WSTÊP
Hormonoterapia jest najstarsz¹ metod¹ systemowego leczenia ra- ka piersi. Stosowana jest od po- nad stu lat – od czasu, gdy w 1896 r. chirurg z Glasgow, Geo- rge Beatson, opisa³ regresjê raka po kastracji chirurgicznej [1].
Przez ponad pó³ wieku kastracja by³a jedyn¹ dostêpn¹ form¹ lecze- nia hormonalnego. Stosowano j¹ w leczeniu zaawansowanego raka piersi u m³odych kobiet, uzyskuj¹c odpowiedŸ na leczenie u mniej ni¿
po³owy pacjentek. Wyjaœnieniem tego zjawiska by³o wykrycie w 1967 r. receptorów estrogeno- wych (ER) i póŸniejsze okreœlenie zwi¹zku pomiêdzy ich obecnoœci¹ w rakach piersi a odpowiedzi¹ na leczenie hormonalne. Gdy w ko- mórkach raka stwierdza siê eks- presjê ER, remisja po leczeniu hormonalnym nastêpuje u 50–60 proc. chorych (a nawet czêœciej, gdy obecny jest równie¿ receptor dla progesteronu – PgR) i u mniej ni¿ 10 proc. – z receptorami ujem- nymi [2]. Chocia¿ prawdopodo- bieñstwo uzyskania remisji u pa- cjentek z ujemnymi receptorami jest ma³e, to jednak trudno wyt³u- maczyæ istnienie takiej mo¿liwoœci.
Jedn¹ z przyczyn mo¿e siê oka- zaæ obecnoœæ wykrytych niedaw- no receptorów estrogenowych β.
Mimo ¿e rodzina receptorów j¹dro- wych, do których nale¿¹ ER, jest bar-
dzo liczna, przez wiele lat zak³ada- no, ¿e istnieje tylko jeden rodzaj re- ceptorów estrogenowych. W 1996 r.
odkryto – najpierw u zwierz¹t, potem u cz³owieka – drugi, specyficzny dla estrogenów receptor. Nowy receptor nazwano receptorem estrogenowym β (ERβ), a dotychczas znany – re- ceptorem α (ERα) [3, 4].
BUDOWA I DZIA£ANIE RECEPTORÓW
ESTROGENOWYCH
Receptory estrogenowe nale¿¹ do grupy receptorów j¹drowych. Ich zadaniem jest regulowanie proce- sów transkrypcji. W tym celu recep- tory te ³¹cz¹ siê ze swoistymi cz¹- steczkami, ligandami, które swobod- nie przechodz¹ przez b³ony komórkowe. Ligandami dla recepto- rów j¹drowych s¹ hormony steroido- we i tyroidowe, retinoidy, witamina D3 i niektóre prostaglandyny [5].
Budowê receptorów estrogeno- wych przedstawiono schematycz- nie na ryc. 1.
Tak jak inne receptory j¹drowe, oba receptory estrogenowe s¹ zbu- dowane z szeœciu funkcjonalnych domen A–F. ER posiadaj¹ 2 miej- sca aktywuj¹ce transkrypcjê. Miej- sca te s¹ zlokalizowane na koñcu aminowym bia³ka w domenach A/B (ang. activation function 1 – AF1) i na koñcu karboksylowym (ang.
activation function 2 – AF2).
Obecnoœæ receptorów estrogeno- wych (ER) w komórkach raka pier- si jest korzystnym czynnikiem pro- gnostycznym, a tak¿e czynnikiem predykcyjnym, okreœlaj¹cym celo- woœæ leczenia hormonalnego.
Ostatnio zosta³ odkryty drugi typ re- ceptorów estrogenowych. Wcze- œniej poznane receptory okreœlono jako receptory α (ERα), a nowe na- zwano receptorami estrogenowymi β (ERβ).
Rola ERα w raku piersi jest dobrze znana, natomiast funkcja i znacze- nie ERβ nie s¹ w pe³ni wyjaœnione.
Oba receptory estrogenowe nale-
¿¹ do grupy receptorów j¹drowych.
