151
Ryzyko powik∏aƒ krwotocznych zwiàzane ze stosowaniem
selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny
Selective serotonin reuptake inhibitors related abnormal bleeding risk
1Centralny Szpital Kliniczny UM w ¸odzi. Dyrektor: lek. n. med. Wojciech Bieƒkiewicz2Klinika Zaburzeƒ Afektywnych i Psychiatrii M∏odzie˝owej UM w ¸odzi. Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Jolanta
Rabe-Jab∏oƒska
Correspondence to: Centralny Szpital Kliniczny Uniwersytetu Medycznego w ¸odzi, ul. Czechos∏owacka 8/10, 92-216 ¸ódê, tel. 042 675 73 71, e-mail: tpawelczyk@tlen.pl
Source of financing: Department own sources
S
Sttrreesszzcczzeen
niiee
W ostatnim dwudziestoleciu nastàpi∏ znaczny post´p w psychofarmakoterapii zaburzeƒ depresyjnych. Wynaleziono i wprowadzono do terapii nowe leki i grupy leków przeciwdepresyjnych, w tym selektyw-ne inhibitory wychwytu zwrotselektyw-nego serotoniny – SSRI, skuteczselektyw-ne w leczeniu depresji i, jak wynika∏o z przeprowadzonych badaƒ, charakteryzujàce si´ wi´kszym bezpieczeƒstwem w porównaniu z wczeÊniej stosowanymi preparatami, np. trójpierÊcieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi – TLPD. Lepsza tole-rancja i mniejsza liczba objawów niepo˝àdanych sprawi∏y, ˝e SSRI zacz´to cz´sto stosowaç zarówno w leczeniu szpitalnym, jak i ambulatoryjnym, przez specjalistów, a tak˝e przez lekarzy pracujàcych w ra-mach podstawowej opieki zdrowotnej. Ju˝ po wprowadzeniu ich na rynek pojawi∏y si´ liczne doniesie-nia kazuistyczne oraz badadoniesie-nia obserwacyjne wià˝àce wyst´powanie ró˝nego rodzaju krwawieƒ ze sto-sowaniem SSRI. WÊród powik∏aƒ krwotocznych opisywano drobne podbiegni´cia krwawe, wybroczyny, powa˝ne krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, uk∏adu moczowo-p∏ciowego, krwa-wienia wewnàtrzczaszkowe oraz wzmo˝one krwakrwa-wienia podczas zabiegów operacyjnych. Serotonina jest jednym z promotorów agregacji p∏ytek i odgrywa istotnà rol´ we wst´pnej fazie aktywacji trombo-cytów – procesie nazywanym zmianà kszta∏tu p∏ytek. SSRI hamujà wychwyt krà˝àcej we krwi serotoni-ny i zmniejszajà jej wewnàtrzp∏ytkowe zasoby, co powoduje zaburzenia agregacji i upoÊledzenie pier-wotnej hemostazy. Autorzy dokonali przeglàdu dost´pnego piÊmiennictwa na temat ryzyka krwawieƒ zwiàzanego ze stosowaniem SSRI, opisali mechanizm powstawania i prawdopodobieƒstwo jego wystà-pienia, wyszczególnili grupy pacjentów o podwy˝szonym ryzyku krwawieƒ oraz przedstawili praktycz-ne wskazówki odnoÊnie do post´powania z chorymi nale˝àcymi do grup ryzyka, którzy wymagajà le-czenia przeciwdepresyjnego.
S
S∏∏oowwaa kklluucczzoowwee:: depresja, p∏ytki krwi, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, powik∏ania krwotoczne
S
Su
um
mm
ma
arryy
There was a noticeable progress in psychopharmacotherapy of affective disorders in the past two decades. New drugs and drug’s classes were developed and introduced to daily psychiatric practice including selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI). They have proven to be effective in the treat-ment of depression in out- and inpatients and, in comparison with other antidepressants i.e. tricyclics, SSRIs seem to have fewer side effects and therefore have become more frequently recommended and widely prescribed by specialists and general practitioners. Despite better tolerability and safety, numer-ous case reports and observational studies have described an association between SSRIs and the risk of various bleeding disorders including ecchymoses, petechiae, gastrointestinal, genitourinary and intracra-nial bleeding as well as surgical hemorrhagic complications. Serotonin potentiates platelet aggregation and plays a crucial role in the early phase of platelet activation, called platelet shape change. SSRIs inhibit serotonin uptake from the blood to platelets and decrease its intracellular content, which leads to aggregation disturbances and ineffective primary hemostasis. The authors review the available literature
152
W WSSTT¢¢PP
Z
aburzenia afektywne, a przede wszystkim de-presyjne, nale˝à do cz´stych problemów zdro-wotnych i zgodnie z niektórymi szacunkami do 2020 roku b´dà nale˝eç w rozwini´tych spo∏eczeƒ-stwach do chorób o najwi´kszych skutkach zdrowot-nych i ekonomiczzdrowot-nych(1). W latachdziewi´çdziesià-tych XX wieku na szerokà skal´ zacz´to stosowaç le-ki z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrot-nego serotoniny – SSRI, które z czasem sta∏y si´ leka-mi pierwszego wyboru w leczeniu depresji w warun-kach ambulatoryjnych. Dotyczy to szczególnie pacjen-tów w podesz∏ym wieku oraz adolescenpacjen-tów. Obecnie SSRI nale˝à do jednych z najlepiej sprzedajàcych si´ preparatów. Zgodnie z danymi firmy IMS Health, opublikowanymi w internetowym wydaniu magazynu „Forbes”, jeden z preparatów SSRI znajdowa∏ si´ w 2003 roku wÊród 10 leków generujàcych najwi´kszy zysk w bran˝y farmaceutycznej: wartoÊç jego global-nej sprzeda˝y wynosi∏a 3,4 mld dolarów amerykaƒ-skich(2). W Polsce SSRI tak˝e nale˝à do cz´sto
zaleca-nych farmaceutyków i, bioràc pod uwag´ trendy epi-demiologiczne na najbli˝sze lata, cz´stoÊç ich stoso-wania b´dzie wzrastaç.
