iązków c h lo ro o rg an icz n y ch m o ż e o d d ziały w ać n a system enzy m ó w zw iązanych z c y to c h ro m e m P -450, w pływ ając m .in. n a z m ia n ę k ie ru n k u p rz e m ia n m e tab o licz n y ch e s tra d io lu . Z a b u rz e n ia rów now agi p rz e m ia n te g o h o rm o n u p ro w a d z ą c e d o w zm o ż o n ej syntezy 1 6 -O H E i k o sz te m 2 -O H E i u z n a n o za czynnik zw iększający ryzyko p o w sta n ia n o w o tw o ru su tk a . W b a d a n ia c h in vitro w y k az an o , że d z ia ła n ie ta k ie w y kazują m .in. izo m ery i m e ta b o lity D D T , k e p o n , y -H C H (lin d a n ) [14] czy n ie k tó r e k o n g e n e ry P C B z a w ierając e 2 i w ięcej a to m ó w c h lo ru p o d sta w io n y c h w pozycji o r to [67]. B radlow i w sp. [14] z a s u g e ro w a li p rz y ję c ie s to s u n k u s tę ż e ń 1 6 -O H E , d o 2 -O H E , za b iologiczny w skaźnik ryzyka w y stą p ie n ia r a k a su tk a , a su b sta n c je p o w o d u ją c e je g o w zro st, za p o te n c ja ln e k a n c e ro g e n y w yw ołujące te n typ n o w o tw o ru . H ip o te z a ta m a je d n a k sw oich p rzeciw ników , k tó rzy w sw oich b a d a n ia c h nie z n a le źli ró ż n ic w sto s u n k u o b u m e ta b o litó w w m o czu p a c je n te k w w iek u p o m e n o p a u - zalnym ze stw ie rd z o n y m ra k ie m su tk a i k o b ie t z gru p y o d n ie sie n ia [61].

N ale ży ró w n ież w sp o m n ie ć, że n ie k tó re zw iązki c h lo ro o rg a n ic z n e o d z ia ła n iu anty- e s tro g e n n y m , ja k np. 2 ,3 ,7 ,8 -te tra c h io ro d ib e n z o -p -d io k sy n a (T C D D ) czy n ie k tó r e k o n g e n e ry P C B o s tru k tu rz e p rz e s trz e n n e j an a lo g ic zn e j d o T C D D (b ra k a to m ó w c h lo ru w pozy cjach o rto , ato m y c h lo ru p o d sta w io n e w p ozycjach 3, 4 i/lub 5 o b u p ie rśc ie n i), w yw ołują e fe k t o d w ro tn y , w zm a g ając 2-hy d ro k sy lację e s tro n u [2, 3, 15, 67]. D z ia ła n ie to m a sw oje p o d sta w y w aktyw acji re c e p to r a A h ( A h R ) i w zm o ż o n ej ek sp re sji g en ó w m .in. C Y P 1A 1 i C Y P 1 A 2 , a ta k ż e inhibicji g enów , k tó ry ch e k s p re sja je s t e fe k te m d z ia ła n ia e s tra d io lu [70].

N ależy d o d a ć , ż e w iele su b stan cji n a tu ra ln ie w ystęp u jący ch z żyw ności (tzw . fito- e s tro g e n ó w ) sty m u lu je p rz e m ia n ę 17-[3-estradiolu d o 2 -O H E ,. N a le ż ą d o nich m .in. zw iązki ta k ie ja k in d o l-3 -k a rb in o l czy g e n iste in a , w y stę p u jąc e w soi czy w arzyw ach k ap u stn y c h [14, 23].