Zbudowane s¹ z szeœciu funkcjo- nalnych domen A do F. Wykazuj¹ znaczn¹ zgodnoœæ pomiêdzy do- menami C i E (odpowiednio 96 proc. i 56 proc.). Receptory α i β maj¹ podobn¹ budowê, s¹ jednak ró¿nymi bia³kami, kodowanymi przez 2 odrêbne geny. Gen kodu- j¹cy receptor α znajduje siê na d³u- gim ramieniu chromosomu 6., a dla receptora β na chromosomie 14.
ERα i ERβ maj¹ ró¿ne funkcje i ró¿- ne rozmieszczenie w tkankach. Ba- dania wi¹zania liganda wskazuj¹,
¿e ERβ ³¹cz¹ siê z naturalnym es- trogenem 17β-estradiolem, podob- nie jak receptory α. ERβ wykazuj¹ wyraŸnie wiêksze powinowactwo do fitoestrogenów. Dotychczasowe badania znaczenia ERβ w raku piersi przynosz¹ niejednoznaczne wyniki. Wdaje siê, ¿e obecnoœæ re- ceptorów estrogenowych β mo¿e siê okazaæ korzystnym czynnikiem rokowniczym. Skomplikowany pro- ces aktywacji transkrypcji przez re- ceptory estrogenowe, istnienie wie- lu izoform obu receptorów, udzia³ koaktywatorów i koopresorów spra- wiaj¹, ¿e ostateczny efekt zale¿y od wszystkich tych czynników.
S³owa kluczowe: receptory estro- genowe β, rak piersi.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000044)) vvooll.. 88;; 1100 ((447788––448822))
Receptory estrogenowe β w raku piersi
Estrogen receptor β in breast cancer
Maria Litwiniuk, Jan Brêborowicz
Katedra i Klinika Onkologii, Akademia Medyczna im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu
`
Ryc. 1. Schemat budowy receptorów estrogenowych αα Fig. 1. Diagram of estrogen receptor αα
A–F – domeny
AF1 – aktywacja transkrypcji niezale¿na od liganda AF2 – aktywacja transkrypcji zale¿na od przy³¹czenia liganda DNA – przy³¹czenie do DNA
H – zawias (ang. hinge)
ligand – miejsce przy³¹czenia liganda
185 251 355 549 595
AF-1 C
N
A/B C D E F
AF-2
DNA H LIGAND
Estrogen receptor (ER) has been found to be a significant predictor of survival and response to hormonal therapy in women with breast cancer.
Recently, a second type of ER has been discovered. The “old” one is now called estrogen receptor alpha (ERα) and the newly discovered one is called estrogen receptor beta (ERβ). While much is known about ERα, the role of ERβ is still undefined. ER belongs to the steroid/thyroid nuclear receptor family. Both ER subtypes contain six functional domains, designated as A – F. There is a high homology at the C and E regions (96% and 58%, respectively) and reduced homology between the other parts of the molecule. The genes for both receptors are located on different chromosomes, ER on chromosome 6, while ERβ on chromosome 14.
The tissue distribution and physiological functions of ERβ and ERα are different.
The exact role of ERβ in breast cancer remains unclear. Recent studies have demonstrated that ERβ could be a marker of good prognosis.
Complex machinery of ER transactivation of target genes by estrogen through both receptor subtypes (α and β), variant isoforms and coregulatory proteins show that the final effect depends on all these factors.
Key words: estrogen receptor β, breast cancer.
W
Wssppóó³³cczzeessnnaa OOnnkkoollooggiiaa ((22000044)) vvooll.. 88;; 1100 ((447788––448822))
W niektórych komórkach, dla uzy- skania maksymalnej transkrypcji, ko- nieczna jest aktywacja zarówno AF1, jak i AF2. W innych wystarczy aktywnoœæ jednego z nich. Oznacza to, ¿e ten sam receptor mo¿e ró¿- nie dzia³aæ w ró¿nych komórkach.
Tê hipotezê potwierdzi³o wykrycie w ostatnim czasie wielu bia³ek, któ- re wykazuj¹ preferencje dla AF1 lub AF2. Niektóre z tych bia³ek pe³ni¹ rolê koaktywatorów ³¹cz¹cych recep- tor z centrum transkrypcyjnym. Co ciekawe, AF1 mo¿e aktywowaæ transkrypcje niezale¿nie od po³¹cze- nia siê receptora z ligandem.