Podstawowymi zaletami inhibitorów wychwytu zwrot-nego serotoniny sà ich lepsza tolerancja, relatywnie mniejsza liczba dzia∏aƒ niepo˝àdanych i niekorzyst-nych interakcji lekowych w porównaniu ze stosowany-mi wczeÊniej trójpierÊcieniowystosowany-mi lekastosowany-mi przeciwde-presyjnymi (TLPD) i inhibitorami monoaminooksy-dazy (MAO).
W ostatnich latach pojawi∏y si´ liczne doniesienia o po-wa˝nym ryzyku zwiàzanym ze stosowaniem SSRI. W tabeli 1 zebrano dzia∏ania niepo˝àdane obserwowa-ne w trakcie terapii tymi lekami(3). Donoszono o
mo˝li-woÊci zwi´kszenia cz´stoÊci zachowaƒ agresywnych i autoagresywnych, w tym myÊli i tendencji samobój-czych oraz dokonanych prób i samobójstw w pierw-szych kilku tygodniach leczenia u adolescentów(4-6). Na
poczàtku lipca 2005 roku Urzàd do Spraw ˚ywnoÊci i Leków USA (FDA), po analizie danych pochodzà-cych z 24 badaƒ lekowych obejmujàpochodzà-cych 4400 pacjen-tów, nakaza∏ producentom wszystkich leków przeciw-depresyjnych dost´pnych w Stanach Zjednoczonych umieszczenie w lekowych ulotkach informacyjnych
ostrze˝enia o zwi´kszonym ryzyku usi∏owaƒ i dokona-nych prób samobójczych obserwowanym w pierwszych miesiàcach leczenia. Lekarzom zalecono cotygodnio-wà kontrol´ stanu psychicznego i somatycznego dzieci i adolescentów w pierwszych 4 tygodniach terapii oraz sztywny harmonogram kontrolnych wizyt podczas kontynuowania leczenia. W grupie pediatrycznych pa-cjentów ryzyko wystàpienia myÊli i tendencji samobój-czych zwiàzane ze stosowaniem leków przeciwdepre-syjnych wynosi∏o 1 na 50 kuracji(7).
WÊród obserwowanych dzia∏aƒ niepo˝àdanych wy-st´pujàcych podczas terapii SSRI wymienia si´ tak˝e powik∏ania krwotoczne wynikajàce z upoÊledzenia funk-cji trombocytów pod wp∏ywem tych leków.
M
MEECCHHAANNIIZZMM AAKKTTYYWWAACCJJII PP¸¸YYTTEEKK KKRRWWII.. R
ROOLLAA SSEERROOTTOONNIINNYY,, RREECCEEPPTTOORRÓÓWW 5
5HHTT22AA OORRAAZZ WWPP¸¸YYWW SSSSRRII
P∏ytki krwi sà bezjàdrowymi komórkami powstajàcymi w szpiku z multipotencjalnych komórek progenitoro-wych pnia w procesie trombocytopoezy. G∏ównymi czynnikami odpowiedzialnymi za ró˝nicowanie i doj-rzewanie p∏ytek sà trombopoetyna i Il-3. Po uwolnie-niu do krwi obwodowej p∏ytki prze˝ywajà ok. 10 dni. Fizjologicznie oko∏o 1/3 ca∏kowitej ich liczby podlega sekwestracji w Êledzionie. P∏ytki sà najmniejszymi morfotycznymi elementami ludzkiej krwi obwodowej. Ich wymiary wahajà si´ w granicach 2-4 µm. Kszta∏t krà˝àcych, pozostajàcych w spoczynku p∏ytek jest dys-koidalny dzi´ki pierÊcieniowi mikrotubuli z∏o˝onych z w∏ókien tubuliny. Po aktywacji kszta∏t trombocytów ulega zmianie za sprawà polimeryzujàcych w∏ókien ak-tyny, które tworzà d∏ugie wypustki (do 5 µm) sk∏adajà-ce si´ z mikrofilamentów. Fizjologiczna liczba p∏ytek krwi waha si´ w granicach 150-300 tys./mm3(8).
Serotonina jest jednym z naturalnych promotorów agregacji p∏ytek krwi. Jest ona aktywnie wychwytywa-na przez p∏ytki z surowicy i gromadzowychwytywa-na w ziarnisto-Êciach g´stych razem z adenozynodwufosforanem (ADP) i znacznymi iloÊciami wapnia. Trombocyty nie syntetyzujà serotoniny, a jej zawartoÊç w p∏ytkach jest odzwierciedleniem efektywnoÊci procesu transportu. Serotonina wspó∏dzia∏a z kolagenem, ADP, adrenali-nà i trombiadrenali-nà w uwolnieniu wewadrenali-nàtrzkomórkowych magazynów wapnia, co umo˝liwia polimeryzacj´
ak-concerning antidepressant related bleeding risk, describe the mechanism of that adverse effect, its prob-ability, enumerate risk groups and provide some practical considerations about management of depres-sive patients at increased risk of hemorrhagic complications.