BA D ANIA M A TERIA ŁU B IO LO G IC ZN EG O

W z ra sta ją c a liczba d o n ie sie ń n a te m a t e s tro g e n n e g o d z ia ła n ia n ie k tó ry c h zw iązków c h lo ro o rg a n ic z n y c h sk ło n iła w la ta c h 90-tych w iele ze sp o łó w badaw czy ch d o p o d ję c ia b a d a ń m ających n a celu p o tw ie rd z e n ie (b ą d ź z a p rz e c z e n ie ) istn ie n ia za le żn o śc i m iędzy p o z io m e m tych zw iązków w p ró b k a c h p o ch o d z ąc y ch o d k o b ie t (tk a n k a tłuszczow a z g ru cz o łu p ie rsio w e g o , tk a n k a tłuszczow a p o d sk ó rn a , o so c z e ), a w y stę p o w a n ie m ra k a su tk a .

B a d a n ia te były w y konyw ane p rz e d e w szystkim w S ta n a c h Z je d n o c z o n y c h [7, 26, 30, 34, 36, 46, 66, 71] i K a n a d z ie [25], o ra z w n ie k tó ry c h k ra ja c h e u ro p e jsk ic h [28, 33, 40, 48, 63]. T e m a ty k ą tą zajęli się ró w n ież n aukow cy w M eksyku [41] i B razylii [45].

W p rz y p a d k u b a d a n ia o so cza, n ajczęściej a n a liz o w a n e są p ró b k i z a rch iw iz o w a n e, p o b r a n e cz ę sto k ilk a n a śc ie lat w cześniej, w tra k c ie za k ro jo n y c h n a s z e ro k ą skalę, w ielo k ieru n k o w y ch b a d a ń p ro sp ek ty w n y ch . G ru p ę b a d a n ą sta n o w ią k o b ie ty , u k tó ry ch

(13)

k lin iczn ie stw ie rd z o n o n o w o tw ó r złośliwy su tk a . U z y sk a n e w yniki p o ró w n y w a n e są z o so c ze m k o b ie t zdrow ych.

D ru g ą , p o d sta w o w ą m a try cą, w k tó rej o z n a c z a n e są zw iązki c h lo ro o rg a n ic z n e je s t tk a n k a tłu szczo w a p o c h o d z ą c a p rz e w a ż n ie z gru czo łu p ie rsio w e g o . P ró b k i tłuszczu w g ru p ie b a d a n e j p o b ie ra n e są przy okazji c h iru rg ic zn e g o u su w a n ia guzów złośliw ych, n a to m ia s t g ru p ę o d n ie sie n ia sta n o w ią kob iety z c h iru rg ic zn ie u suw anym i tzw. „ ła g o d nym i sc h o rz e n ia m i gru czo łó w su tk o w y c h ” (an g . benign breast diseases - B B D ), np. g ru c z o la k o w łó k n ia k a m i czy to rb ie la m i, spełn iający m i w a ru n e k b ra k u złośliw ości z a ró w n o w o b ra z ie klinicznym ja k i h isto p ato lo g iczn y m . W pojed y n czy ch p rz y p a d k a c h p ró b k i p o b ie ra się o d k o b ie t zdrow ych (z p o śla d k ó w ) b ą d ź o d o fia r bliżej n ie sp re cy - zow anych w ypad k ó w śm ierteln y ch .

P rzy o c e n ie w yników p o d uw agę b ie rz e się sz ereg zm ien n y ch , m ogących m ie ć wpływ n a w yniki, m .in.: p rzy p a d k i n o w o tw o ru su tk a u krew nych p ie rw sz eg o sto p n ia daw czyń, w iek w y stą p ie n ia pierw szej m iesiączki, w iek przy u ro d z e n iu pie rw sz eg o d zieck a, liczbę i czas trw a n ia lak tacji, o ra z o b ec n o ść (lu b b ra k ) re c e p to ró w e s tro g e n o w y ch w k o m ó rk a c h now otw orow ych.