W przypadku AF2 warunkiem trans- krypcji jest przy³¹czenie liganda.
W domenie E znajduje siê specjal- na struktura przy³¹czaj¹ca ligand.
Receptory pozbawione w sposób sztuczny tej struktury mog¹ aktywo- waæ transkrypcjê mimo nieobecno- œci liganda. Domena E odgrywa równie¿ rolê w procesie dimeryzacji receptora. Receptory estrogenowe, tak jak inne receptory steroidowe, mog¹ tworzyæ dimery, ³¹cz¹c siê w homodimery (αα lub ββ) lub he- terodimery (αβ).
Za przy³¹czenie kompleksu li- gand-receptor do DNA odpowie- dzialna jest domena C.
Receptory estrogenowe przy³¹- czaj¹ siê do fragmentu DNA, na- zywanego elementem odpowiada- j¹cym na estrogen (ang. estrogen responsive element – ERE). Znana jest sekwencja tego elementu.
Oba receptory estrogenowe mo- g¹ aktywowaæ transkrypcjê genów dwiema drogami: albo poprzez kla- syczny element ERE lub poprzez bia³ko aktywuj¹ce AP1 (ang. activa- tor protein 1). Gdy przekazywanie sy- gna³u odbywa siê poprzez ERE, re- ceptory po³¹czone z estrogenem ulegaj¹ dimeryzacji i ³¹cz¹ siê z ERE jako homodimery (αα lub ββ) albo heterodimery (αβ). W przypad- ku oddzia³ywañ poprzez AP1 po- wstaj¹ homodimery i potrzebny jest udzia³ czynników trankrypcyjnych Fos i Jun. Gdy sygna³ jest przeka- zywany poprzez AP1, ERα i ERβ dzia³aj¹ przeciwnie. Po³¹czenie ERα z estradiolem aktywuje transkrypcjê, a z ERβ – hamowanie transkrypcji.
Obok aktywacji przez przy³¹cze- nie liganda istniej¹ jeszcze inne formy pobudzania transkrypcji. Jed- n¹ z nich jest fosforylacja. W re- ceptorze α okreœlono 2 miejsca – Ser118 i Tyr537, w których mo¿li- we jest indukowanie transkrypcji bez przy³¹czenia liganda. Podobne miejsca istniej¹ w receptorze β.
W ostatnich latach odkryto wiele bia³ek, które oddzia³uj¹ z ERα i ERβ.
Najlepiej poznane koaktywatory to SRC1 (ang. steroid receptor coactiva- tor 1) i AIB1, a korepresory to N-CoR (ang. nuclear receptor corepressor) i SMRT (ang. silencing mediator of retinoid and thyroid hormone recep- tors). Po przy³¹czeniu estradiolu ERα
480
Wspó³czesna Onkologiaulega dimeryzacji, przy³¹cza siê do ERE i w celu wytworzenia aktywne- go centrum transkrypcyjnego potrze- buje wspó³dzia³ania koaktywatorów.
Przeciwnie, w przypadku braku li- ganda ER wspó³dzia³a z korepreso- rami w celu inaktywowania odpo- wiednich genów. Stwierdzono np., ¿e poziom N-CoR koreluje z wra¿liwo- œci¹ lub opornoœci¹ na leczenie to- moksyfenem [6–9].
PORÓWNANIE DWÓCH RECEPTORÓW
ESTROGENOWYCH αα I ββ Receptory α i β maj¹ podobn¹ budowê, s¹ jednak ró¿nymi bia³- kami, kodowanymi przez 2 odrêb- ne geny. Gen koduj¹cy receptor α znajduje siê na d³ugim ramieniu chromosomu 6., a dla receptora β na chromosomie 14. Oba recepto- ry dla estrogenów, tak jak inne re- ceptory j¹drowe, zbudowane s¹ z 6funkcjonalnych domen A–F.
Najwiêksze ró¿nice pomiêdzy re- ceptorami α i β stwierdza siê w za- kresie domeny koñca N-terminalne- go, a najwiêksz¹ zgodnoœæ pomiê- dzy domenami C i E (odpowiednio 96 i 56 proc.) (ryc. 2.).