K
153
tyny prowadzàcà do zmiany kszta∏tu p∏ytek (plateletshape change, PSC), zwi´kszenia ich powierzchni
b∏o-nowej oraz uruchomienia czynnoÊci skurczowej mi-krofilamentów skutkujàcej degranulacjà p∏ytek i ka-skadowà aktywacjà pobliskich trombocytów(8).
Sero-tonina potencjalizuje w sposób zale˝ny od dawki od-powiedê p∏ytek na ma∏e st´˝enia ADP oraz trombiny; dzia∏a tak˝e jako pomocniczy agonista agregacji p∏y-tek poprzez receptory 5HT2A(9). Sama serotonina jest
s∏abym i odwracalnym stymulatorem agregacji p∏ytek krwi. Odgrywa jednak istotnà rol´ w poczàtkowej fa-zie aktywacji p∏ytek, tj. procesie zmiany ich kszta∏tu(10).
W wychwycie serotoniny z krwi uczestniczy jej trans-porter, który jest molekularnie to˝samy z transporte-rem tej aminy biogennej zlokalizowanym w neuro-nach. Mechanizm powy˝szy scharakteryzowano na tyle dobrze, ˝e w iloÊciowych próbach laboratoryj-nych agregacji p∏ytek krwi wykorzystuje si´ m.in. imi-pramin´ blokujàcà aktywnoÊç transportera serotoniny w celu przerwania wychwytu znakowanej 14C-5HT(11).
W badaniach eksperymentalnych potwierdzono obni-˝enie st´˝enia serotoniny i upoÊledzenie procesu agre-gacji p∏ytek pod wp∏ywem leków hamujàcych aktyw-noÊç transportera serotoniny(12,13).
R
RYYZZYYKKOO KKRRWWAAWWIIEE¡¡ ZZWWIIÑÑZZAANNEE ZZ SSSSRRII.. O
OPPIISSYY PPRRZZYYPPAADDKKÓÓWW II BBAADDAANNIIAA OOBBSSEERRWWAACCYYJJNNEE
Wkrótce po wprowadzeniu SSRI do praktyki klinicznej w piÊmiennictwie pojawi∏y si´ doniesienia wià˝àce zasto-sowanie tej grupy leków z ró˝norodnymi powik∏aniami krwotocznymi, takimi jak: wybroczyny, plamica, krwa-wienie z nosa oraz dróg rodnych(14-19). Badania
obserwa-cyjne skoncentrowa∏y si´ na cz´stoÊci krwawieƒ Êród-czaszkowych(20), z przewodu pokarmowego(21-25) oraz
krwotocznych powik∏aniach Êród- i pooperacyjnych(26).
Pierwsze badanie kliniczno-kontrolne (case-control
stu-dy) przeprowadzone przez de Abayo i wsp. (n=1651
przypadków krwawienia ∏àczone z 10 000 w grupie kon-trolnej) wykaza∏o trzykrotnie wy˝szà cz´stoÊç krwawieƒ z górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjen-tów leczonych SSRI w porównaniu z grupà nieleczonà preparatami z tej grupy(22). Wy˝sze ryzyko istnia∏o przy
∏àczeniu SSRI z niesteroidowymi lekami przeciwzapal-nymi – NLPZ. Podobnà tendencj´ obserwowali brytyj-scy eksperymentatorzy w badaniu kohortowym(27).
Wi´ksze, choç nieistotne statystycznie, ryzyko krwawieƒ wyst´powa∏o w grupie pacjentów leczonych SSRI w po-równaniu z pacjentami leczonymi innymi lekami psy-chotropowymi. Okres obserwacji wynosi∏ 6 miesi´cy. W kolejnym populacyjnym badaniu kohortowym (n=26 005) Dalton i wsp.(21)oceniali ryzyko krwawienia
podczas stosowania leków przeciwdepresyjnych, dzie-làc je w zale˝noÊci od mechanizmu dzia∏ania na powo-dujàce wychwyt zwrotny serotoniny lub noradrenaliny.