N ie z a le ż n ie o d b a d a n e j m atrycy, uzyskiw ane wyniki są ro z b ie ż n e . W za le żn o śc i od re p re z e n ta ty w n o śc i grup: b a d a n e j i o d n ie sie n ia , d o b o ru an alizo w an y ch zw iązków c h lo ro o rg a n ic z n y c h o ra z statystycznych m e to d o ce n y w yników , ró żn i a u to rz y stw ie rd z a ją istn ie n ie d o d a tn ic h lub u jem n y ch k o rela cji m iędzy stę ż e n ia m i poszczeg ó ln y ch zw iązków w b a d a n e j m atrycy, a w y stę p o w a n ie m n o w o tw o ru złośliw ego su tk a u k o b ie t, b ą d ź b ra k ja k ie jk o lw ie k k o relacji.

N ie istn ie ją w ięc je d n o z n a c z n e dow ody p o tw ie rd z a ją c e h ip o te z ę , ż e w ięk sze p ra w d o p o d o b ie ń s tw o w y stą p ien ia ra k a su tk a je s t zw iązane z wyższymi p o z io m a m i zw iązków c h lo ro o rg a n ic z n y c h w d e p o z y ta c h tkankow ych. Z d ru g iej stro n y n ie m o ż n a ró w n ież k a te g o ry c z n ie za p rzeczy ć istn ie n iu tak iej zależności. P rzeciw nicy ww. h ip o te z y b a rd z o cz ę sto p o słu g u ją się negatyw nym i w ynikam i uzyskanym i n a p o d sta w ie b a d a ń p ró b e k o so cza, k tó re są n a o g ó ł b a rd z ie j re p re z e n ta ty w n e ilościow o i ja k o ścio w o , niż w yniki b a d a ń tk a n k i tłuszczow ej. W y d a je się je d n a k w ątpliw e, czy a k tu a ln ie stw ie rd z o n e stę ż e n ie p e rsy ste n tn y c h zw iązków ch lo ro o rg an icz n y ch w e krwi o d z w ie rc ie d la ich p o z io my w d e p o z y ta c h tk ankow ych, a w ięc w ko n sek w en cji n a ra ż e n ie w ciągu całeg o życia. Z d an y c h p iśm ien n ictw a w ia d o m o , że z w yjątkiem p ,p ’- D D E i k o n g e n e ru P C B 153, nie stw ie rd z a się k o relacji m iędzy p o zio m am i tych zw iązków w osoczu i tk a n c e tłu szczow ej. T a k w ięc, wyniki b a d a ń o so c za m o g ą p ro w a d zić d o fałszyw ych w n iosków [6 ]. Z oczyw istych p o w o d ó w p rz y ję te m o d e le d o św ia d cz aln e n ie u w zg lę d n ia ją n a ra ż e n ia n a e g z o g e n n e es tro g e n y w n a jb a rd z ie j krytycznych e ta p a c h rozw oju (o k re s życia p ło d o w eg o , d o jrz e w a n ie ), czego sk u tk i m ogły ujaw nić się w iele lat p ó źn iej [50]. P ro w a d z o n e b a d a n ia um ożliw iają je d y n ie o szac o w a n ie b ie żą ce g o n a ra ż e n ia n a zw iązki c h lo ro o rg a n ic z n e n a p o d sta w ie ich p o zio m ó w w d ep o z y ta ch tkan k o w y ch . J e d n a k z uw agi n a trw ało ść tych zw iązków w ykryw ane stę ż e n ia św iadczą p o ś re d n io o w cześniejszym n a ra ż e n iu n a k se n o e stro g e n y c h lo ro o rg a n ic z n e . D la te g o b a d a n ia n a d z a le żn o śc iam i p o m ię d zy stę ż e n ia m i zw iązków c h lo ro o rg an icz n y ch w d e p o z y ta c h tkan k o w y ch , a wy stę p o w a n ie m ra k a su tk a m a ją is to tn e zn a c z e n ie i są k o n ty n u o w a n e w w ielu o śro d k a c h nauk o w y ch n a św iecie.