Badania wi¹zania liganda wska- zuj¹, ¿e ERβ ³¹cz¹ siê z natural- nym estrogenem 17β-estradiolem podobnie, jak receptory α [10]. In- teresuj¹cy jest fakt, ¿e ERβ wyka- zuj¹ wyraŸnie wiêksze powinowac- two do fitoestrogenów – byæ mo-
¿e jest to preferowany receptor dla tych substancji [11].
By lepiej poznaæ funkcje obu receptorów estrogenowych na po- ziomie organizmu, wyhodowano myszy sztucznie pozbawione re- ceptorów estrogenowych α (αER- KO), receptorów β (βERKO) lub obu typów receptorów (αβERKO).
Myszy pozbawione ERα s¹ bez- p³odne, samice nie wytwarzaj¹ cia³ka ¿ó³tego, samce maj¹ atrofiê j¹der. Samice myszy βERKO wy- kazuj¹ zmniejszon¹ p³odnoœæ, samce s¹ p³odne [12].
OKREŒLANIE OBECNOŒCI RECEPTORÓW
W celu okreœlenia obecnoœci re- ceptorów steroidowych wykonuje siê testy biochemiczne i immuno- logiczne.
Metody biochemiczne to testy wi¹- zania liganda. Polegaj¹ one na ozna- czaniu bia³ek wi¹¿¹cych estradiol.
Estradiol jest ligandem zarówno dla receptorów estrogenowych α, jak i β, wiêc jednoczeœnie oznaczana jest zawartoœæ obu typów receptorów.
W testach immunologicznych stosu- je siê przeciwcia³a, skierowane prze- ciwko ró¿nym fragmentom receptora.
W powszechnie stosowanych te- stach, okreœlaj¹cych zawartoœæ re- ceptorów estrogenowych, oznaczane s¹ tylko receptory α, gdy¿ stosuje siê przeciwcia³o skierowane wybiór- czo przeciwko ERα [13]. Pierwsze badania nad receptorami β opiera³y siê na oznaczaniu mRNA za pomo- c¹ reakcji ³añcuchowej polimerazy (PCR). Wynika³o to czêœciowo z bra- ku komercyjnie dostêpnych przeciw-
cia³ do oznaczania ekspresji recep- torów β metod¹ immunohistologicz- n¹. Wad¹ technik PCR jest brak in- formacji na temat rozmieszczenia re- ceptorów w komórce i – co wa¿niejsze – nie wiadomo, czy obecnoœæ genu wi¹¿e siê z obecno- œci¹ bia³ka kodowanego przez ten gen. Dodatkow¹ komplikacjê stwa- rza fakt ekspresji ERβ w innych, nie- nowotworowych komórkach piersi.
W technikach, takich jak PCR czy Western blotting, w których wykonu- je siê oznaczenia w homogenizowa- nych tkankach mog¹ wyst¹piæ do- mieszki materia³u z innych, nieinwa- zyjnych fragmentów badanego guza [14]. W ostatnim czasie wprowadzo- no wiele mono- i poliklonalnych przeciwcia³ do oznaczania ekspresji receptorów β. S¹ to przeciwcia³a skierowane przeciwko ró¿nym frag- mentom receptora estrogenowego β.
Mnogoœæ przeciwcia³ i stosowanych technik wi¹¿e siê z trudnoœciami w porównywaniu wyników otrzyma- nych przez ró¿nych badaczy. W ba- daniu, w którym porównywano 7 przeciwcia³ stwierdzono, ¿e niektó- re z nich s¹ bardziej przydatne do badania skrawków parafinowych, a inne do badania zamro¿onych tka- nek [15]. St¹d koniecznoœæ rozwa¿- nego wyboru odpowiedniego prze- ciwcia³a i metody oznaczania.
W przysz³oœci na pewno powstan¹ standardy postêpowania i programy kontroli jakoœci, tak jak siê to sta³o w przypadku okreœlania ekspresji re- ceptorów estrogenowych α.