Wyszczególniono trzy grupy leków: (1) SSRI; (2) nie--SSRI; (3) inne leki przeciwdepresyjne. Do pierwszej zaliczono zwiàzki wp∏ywajàce jedynie na transport se-rotoniny (SSRI) oraz klomipramin´ (z uwagi na jej sil-ne, dominujàce dzia∏anie serotoninergiczne). W drugiej grupie analizowano leki o zrównowa˝onym mechani-zmie dzia∏ania, hamujàce zarówno wychwyt serotoni-ny, jak równie˝ noradrenaliserotoni-ny, a w trzeciej znalaz∏y si´ leki przeciwdepresyjne oddzia∏ujàce g∏ównie na uk∏ad noradrenergiczny (nortryptylina, dezypramina, trimi-pramina, amoksapina) oraz mianseryna niedzia∏ajàca na ˝aden z powy˝szych systemów transportowych. Oceniano ryzyko krwawieƒ z górnego odcinka prze-wodu pokarmowego w okresie pi´cioletnim. W tym badaniu zaobserwowano najwy˝sze ryzyko krwawieƒ w grupie 1 (aktywnie leczonej SSRI lub klomiprami-nà): iloraz szans (OR) wynosi∏ 3,6 [95% przedzia∏ uf-noÊci (CI) 2,7-4,7]. W grupie 2 (leki przeciwdepresyj-ne: 5HT+; NA+) OR wynosi∏ 2,3 (95% CI 1,5-3,4), a w grupie 3 – OR 1,7 (95% CI 0,8-3,1). Wynik uzy-skany w grupie 3 wskazuje na brak istotnego wzrostu ryzyka krwawienia. WÊród pacjentów stosujàcych równolegle SSRI i NLPZ ryzyko krwawienia by∏o ponad dwunastokrotnie wy˝sze (OR 12,2; 95% CI 7,1-19,5). Przy jednoczesnym stosowaniu SSRI i aspiryny w ma∏ej dawce (tj. do 150 mg/d) OR wy-nosi∏ 5,2 (95% CI=3,2-8,0). Wyniki uzyskane w tym badaniu wskazujà, i˝ pacjentów leczonych lekami przeciwdepresyjnymi, silnie hamujàcymi transport zwrotny serotoniny, hospitalizowano z powodu krwa-wienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego 3,6 raza cz´Êciej ni˝ osoby nieprzyjmujàce SSRI i klomipraminy. Uzyskany wynik odpowiada bez-wzgl´dnemu wzrostowi ryzyka opisywanych krwa-wieƒ o 3,1 na 1000 osobolat leczenia, które mo˝na przypisaç serotoninergicznym lekom przeciwdepre-syjnym. Autorzy ostatecznie stwierdzajà, ˝e wp∏yw odmiennych preparatów SSRI na ryzyko jest podob-ny, co, bioràc pod uwag´ wyjaÊniony wczeÊniej me-chanizm dzia∏ania oraz stopieƒ nasilenia efektu, wy-raênie wskazuje, i˝ wzrost ryzyka krwawieƒ jest tzw. efektem ca∏ej grupy leków.
Kolejne dane pochodzà z populacyjnego badania przeprowadzonego w Kanadzie przez van Walraven i wsp.(23), którzy poddali ocenie w okresie
szeÊciolet-nim ryzyko krwawieƒ z górnego odcinka przewodu pokarmowego w kohorcie 317 824 pacjentów w pode-sz∏ym wieku (≥65 lat), przyjmujàcych leki przeciwde-presyjne. Leki przydzielono do trzech grup w zale˝-noÊci od ich powinowactwa do transportera serotoni-ny (por. tabela 2). Oceniano ryzyko krwawienia w gru-pach leków: silnie, umiarkowanie i s∏abo hamujàcych aktywnoÊç transportera serotoniny. Relatywnie du˝a grupa badanych pozwoli∏a na stratyfikacj´ chorych do poszczególnych grup czynników zak∏ócajàcych. WÊród powy˝szych wzi´to pod uwag´: wiek, p∏eç,
154
rok pochodzenia danych, wczeÊniejsze epizody krwa-wienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, obecnoÊç cukrzycy, jednoczesne stosowanie innych leków, takich jak: NLPZ, aspiryna, glikokortykostero-idy, leki przeciwkrzepliwe, zmniejszajàce kwaÊnoÊç soku ˝o∏àdkowego. Ryzyko krwawienia wiàza∏o si´ z wyst´powaniem ka˝dego z czynników zak∏ócajàcych, a szczególnie wzrasta∏o wraz z wiekiem oraz obecno-Êcià krwawieƒ z górnego odcinka przewodu pokar-mowego w wywiadzie. Dla ka˝dego czynnika zak∏ó-cajàcego zauwa˝ono wzrost ryzyka krwawieƒ razem ze zwi´kszeniem powinowactwa do transportera se-rotoniny, choç w ca∏ej kohorcie ten trend nie osiàgnà∏ poziomu istotnoÊci. W ca∏ej populacji badanej obser-wowano wzrost wzgl´dnego ryzyka (relative risk
in-crease) krwawienia z górnego odcinka przewodu
po-karmowego prawie o 20% zwiàzany z zastosowaniem leku o wysokim powinowactwie do transportera sero-toniny zamiast leku o niskim powinowactwie. Wzrost bezwzgl´dnego ryzyka (absolute risk increase) krwa-wienia wyniós∏ 1,3 na 1000 osobolat, co odpowiada 1 dodatkowemu krwawieniu na 769 pacjentów leczo-nych lekami przeciwdepresyjnymi o wysokim powi-nowactwie do transportera serotoniny zamiast lekiem o niskim powinowactwie (number needed to harm, NNH). Warto zaznaczyç, ˝e powy˝szy wskaênik (NNH) ulega∏ znacznemu obni˝eniu (tj. wzrasta∏o ryzyko krwawieƒ) w nast´pujàcych grupach pacjen-tów: stosujàcych NLPZ (NNH=87), z wywiadem wczeÊniejszego krwawienia z górnego odcinka
prze-ADH – hormon antydiuretyczny, EPS – objawy pozapiramidowe, NNH – liczba pacjentów, których leczenie doprowadza do wystàpienia jednego niekorzystnego punktu koƒcowego
Tabela 1. Rodzaj i cz´stoÊç wyst´powania dzia∏aƒ niepo˝àdanych SSRI (wg Boye’a i Feighnera(3) oraz FDA MedWatch
Safety Alert(7))
Objawy ˝o∏àdkowo- jelitowe: - nudnoÊci (25-30%)
- rzadziej: biegunka, zaparcia, wymioty, bóle brzucha, suchoÊç w ustach, wzd´cie, zmiana smaku Utrata apetytu i masy cia∏a
Bóle g∏owy (15-20%)
Zaburzenia seksualne: zmniejszenie libido, opóênienie orgazmu a˝ do ca∏kowitej anorgazmii (25-30%) BezsennoÊç (10-20%), latencja fazy REM snu i zmniejszenie cz´stoÊci jej wyst´powania podczas snu
Niepokój (2-15%)
Objawy pozapiramidowe (EPS): parkinsonizm, akatyzja, dystonie, dyskinezy
Zaburzenia hematologiczne: tendencja do przed∏u˝onego krwawienia
Bradykardia
Hiponatremia i zespó∏ nieadekwatnego wydzielania ADH (SIADH)
Ryzyko zachowaƒ agresywnych i autoagresywnych, myÊli i usi∏owaƒ samobójczych oraz dokonanych samobójstw
Najcz´Êciej wyst´pujà przy przyjmowaniu sertraliny, 5-7% pacjentów odstawia SSRI z powodu nasilonych nudnoÊci i wymiotów.