(14)

224 P. Strucinski i in. N r 3

P . S t r u c i ń s k i , J . K . L u d w i c k i , K . G ó r a l c z y k , К . C z a j a E N D O C R IN E D ISR U PTIN G ACTION O F PER SISTEN T O R G A N O C H L O R IN E

CO M PO UN D S - AN O V ER V IEW

Summary

The presence of many chemical pollutants in the environm ent and their potential impact to hum an health creates rather justified anxiety. Many o f these pollutants feature such unwelcome characteristics as: persistence in different environm ental media, ability to bioaccum ulate and biomagnify in individual food chains, as well as ability to undergo long-range atm ospheric transport. Com pounds meeting these criteria include above all a large group of persistent organochlorine compounds. Recently, debate has increased concerning endocrine disrupting activity of these com pounds and especially their ability to produce biologic responses com parable to those o f endogenous estrogens (e.g. 17p-estradiol).

It has been hypothesized that these compounds, among others, may be associated with increased incidence o f breast cancer and other estrogen-related cancers in women due to increased proliferation o f breast epithelial cells. The organochlorine xenoestrogens may produce this effect following binding to a horm one receptor (with o r without metabolic activation) or by affecting the 17p-estradiol pathways leading to increased form ation of more potent estrogenic metabolites.

N um erous studies perform ed since early 1990s have examined the relationship between organochlorines levels in serum or adipose tissue and breast cancer, but the results are not consistent. This may be caused by various criteria of selecting the case and control groups, different com pounds analyzed or different statistical approaches. N one o f these studies included endocrine disruptors’ exposure in early and critical stages of development - from conception up to puberty age - the results o f which would manifest in far future. Nevertheless the results of m easurem ents, especially in adipose tissue are m ore reliable for this purpose because they reflect the whole life exposure and may be recognized as one of many environm ental risk factors of cancer development.

PIŚM IENNICTW O

1. ACS (Am erican Cancer Society). The Breast Cancer Resources C enter 1999, (http://www.cancer.org).

2. A dam i H -О., Lipworth L., Titus-Emstoff L., Hsieh C-C., Hanberg A., Ahlborg U., Baron J., Trichopoulos D .: Organochlorine com pounds and estrogen-related cancers in women. Cancer Causes and Control 1995, 6, 551-566.

3. Ahlborg U.G., Lipworth L., Titus-Emstoff L., Hsieh C-C., Hanberg A., Baron J., Trichopoulos D., A dam i H -О.: O rganochlorine com pounds in relation to breast cancer, endom etrial cancer, and endometriosis: An assessmnet o f the biological and epidemiological evidence. Crit. Rev. Toxicol. 1995, 25, 463-531.

4. Alberg A.J., L am A.P., Helzlsouer K.J.: Epidemiology, prevention, and early detection of breast cancer. Curr. Opin. Oncol. 1999, 11, 435-441.

5. Andersen M.E., Conolly R.B., Faustman E M ., Kavlock R.J., Portier C.J., Sheenan D.M., Wier P.J., Ziese L.\ Q uantitative mechanistically based dose-response modelling with endocrine- active compounds, Environ. Health Perspect, 1999, 107, Suppl. 4, 631-638.

6. Archibeque-Engle S.L., Tessari J.D., Winn D.T., Keefe T.J., Nett T.M., Zheng Т.: Comparison o f organochlorine pesticide and polychlorinated biphenyl residues in hum an breast breast adipose tissue and serum. J. Toxicol. Environ. H ealth 1997, 52, 285-293.

7. Aronson K.J., Miller A.B., Woolcott C.G., Stems E.E., McCready D.R., Lickley L.A., Fish E.B., Hiraki G.Y., Holloway C., Ross Т., Hanna W.M., SenGupta S.K., Weber J-P.\ Breast adipose

(15)

tissue concentrations of polychlorinated biphenyls and other organochlorines and breast cancer risk. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2000, 9, 55-63.