Prognostyczne znaczenie ekspresji receptorów estrogenowych β w raku piersi
Dotychczasowe badania roli re- ceptorów estrogenowych β w raku piersi przynosz¹ sprzeczne wyniki.
Speirs i wsp. metod¹ RT-PCR, okre- œlali zawartoœæ mRNA dla ERα i ERβ. Stwierdzili, ¿e ekspresji re- ceptorów β towarzysz¹ przerzuty do wêz³ów ch³onnych [16]. W podob- nym badaniu nie stwierdzono zale¿- noœci pomiêdzy zawartoœci¹ mRNA dla ERα i β, a stopniem histologicz-
Ryc. 2. Porównanie budowy receptorów estrogenowych ααi ββ. Liczby oznaczaj¹ procent homologii w zakresie poszczególnych domen
Fig. 2. Similarity between estrogen receptors ααand ββ. Numbers refer to a percentage of homology between each domain
C D E F
A/B
9630 59 18
17,5
nej z³oœliwoœci, wielkoœci¹ guza i za- jêciem wêz³ów ch³onnych. Najwy¿sze poziomy mRNA dla ERβ stwierdzono w guzach ER- i PgR-ujemnych, a wiêc w guzach niewra¿liwych na leczenie hormonalne [17]. Poniewa¿
tak¹ zale¿noœæ stwierdzano równie¿
w innych badaniach, postulowano mo¿liwoœæ udzia³u receptorów es- trogenowych β w opornoœci na le- czenie tamoksyfenem [18, 19].
Mann i wsp. doszli do przeciwnych wniosków. W grupie 118 kobiet sto- suj¹cych po operacji tamoksyfen okreœlili metod¹ immunohistoche- miczn¹ zawartoœæ receptorów α i β.
Lepsze prze¿ycia stwierdzili u pa- cjentek, u których stwierdzano eks- presjê receptorów β w tkance no- wotworowej i ekspresja ta wystêpo- wa³a w wiêcej ni¿ 10 proc. komórek guza. Dotyczy³o to zarówno pacjen- tek z przerzutami, jak i bez prze- rzutów do wêz³ów ch³onnych [20].
W innym badaniu, w którym rów- nie¿ pos³u¿ono siê metod¹ immu- nohistochemiczn¹, badano zale¿- noœæ pomiêdzy ERβ, ERα i recep- torami dla progesteronu (PgR) a wybranymi czynnikami progno- stycznymi. Obecnoœæ receptorów estrogenowych β korelowa³a z bra- kiem przerzutów do wêz³ów ch³on- nych, niskim stopniem histologicz- nej z³oœliwoœci i nisk¹ frakcj¹ komó- rek w fazie syntezy. Nadmierna ekspresja receptora HER-2 wystê- powa³a znamiennie czêœciej u pa- cjentek, u których w guzach nie stwierdzano obecnoœci receptorów estrogenowych β [21]. Badanie oparte by³o na pomiarze ekspresji bia³ka, a nie jak w przypadku PCR – pomiarze mRNA dla tego bia³ka.
W ostatnim czasie pojawi³y siê prace, wskazuj¹ce na potencjaln¹ rolê receptorów α i β w procesie z³oœliwej transformacji ³agodnych zmian w piersiach.
Bardzo interesuj¹ce wyniki przy- nosz¹ badania nad rol¹ receptorów estrogenowych β, prowadzone na li- niach komórkowych. Badano linie MCF-7 zawieraj¹ce tylko receptory estrogenowe α (ERα+) i niezawiera-
j¹ce receptorów estrogenowych β.
W liniach tych estradiol nasila proli- feracjê i indukuje powstawanie gu- zów. Wprowadzenie ERβ do komó- rek MCF-7 hamuje proliferacje in vi- tro i zapobiega tworzeniu siê guzów w mysich ksenotransplantach, pod- danych dzia³aniu estradiolu. W ko- mórkach tych ERβ hamuje prolifera- cjê poprzez wstrzymywanie trans- krypcji genów dla c-myc, cykliny D1 i cykliny A i zwiêkszanie ekspresji p21 i p27 (czynników, odpowiedzial- nych m.in. za zatrzymanie komórek w fazie G2 cyklu komórkowego). Ba- dania te wskazuj¹, ¿e receptory es- trogenowe α i β wywieraj¹ przeciw- ne dzia³anie na proliferacjê i tworze- nie guzów w komórkach MCF-7 [22].