G∏ównie fluoksetyna i sertralina stosowane w wy˝szych dawkach, odpowiednio powy˝ej 60 i 150 mg/d; Najcz´Êciej u osób powy˝ej 75. r.˝.
Najcz´Êciej wyst´pujà przy przyjmowaniusertraliny i fluoksetyny;
U cz´Êci pacjentów obserwowano zmniejszenie nasilenia istniejàcych bólów g∏owy po zastosowaniu SSRI. Nasilenie zale˝ne od dawki, majà tendencj´ do utrzymywania si´ w trakcie leczenia SSRI, rzadziej obserwowane przy stosowaniu citalopramu (3-10%).
BezsennoÊç nale˝y do objawów zespo∏u depresyjnego, SSRI poprawiajà sen u osób z bezsennoÊcià pochodzenia depresyjnego, jednak same mogà prowadziç do bezsennoÊci, szczególnie na poczàtku leczenia.
Najcz´Êciej fluwoksamina i sertralina (10-15%), szczególnie na poczàtku leczenia, obserwowano wys-t´powanie de novo ataków paniki w trakcie leczenia SSRI, niepokój jest tak˝e objawem depresji i z regu∏y ust´puje po rozwini´ciu dzia∏ania przeciwdepresyjnego Sari.
Najrzadziej citalopram, po w∏àczeniu SSRI nale˝y si´ spodziewaç nasilenia ju˝ istniejàcych EPS, kazuistyczne doniesienia o utrzymywaniu si´ EPS po zakoƒczeniu leczenia SSRI.
Zwiàzane z zaburzeniami wychwytu serotoniny przez p∏ytki krwi: upoÊledzenie agregacji trombocytów, upoÊledzenie I fazy tworzenia skrzepu, tzw. hemostazy pierwotnej.
Cz´stsza u osób starszych i z istniejàcymi chorobami uk∏adu krà˝enia. Cz´stsza u osób starszych.
Na podstawie analizy 24 badaƒ klinicznych i 4400 pacjentów leczonych lekami przeciwdepresyjnymi; NNH=50 (u adolescentów).
Cz´ste dzia∏ania niepo˝àdane SSRI (15-30%)
DN Uwagi
155
wodu pokarmowego (NNH=85), przyjmujàcychaspiryn´ w ma∏ej dawce (NNH=217) i u osiemdzie-si´ciolatków (NNH=244).
Weinrieb i wsp. dokonali systematycznego przeglàdu piÊmiennictwa na temat ryzyka powa˝nych krwawieƒ u pacjentów leczonych SSRI z powodu wystàpienia neuropsychiatrycznych objawów niepo˝àdanych in-terferonoterapii(24). Stwierdzono, ˝e ∏àczenie aspiryny
lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych z SSRI istotnie zwi´ksza ryzyko krwawieƒ u pacjentów z mar-skoÊcià wàtroby i nadciÊnieniem wrotnym lub niewy-dolnoÊcià wàtroby. Warto pami´taç, i˝ u chorych z upoÊledzeniem czynnoÊci wàtroby dochodzi do zmniejszenia produkcji czynników krzepni´cia zale˝-nych od witaminy K (II, V, VII, IX), co prowadzi do zwi´kszenia ryzyka krwawieƒ i manifestuje si´ obni˝e-niem wskaênika protrombinowego. Podawanie leków hamujàcych agregacj´ trombocytów, np. SSRI, mo˝e u tych osób nasilaç istniejàcà tendencj´ do krwawieƒ. Movig i wsp.(26) analizowali cz´stoÊç wyst´powania
krwotocznych powik∏aƒ oko∏ooperacyjnych u pacjen-tów poddawanych operacjom ortopedycznym i jedno-czeÊnie przyjmujàcych leki przeciwdepresyjne. Kohor-t´ badanà stanowi∏o 520 chorych podzielonych na dwie subpopulacje: stosujàcà leki serotoninergiczne lub nie-serotoninergiczne. Do pierwszej z nich zali-czono leczonych klomipraminà, wenlafaksynà i SSRI. Drugà stanowili pacjenci otrzymujàcy pozosta∏e leki o nieselektywnym mechanizmie dzia∏ania na wychwyt
monoamin. Osoby przyjmujàce leki serotoninergiczne istotnie cz´Êciej wymaga∏y oko∏ooperacyjnego przeto-czenia krwi (p<0,001), traci∏y Êrednio dwukrotnie wi´ksze obj´toÊci krwi w czasie zabiegów (p=0,001), a tak˝e wydala∏y wi´ksze obj´toÊci drena˝u z lo˝y po-operacyjnej. W analizie statystycznej dokonano stan-daryzacji wyników w zale˝noÊci od nasilenia poten-cjalnych zmiennych zak∏ócajàcych, takich jak: wiek, p∏eç, typ operacji, stosowanie leków mogàcych nasilaç krwawienie (blokery kana∏ów wapniowych, NLPZ, aspiryna, glikokortykosteroidy, preparaty ˝elaza, me-totreksat, antagoniÊci witaminy K). Wyciàgni´to wniosek, ˝e terapi´ serotoninergicznymi lekami prze-ciwdepresyjnymi nale˝y braç pod