8. Ashby J., H outhoff E., Kennedy S.J., Stevens J., Bars R., Jekat F.W., Campbell P., Van Miller J., Carpanini F.M., Randall L.P.\ The challenge posed by endocrine-disrupting chemicals,

Environ. H ealth Perspect. 1997, 105, 164-169.

9. Ben-Jonathan N., Cooper R.L., Foster P., Hughes C.L., Hoyer P.B., Klotz D., Kohn М., Lam b D.J., Stancel G.M.: An approach to the development o f quantitative models to assess the effects o f exposure to environmentally relevant levels of endocrine disruptors on homeostasis in adults. Environ. H ealth Perspect. 1999, 107, Suppl. 4, 605-611.

10. Bernes C.: Persistent Organic Pollutants. A Swedish View of an International Problem. Swedish Environmental Protection Agency, M onitor 16, 1998.

11. Bigsby R., Chapin R.E., Daston G.P., Davis B.J., GorskiJ., Grey E.L., Howdeshell K.L., Zoeller R.T., vom Saal F.S.: Evaluating the effects of endocrine disruptors on endocrine function during development, Environ. H ealth Perspect. 1999, 107, Suppl. 4, 613-618.

12. Bim baum L.S.: Endocrine effects of prenatal exposure to PCBs, dioxins, and other xeno- biotics: Implication for policy and future research, Environ. H ealth Perspect. 1994, 102, 676-679

13. Bonenfeld-Jórgensen E.C., Autrup Hansen J.C.: Effect of toxaphene on estogen receptor functions in human breast cancer cells. Carcinogenesis 1997, 18, 1651-1654.

14. Bradlow H.L., Davis D.L., Lin G., Sepkovic D., Tiwari R.: Effects of pesticides on the ratio o f 16a/2-hydroxyestrone: A biologic m arker of breast cancer risk. Environ. H ealth. Perspect. 1995, 103, Suppl. 7, 147-150.

15. Bradlow H.L., Davis D.L., Sepkovic D.W., Tiwari R., Osborne M .P.: Role of the estrogen receptor in the action of organochlorine pesticides on estrogen metabolism in hum an breast cancer cell lines. Sci. Total Environ. 1997, 208, 9-14.

16. Bustos S., Denegri J.C., Diaz F., Tchemitchin A.N.: p,p’-D D T is an estrogenic com pound. Bull. Environ. Contam. Toxicol. 1988, 41, 496-501.

17. Calabrese E.J., Baldwin L.A., Kostecki P.T., Potter T.L.: A toxicologically based weight-on-e- vidence methodology for the relative ranking of chemicals of endocrine disruption potential. Regul. Toxicol. Pharmacol. 1997, 26, 36-40.

18. Chou K., Salem В Endocrine system; in: Encyclopedia of Toxicology Vol. 1. ed. P. Wexler. Academic Press 1998, 531-535.

19. Colbom Т., vom Saal F.S., Soto A.M.: Developmental effects of endocrine-disrupting che micals in wildlife and humans, Environ. H ealth Perspect. 1993, 101, 378-384.

20. Coosen R., van Velsen F.L.: Effects ot the p-isomer of hexachlorocyclohexane on estrogen- sensitive hum an mammary tum or cells. Toxicol. Appl. Pharmacol. 1989, 101, 310-318. 21. Danzo B.J.: The effects of environmental horm ones on reproduction. Mol. Life Sci. 1998,

54, 1249-1264.

22. Davis D.L., Bradlow H.L., W olff М., Woodruff Т., Hoel D.G., Anton-Culver H.\ Medical hypothesis: xenoestrogens as preventable causes of breast cancer. Environ. Health Perspect. 1993, 101, 372-377.

23. Davis D.L., Axelrod D., Osborne M.P., TelangN.T.: Environmental influences on breast cancer risk. Sci. Med. 1997, 4 (3), 56-63.