W ci¹gu ostatnich dwóch lat po- jawi³o siê wiele doniesieñ na temat ERβ, jednak dotychczasowe bada- nia nie przynosz¹ jednoznacznych wyników. Wydaje siê, ¿e obecnoœæ receptorów estrogenowych β mo¿e siê okazaæ korzystnym czynnikiem rokowniczym. Skomplikowany pro- ces aktywacji transkrypcji przez re- ceptory estrogenowe, istnienie wie- lu izoform obu receptorów, udzia³ koaktywatorów i koopresorów wska- zuj¹, ¿e ostateczny efekt zale¿y od wszystkich tych czynników [23].
POTENCJALNE KLINICZNE ZNACZENIE OKREŒLANIA EKSPRESJI RECEPTORÓW ESTROGENOWYCH ββ W RAKU PIERSI
Uzupe³niaj¹ce leczenie hormonal- ne u chorych z guzami wykazuj¹- cymi obecnoœæ receptorów estroge- nowych i progesteronowych to stan- dardowe postêpowanie o ustalonej wartoœci. Metaanaliza, obejmuj¹ca 37 000 chorych leczonych w ra- mach 55 randomizowanych badañ klinicznych wykaza³a, ¿e stosowanie tamoksyfenu przez 5 lat po operacji powoduje obni¿enie wzglêdnego rocznego ryzyka nawrotu o 47 proc., a zgonu z powodu raka o 26 proc.
[24]. Ci¹gle jednak nie jest znany optymalny czas trwania tego lecze- nia. Badania na liniach komórko-
wych wskazuj¹ na mo¿liwoœæ nie- korzystnego dzia³ania przed³u¿onej ekspozycji na tamoksyfen. Nie jest równie¿ jednoznacznie ustalona ro- la innych leków hormonalnych (np.
z grupy inhibitorów aromatazy) lub terapii sekwencyjnej w leczeniu uzu- pe³niaj¹cym.
W zaawansowanej chorobie na leczenie hormonalne odpowiada 50–60 proc. pacjentek z dodatnim receptorem estrogenowym α. U ok.
10 proc. chorych stwierdza siê równie¿ odpowiedŸ bez stwierdzo- nej ekspresji ERα. Jest mo¿liwe, ¿e w grupie pacjentek bez obecnoœci receptorów estrogenowych α w gu- zie istnieje podgrupa potencjalnych kandydatek do leczenia hormonal- nego (np. chore ERα– i ERβ+).
Najprawdopodobniej istniej¹ ró¿- ne typy raka, wymagaj¹ce zindy- widualizowanego leczenia. Byæ mo¿e okreœlenie ekspresji recepto- rów β bêdzie pomocne przy wy- borze najbardziej odpowiedniego leczenia hormonalnego.
Wydaje siê równie¿, ¿e badania receptorów estrogenowych β stwa- rzaj¹ nowe perspektywy dla hor- monoterapii zastêpczej. Naturalne lub syntetyczne ERβ-selektywne estrogeny nie powinny zwiêkszaæ ryzyka raka piersi i byæ mo¿e znajd¹ zastosowanie w chemopre- wencji tego nowotworu.
PIŒMIENNICTWO
1. Beatson GT. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the MAMMA: suggestions for a new method of treatment, with illustrative cases. Lancet 1896; ii: 104-7, 162-5.
2. Pieñkowski T. Rak piersi. W: Onkologia kliniczna. Krzakowski M (red.). Borgis, Warszawa 2001; tom 2: 87-139.
3. Kuiper GG, Enmark E, Pelto-Huikko M, Nilsson S, Gustaffson JA. Cloning of a novel receptor expressed in rat prostate and ovary. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93: 5925-30.
4. Mosselman S, Polman J, Dijkema R.
ER beta: identification and characteri- zation of a novel human estrogen receptor. FEBS Lett 1996; 392: 49-53.