uwag´ przy ocenie ryzyka operacyjnego, poniewa˝ koniecznoÊç wykona-nia transfuzji krwi w okresie oko∏ooperacyjnym jest niezale˝nym czynnikiem ryzyka infekcji pooperacyj-nych oraz ÊmiertelnoÊci. Wycofanie si´ z leczenia przeciwdepresyjnego przed zabiegiem operacyjnym nie rozwiàzuje problemu krwotocznych powik∏aƒ oko-∏ooperacyjnych u chorych na depresj´. Dowiedziono bowiem, ˝e w przebiegu nieleczonej depresji dochodzi do zmniejszenia zawartoÊci serotoniny i zwi´kszenia g´stoÊci receptorów 5HT2A w p∏ytkach, co mo˝e byç przyczynà zwi´kszonego ryzyka krwawieƒ(28).
W 2004 roku grupa holenderskich badaczy oceni∏a cz´stoÊç wyst´powania krwawieƒ wszelkiego typu wymagajàcych hospitalizacji wÊród pacjentów przyj-mujàcych leki przeciwdepresyjne(29). Do badania
za-Stopieƒ hamowania Lek przeciwdepresyjny Sta∏a dysocjacji leku Powinowactwo wychwytu (SEM) z po∏àczenia do transportera 5-HT
zwrotnego z transporterem A=1/SEM
serotoniny serotoniny (Nm) Wysoki Paroksetyna 0,13 (0,01) (SEM<1,0) Klomipramina 0,28 (0,01) Sertralina 0,29 (0,01) Fluoksetyna 0,81 (0,02) Umiarkowany Imipramina 1,4 (0,03) (1<SEM<10) Fluwoksamina 2,2 (0,02) Amitryptylina 4,3 (0,12) Wenlafaksyna 8,9 (0,3) Niski Desipramina 17,6 (0,7) (SEM>10) Nortryptylina 18,0 (1) Protryptylina 19,6 (0,5) Amoksapina 58 (2) Doksepina 68 (1) Trimipramina 149 (6) Trazodon 160 (20) Nefazodon 200 (20) Maprotylina 5800 (200) Bupropion 9100 (300)
Tabela 2. Podzia∏ leków przeciwdepresyjnych na podstawie powinowactwa do transportera serotoniny (wg Tatsumi i wsp.(36))
156
kwalifikowano pacjentów, którzy mieli przepisany po raz pierwszy lek przeciwdepresyjny i zrealizowali przynajmniej dwie recepty w odst´pie 30 dni. Kohor-ta badana sk∏ada∏a si´ z 64 647 chorych. Ka˝demu pacjentowi, który przeby∏ krwawienie wymagajàce hospitalizacji (n=196), przyporzàdkowano metodà losowania 5 pacjentów, którzy nie przebyli epizodu krwawienia, ale nie ró˝nili si´ wiekiem (wi´cej ni˝ 5 lat), p∏cià ani datà w∏àczenia leku przeciwdepresyjnego. Stosowane leki przeciwdepresyjne podzielono na grupy w zale˝noÊci od powinowactwa do transporte-ra serotoniny, w ten sam sposób, jak uczynili to van Walraven i wsp. (por. tabela 2). Obserwacji dokona-no zgodnie z modelem badania kliniczdokona-no-kontrolne- kliniczno-kontrolne-go. Ryzyko wszelkiego typu krwawienia wymagajàce-go hospitalizacji by∏o wy˝sze w grupie leczonej leka-mi przeciwdepresyjnyleka-mi o wysokim powinowactwie do transportera serotoniny ni˝ w grupie leczonej le-kami o niskim stopniu hamowania wspomnianego bia∏ka transportowego (OR 2,6; 95% CI 1,4-4,8). Analiza danych metodà warunkowej regresji logi-stycznej wykaza∏a istnienie wprost proporcjonalnej zale˝noÊci pomi´dzy stopniem hamowania transpor-tera serotoniny a obserwowanà cz´stoÊcià przyj´ç do szpitala z powodu ró˝nego rodzaju krwawienia. Bioràc pod uwag´ wyniki badaƒ doÊwiadczalnych in
vitro, doniesienia o przypadkach krwawieƒ
zwiàza-nych ze stosowaniem SSRI oraz dane pochodzàce z badaƒ obserwacyjnych kohortowych i kliniczno--kontrolnych, Urzàd do Spraw ˚ywnoÊci i Leków USA (Food and Drug Administration, FDA) nakaza∏ producentom leków przeciwdepresyjnych z grupy SSRI oraz innych dzia∏ajàcych w mechanizmie
sero-toninergicznym (np. wenlafaksyna, nefazodon, tra-zodon) umieszczenie w ulotkach informacyjnych le-ków ostrze˝enia o zwi´kszonym ryzyku krwawieƒ oraz mo˝liwych krwotocznych powik∏aniach w wyni-ku interakcji SSRI z innymi lekami. W ulotkach wielu leków o dzia∏aniu serotoninergicznym dopuszczo-nych do obrotu w Polsce nie spotyka si´ informacji na temat opisanych powy˝ej groênych powik∏aƒ krwo-tocznych i interakcji z lekami mogàcymi upoÊledzaç czynnoÊç p∏ytek krwi.