24. Davis D.L., Axelrod D., Bailey L., Gay nor М., Sasco A.J.: Rethinking breast cancer risk and the environm ent: The case for the precautionary principle. Environ. Health. Perspect. 1998, 106, 523-529.

25. Dewailly Ё. Dodin S., Verreault R., Ayotte L.S., Morin J., Brisson J. : High organochlorine body burden in women with estrogen receptor-positive breast cancer. J. Natl. Cancer Inst. 1994, 86, 232-234.

(16)

26. Falek Jr. F., Ricci Jr. A., W olff M.S., Godbold J., Deckers P.: Pesticides and polychlorinated biphenyl residues in human breast lipids and their relation to breast cancer. Arch. Environ. H ealth 1992, 47, 143-146.

27. Feigelson H.S., Henderson B.E.\ Estrogens and breast cancer. Carcinogenesis 1996, 17, 2279-2284.

28. Hardell L., Lindstrom G., Liljegren G., Dahl P., Magnuson A .: Increased concentrations of octachlorodibenzo-p-dioxin in cases with breast cancer - results from a case-control study. Eur. J. Cancer Prev.. 1996, 5, 351-357.

29. Harrison P.T.C., Holmes P., Humfrey C.D.N.: Reproductive health in humans and wildlife: are adverse trends associated with environm ental chemical exposure? Sci. Total Environ. 1997, 205, 97-106.

30. Helzlsouer K.J., Alberg A.J., Huang H-Y., Hoffrnan S.C., Strickland P.Т., Brock J.W., Burse V. IV., Needham L.L., Bell D.A., Lavigne J.A., Yager J.D., Comstock G. W.: Serum concentra tions of organochlorine compounds and the subsequent development of breast cancer. Cancer Epidem iol Biom. Prev. 1999, 8, 525-532.

31. Henderson B.E., Feigelson H .S.: Horm onal carcinogenesis. Carcinogenesis 2000, 21, 427-433. 32. Houghton D.L., Ritter L.\ Organochlorine residues and risk of breast cancer. J. Am. Coll.

Toxicol. 1995, 14, 71-89.

33. Heyer A.P., Grandjean P., Jorgensen Т., Brock J.W., Hartvig H.B. : Organochlorine exposure and risk of breast cancer. Lancet 1998, 352, 1816-1820.

34. Hunter D.J., Hankinson S.E., Laden F., Colditz G.A., Manson J., Willett W.C., Speizer F.E., W olff M.S.: Plasma organochlorine levels and the risk of breast cancer. New Engl. J. Med. 1997, 337, 1253-1258.

35. Jassem J. (Red.): Rak sutka. Springer PWN, Warszawa 1998.

36. Krieger N., W olff M.S., Hiatt R.A., Rivera М., Vogelman J., Orentreich N.\ Breast cancer and serum organochlorines: A prospective study among white, black, and Asian women. J. Natl. Cancer Inst. 1994, 85, 589-599.

37. Kuiper G.G.J.M., Lem m en J.G., Carlsson B., Corton J.C., Safe S.H., van der Saag P.T., van der Burg B., Gustafsson J-A.: Interaction of estrogenic chemicals and phytoestrogens with estrogen receptor p. Endocrinology 1998, 139, 4252-4263.

38. Laden F., Hunter D.J.: Environmental risk factors and female breast cancer. Annu. Rev. Public Health 1998, 19, 101-123.

39. Lasley B.L.: Female reproducive system, in: Encyclopedia of Toxicology, Vol. 3. ed. P. Wexler, Academic Press 1998, 23-38.

40. Liljegren G., Hardell L., Lindstrom G., Dahl P., Magnuson A . : Case-control study on breast cancer and adipose tissue concentrations of congener specific polychlorinated biphenyls, D D E and hexachlorobenzene. Eur. J. Cancer Prev. 1998, 7, 135-140.

41. López-Carillo L., Blair A., Lopez-Cervantes М., Cebrian М., Rueda C., Reyes R., M ohar A., Bravo J.: Dichlorodiphenyltrichloroethane serum levels and breast cancer risk: A case-con trol study from Mexico. Cancer Res. 1997, 57, 3728-3732.