5. Tkaczyk M, Kalita K. Receptor estrogenowy β – budowa, regulacja i funkcja. Post Bioch 2001; 47 (1): 72-9.
Receptory estrogenowe β w raku piersi
481
6. Speirs V, Kerin MJ. Prognostic significance of oestrogen receptor beta in breast cancer. Br J Surg 2000; 87:
405-409.
7. McDonnell DP, Norris JD.
Connections and regulation of the human estrogen receptor. Science 2002; 296: 1642-4.
8. Katzenellenbogen BS,
Katzenellenbogen JA. Estrogen receptor transcription and
transactivation estrogen receptor alpha and estrogen receptor beta: regulation by selective estrogen receptor modulators and importance in breast cancer. Breast Cancer Res 2000; 2 (5): 335-44.
9. Ramsey TL, Risinger KE, Jernigan SC, et al. Estogen receptor β isoforms exhibit diferences in ligand-activated transcriptional acttivity in an estrogen response element
sequence-dependent manner.
Endocrinology 2004; 145: 149-60.
10. Kuipper GG, Carlsson B, Grandien K, et al. Comparison of the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptors alpha and beta. Endocrinology 1997; 138:
863-70.
11. Kuipper GG, Lemmen JG, Carlsson B, et al. Interaction of estrogenic chemicals and phytoestrogens with estrogen receptor beta. Endocrinology 1998; 139: 4252-63.
12. Krege JH, Hodgin JB, Couse JF, et al. Generation and reproductive phenotypes of mice lacking estrogen receptor beta. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95 (26): 15677-82.
13. Palmieri C, Saji S, Gustafsson JA, et al.
False negatives in oestrogen-receptor assay. Lancet 2000; 356: 944-5.
14. Saunders PTK, Millar MR, Williams K, et al. Expression of oestrogen receptor beta (Er beta1) protein in human breast cancer biopsies. Br J Cancer 2002;
86: 250-6.
15. Skliris GP, Parkes AT, Limer JL, et al.
Evaluation of seven oestrogen receptor beta antibodies for immunohistochemistry, western blotting, and flow cytometry in human breast tissue. J Pathol 2002;
197: 155-62.
16. Speirs V, Parkes AT, Kerin MJ, et al.
Coexpression of estrogen receptor alpha and beta: poor prognostic factors in human breast cancer? Cancer Res 1999; 59: 525-8.
17. Iwao K, Miyoshi Y, Egawa Ch, et al.
Quantitative analysis of estrogen
receptor – alpha and – beta messenger RNA expression in breast carcinoma by real-time polymerase chain reaction.
Cancer 2000; 89: 1732-8.
18. Dotzlaw H, Leygue E, Watson PH, et al.
Estrogen receptor beta messenger RNA expression in human breast tumor biopsies: relationship to steroid receptor status and regulation by progestins.
Cancer Res 1999; 59: 529-32.
19. Speirs V, Malone C, Walton DS, et al.
Increased expression of estrogen receptor beta mRNA in tamoxifen-resistant breast cancer patients. Cancer Res 1999; 59:
5421-4.
20. Mann S, Laucirica R, Carlson N, et al. Estrogen receptor beta expression in invasive breast cancer. Hum Pathol 2001; 32: 113-18.
21. Jarvinen TAH, Pelto-Huikko M, Holli K, Isola J. Estrogen receptor beta is coexpressed with ER alpha and PR and associated with nodal status, grade and proliferation rate in breast cancer.
Am J Path 2000; 156: 29-35.
22. Paruthiyil S, Parmar H, Kerekatte V, et al. Estrogen receptor beta inhibits human breast cancer cell proliferation and tumor formation by causing a G2
cell cycle arrest. Cancer Res 2004;
64: 423-8.
23. Speirs V. Oestrogen receptor beta in breast cancer: good, bad or still too early to tell? J Pathol 2002; 197: 143-7.
24. Early Breast Cancer Trialists’
Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overwiew of randomized trials. Lancet 1998; 351: 1451-67.
ADRES DO KORESPONDENCJI dr med. MMaarriiaa LLiittwwiinniiuukk
Klinika Onkologii Akademia Medyczna ul. £¹kowa 1/2 61-878 Poznañ tel. +48 61 854 90 19 e-mail: litwiniuk@skrzynka.pl