G
GRRUUPPYY PPOODDWWYY˚˚SSZZOONNEEGGOO R
RYYZZYYKKAA KKRRWWAAWWIIEE¡¡
W tabeli 3 wyszczególniono grupy chorych o zwi´k-szonym ryzyku krwawieƒ. PodkreÊlenia wymaga fakt, ˝e wÊród nich znajdujà si´ adolescenci, którzy relatywnie cz´sto chorujà na infekcje górnych dróg oddechowych oraz u˝ywajà substancji psychoaktyw-nych – SPA. Zaka˝enia wirusowe i bakteryjne, nawet te banalne, wià˝àce si´ cz´sto z wyst´powaniem ma-∏op∏ytkowoÊci Êródinfekcyjnej, leczy si´ powszechnie lekami przeciwgoràczkowymi i przeciwbólowymi z grupy NLPZ. W piÊmiennictwie istnieje wiele opisów przypadków Êwiadczàcych o zwi´kszonej cz´stoÊci wyst´powania krwawieƒ Êródczaszkowych i podpa-j´czynówkowych niezwiàzanych z urazem OUN, oraz perforacji naczyƒ t´tniczych u adolescentów u˝ywajàcych SPA (g∏ównie amfetaminy, MDMA – 3,4-metylenodioksymetamfetaminy, tzw. ecstasy i ko-kainy)(30-35). Wiadomo, ˝e niektóre SSRI uzyska∏y
re-jestracj´ do leczenia pacjentów poni˝ej 18. r.˝., np. do terapii zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego
Chorzy zaniedbani, niedo˝ywieni, z zespo∏em zale˝noÊci alkoholowej (niedobór witaminy B12, kwasu foliowego).
Pacjenci z przewlek∏ym zapaleniem i marskoÊcià wàtroby (niedobór czynników krzepni´cia zale˝nych od witaminy K, hipersplenizm, splenomegalia). Adolescenci (cz´ste infekcje, stosowanie NLPZ, ma∏op∏ytkowoÊç Êródinfekcyjna, u˝ywanie substancji psychoaktywnych).
Pacjenci w podesz∏ym wieku.
Chorzy z wywiadem przebytego niepourazowego krwawienia, np.: z przewodu pokarmowego.
Chorzy z wrodzonymi i nabytymi skazami krwotocznymi oraz zaburzeniami hematologicznymi, rozsianymi nowotworami naciekajàcymi szpik kostny. Pacjenci przyjmujàcy leki zwi´kszajàce ryzyko krwawieƒ i upoÊledzajàce czynnoÊç p∏ytek krwi:
- NLPZ
- kwas acetylosalicylowy
- leki przeciwkrzepliwe (acenokumarol) - glikokortykosteroidy
- cytostatyki
- leki psychotropowe: neuroleptyki atypowe, w tym klozapina, trójpierÊcieniowe leki przeciwdepresyjne, SSRI i inne leki dzia∏ajàce serotoninergicznie, kwas walproinowy.
Tabela 3. Grupy pacjentów z podwy˝szonym ryzykiem krwawieƒ (wg George’a(8)oraz Meijera i wsp.(29))
157
(sertralina od 6. r.˝., fluwoksamina od 8. r.˝.), cosprawi∏o, ˝e preparaty te sà coraz cz´Êciej stosowa-ne u dzieci i m∏odzie˝y.
W
WNNIIOOSSKKII
Na podstawie przedstawionego przeglàdu piÊmien-nictwa mo˝na wyciàgnàç nast´pujàce wnioski prak-tyczne:
1. Stosowanie serotoninergicznych leków przeciwde-presyjnych wià˝e si´ ze wzrostem ryzyka powik∏aƒ krwotocznych, które czasem wymagajà hospitalizacji. 2. Hamowanie wychwytu serotoniny przez p∏ytki krwi prowadzi do jej niedoboru w trombocytach i upo-Êledza proces hemostazy pierwotnej.
3. Ryzyko krwawieƒ jest wprost proporcjonalne do powinowactwa leku do transportera serotoniny i najwi´ksze jest dla SSRI.
4. Istniejà przes∏anki oparte na danych pochodzà-cych z badaƒ populacyjnych, aby w trakcie lecze-nia powy˝szymi lekami uprzedzaç pacjentów o mo˝liwoÊci wystàpienia powik∏aƒ krwotocznych i zwracaç uwag´ na wyst´powanie podmiotowych i przedmiotowych objawów skazy krwotocznej. 5. Szczególnie troskliwej kontroli wymagajà pacjenci
z grup podwy˝szonego ryzyka, u których w trakcie terapii lekami przeciwdepresyjnymi nale˝y zalecaç monitorowanie wskaêników hematologicznych (morfologia krwi obwodowej z liczbà p∏ytek krwi) i koagulologicznych (czas krwawienia, INR) oraz wybieraç leki obarczone mniejszym powinowac-twem do transportera serotoniny.