42. Lucier G.W. : Dose-response relationships for endocrine disruptors: W hat we know and what we don’t know, Regul. Toxicol. Pharmacol. 1997, 26, 34-35.

43. M cLachlan J.A., Steven F. Arnold-. Environmental estrogens. Am. Sci. 1996, 84 (5) (http://www.amsci.org/amsci/articles/96articles/McLachla.html).

44. McPherson K., Steel C.M., Dixon J.M.: Breast cancer - epidemiology, risk factors, and genetics. BMJ 1994, 309, 1003-1006.

45. Mendonca G.A.S., Andrada-Serpa M.J., Toledo H.H.C., Carmo P.A.O., Eluf-Neto J.: Serum organochlorines and risk o f breast cancer in Rio de Janeiro, Brasil. International Conference on Environmental and Occupational Cancer in Developing Countries, 30.07-1.08.1998, Rio de Janeiro, Brazylia, 6.

(17)

N r 3 Związki chloroorganiczne - działanie estrogenne 227 46. Moysich K.B., Ambrosone C.B., Vena J.E., Shields P.G., Mendola P., Kostyniak P., Greizerstein H., Graham S., Marshall J.R., Schisterman E.F., Freudenheim J.L.: Environm ental organo- chlorine exposure and postm enopausal breast cancer risk. Cancer Epidemiol. Biom. Prev. 1998, 7, 181-188.

47. Musgrave M.A., Aronson K.J., Narod S., Hanna W., Miller A.B., McCready D.R.: Breast cancer and organochlorines: a m arker for susceptibility? Surg. Oncol. 1999, 7, 1-4.

48. Mussalo-Rauhamaa Hasanen E., Pyysalo H., Kauppila R., Pantzar P.: Occurence of beta-hexachlorocyclohexane in breast cancer patients. Cancer 1990, 66, 2124-2128.

49. Olea N., Olea-Serrano F., Lardelli-Claret P., Rivas A., Barba-Navarro A.: Inadvertent exposure to xenoestrogens in children. Toxicol. Ind. Health 1999, 15, 151-158.

50. Saal vom F.S., Welshons W.V., Hansen L.G.: Organochlorine residues and breast cancer. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 988.

51. Safe S.H.: Environm ental and dietary estrogens and hum an health: Is there a problem ? Environ. Health. Perspect. 1995, 103, 346-351.

52. Safe S.H.: Endocrine disruptors and human health - Is there a problem ? An update. Environ. H ealth Perspect. 2000, 108, 487-493.

53. Safe S., Connor K., Gaido K.\ M ethods for xenoestrogen testing. Toxicol. Letters 1998, 102-103, 665-670.

54. Safe S.H.: Chemically-induced oestrogenic and anti-oestrogenic activity: S tructure-dependent effects and molecular mechanisms of action. W: Endocrine and horm onal toxicology, Ed.: P.W. Harvey, K.C. Rush, A. Cockburn, John Wiley & Sons Ltd. 1999, 461-485.

55. Shou М., Korzekwa K.R., Brooks E.N., Krausz K.W., Gonzalez F.J., Gelboin H .V : Role of hum an hepatic cytochrome P450 1A2 and 3A4 in the m etabolic activation of estrone. Carcinogenesis 1997, 18, 207-214.

56. Sohoni P., Sumpter J.P.: Several environmental oestrogene are also anti-androgens. J. Endocrinol. 1998, 158, 327-339.

57. Soto A.M ., Chung K.L., Sonnenschein C.: The pesticides endosulfan, toxaphene, and dieldrin have estrogenic effects on hum an estrogen-sensitive cells. Environ. H ealth Perspect. 1994, 102, 380-383.

58. Soto A.M ., Michaelson C.L., Prechtl N.V., Weill B.C., Sonnenschein C., Olea-Serrano F., Olea N.: Assays to m easure estrogen and androgen agonists and antagonists, in: Reproductive Toxicology, Ed. del Mazo, Plenum Press, New York 1998, 9-28.

59. Struciński P., Góralczyk H , Ludwicki J.K : Abiotyczne i biotyczne przemiany persystentnych związków chloroorganicznych w środowisku, Roczn. P ZH 1995, 46, 279-292.

60. Telang N.T., Suto A., Wong G.Y., Osborne M.P., Bradlow H.L.\ Induction by estrogen m etabolite 16a-hydroxyestrone o f genotoxic damage and aberrant proliferation in mouse m ammary epithelial cells. J. Natl. Cancer Inst. 1992, 84, 634-638.

61. Ursin G., London S., Stańczyk F.Z., Gentzschein E., Paganini-Hill A., Ross R.K., Pike M.C.: Urinary 2-hydroxyestrone/16a-hydroxyestrone ratio and risk o f breast cancer in postm eno pausal women. J. Natl. Cancer Inst. 1999, 91, 1067-1072.

62. Vallack H.W., Bakker D.J., Brandt I., Brostróm-Lundćn E., Brouwer A., Bull K.R., Gough C., Guardans R., Holoubek /., Jansson В., Koch R., Kuylenstiema J., Lecloux A., Mackay D., McCutcheon P., Mocarelli P., Taalman R.D.F.: Controlling persistent organie pollutants - what next? Environ. Toxicol. Pharmacol. 1998, 6, 143-175.

63. Veer van’t P., Lobbezoo I.E., Martln-Moreno J.M., Guallar E., Gómez-Aracena ]., Kardinaal A.F.M., Kohlmeier L., Martin B.C., Strain J.J., Thamm М., Zoonen van P., Baum ann B.A., Huttunen J.K., Kok F.J.: D D T (dicophane) and postm enopausal breast cancer in Europe: Case-control study. BMJ 1997, 315, 81-85.

(18)

64. Verkasalo P.К., Karpio J., Koskenvuo М., Pukkala E.\ Genetic predisposition, environm ent and cancer incidence: A nationwide twin study in Finland, 1976-1995. Int. J. C ancer 1999, 83, 743-749.

65. Warhurst A M :. Introduction to horm one disrupting chemicals. 1999, (http://website.Hneo- ne.net/~m w arhurst/index.htm l).

66. W olff M.S., Toniolo P.G., Lee E.W., Rivera М., Dubin N.: Blood levels of organochlorine residues and risk o f breast cancer. J. Natl. Cancer Inst. 1993, 85, 648-652.

67. W olff M.S., Toniolo P.G.: Environmental organochlorine exposure as a potential etiologie factor in breast cancer. Environ. Health Perspect. 1995, 103, Suppl. 7, 141-145

68. W W F Canada (World Wildlife Fund): Chemicals in the environment reported to have reproductive and endocrine disrupting effects. W ebG uide to endocrine disrupting chemicals 1999 (http://www.wwfcanada.org/hormone-disruptors/science/edclist.html).

69. Zatoński W.A., Tyczyński J.E.: Epidemiologia nowotworów złośliwych w Polsce w piętnasto leciu 1980-1994. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie, W arszawa 1997.

70. Zeyneloglu H.B., A rid A., Olive D.L.: Environmental toxins and endom etriosis. Obst. Gyn. Clin. N. Am. 1997, 24, 307-329.

71. Zheng Т., Holford T.R., Moyne S. Т., Owens P.H., Ward B., Carter D., Dubrow R., Z ahm S.H., Boyle P., Tessari J.: P-benzene hexachloride in breast adipose tissue and risk of breast carcinoma. Cancer 1999, 85, 2212-2218.

72. Z hu B.T. & Conney A.H.: Functional role of estrogen metabolism in target cells: revew and perspectives. Carcinogenesis 1998, 19, 1-27.