PIÂMIENNICTWO:
BIBLIOGRAPHY:
1
1.. Ayuso-Mateos J.L., Vazquez-Barquero J.L., Dowrick C. i wsp.: Depressive disorders in Europe: prevalence fig-ures from the ODIN study. Br. J. Psychiatry 2001; 179: 308-316.
2
2.. Herper M.: The world's best-selling drugs. Forbes 2004; Forbes.com: http://www.forbes.com/technolo-gy/2004/03/16/cx_mh_0316bestselling.html
3
3.. Boye W.F., Feighner J.P.: Safety and tolerability of selec-tive serotonin re-uptake inhibitors. W: Feighner J.P., Boye W.F. (red.): Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors. Advances in Basic Research and Clinical Practice. John Willey & Sons Ltd.; 1996: 291-314.
4
4.. Fergusson D., Doucette S., Glass K.C. i wsp.: Associa-tion between suicide attempts and selective serotonin reuptake inhibitors: systematic review of randomised controlled trials. BMJ 2005; 330: 396.
5
5.. Healy D., Whitaker C.: Antidepressants and suicide: risk-benefit conundrums. J. Psychiatry Neurosci. 2003; 28: 331-337.
6
6.. Whitehead P.D.: Causality and collateral estoppel: process and content of recent SSRI litigation. J. Am. Acad. Psychiatry Law 2003; 31: 377-382.
7
7.. Alert F.M.S. Public Health Advisory: Suicidality in Adults Being Treated with Antidepressant Medica-tions. 2005 Safety Alerts for Drugs, Biologics, Medi-cal Devices, and Dietary Supplements 2005; FDA: http://www.fda.gov/medwatch/SAFETY/2005/safe-ty05.htm#antidepressant
8
8.. George J.N.: Hemostasis and fibrinolysis. W: Stein J.H. (red.): Internal Medicine. Mosby, 1998: 534-540. 9
9.. Li N., Wallen N.H., Ladjevardi M., Hjemdahl P.: Effects of serotonin on platelet activation in whole blood. Blood Coagul. Fibrinolysis 1997; 8: 517-523.
1
100.. Holmson H.: Platelet secretion and energy metabolism. W: Kaplan K.L. (red.): Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. Lippincott, 1994: 524-545.
1
111.. Storey R.F., Heptinstall S.: Laboratory investigation of platelet function. Clin. Lab. Haematol 1999; 21: 317-329. 1
122.. Hergovich N., Aigner M., Eichler H.G. i wsp.: Paroxe-tine decreases platelet serotonin storage and platelet function in human beings. Clin. Pharmacol. Ther. 2000; 68: 435-442.
1
133.. Maurer-Spurej E., Pittendreigh C., Solomons K.: The influence of selective serotonin reuptake inhibitors on human platelet serotonin. Thromb. Haemost. 2004; 91: 119-128.
1
144.. Calhoun J.W., Calhoun D.D.: Prolonged bleeding time in a patient treated with sertraline. Am. J. Psychiatry 1996; 153: 443.
1
155.. Cooper T.A., Valcour V.G., Gibbons R.B. i wsp.: Spon-taneous ecchymoses due to paroxetine administration. Am. J. Med. 1998; 104: 197-198.
1
166.. Gunzberger D.W., Martinez D.: Adverse vascular effects associated with fluoxetine. Am. J. Psychiatry 1992; 149: 1751.
1
177.. Ottervanger J.P., Stricker B.H., Huls J., Weeda J.N.: Bleeding attributed to the intake of paroxetine. Am. J. Psychiatry 1994; 151: 781-782.
1
188.. Tielens J.A.: Vitamin C for paroxetine- and fluvoxam-ine-associated bleeding. Am. J. Psychiatry 1997; 154: 883-884.
1
199.. Vandel P., Vandel S., Kantelip J.P.: SSRI-induced bleed-ing: two case reports. Therapie 2001; 56: 445-447. 2
200.. de Abajo F.J., Jick H., Derby L. i wsp.: Intracranial haemorrhage and use of selective serotonin reuptake inhibitors. Br. J. Clin. Pharmacol. 2000; 50: 43-47. 2
211.. Dalton S.O., Johansen C., Mellemkjaer L. i wsp.: Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of upper gastrointestinal tract bleeding: a population-based cohort study. Arch. Intern. Med. 2003; 163: 59-64. 2
222.. de Abajo F.J., Garcia Rodriguez A., Montero D.: Antide-pressant drugs: a potential new drug cause of upper gas-trointestinal bleeding. Dig. Liver Dis. 2000; 32: 455-457. 2
233.. van Walraven C., Mamdani M.M., Wells P.S., Williams J.I.: Inhibition of serotonin reuptake by antidepressants and upper gastrointestinal bleeding in elderly patients: retrospective cohort study. BMJ 2001; 323: 655-658. 2
244.. Weinrieb R.M., Auriacombe M., Lynch K.G. i wsp.: A crit-ical review of selective serotonin reuptake inhibitor-associ-ated bleeding: balancing the risk of treating hepatitis C-infected patients. J. Clin. Psychiatry 2003; 64: 1502-1510.
2
255.. Williams D., Kelly A., Feely J.: Association between SSRIs and upper gastrointestinal bleeding. Coprescrip-tion of antiulcer drugs with SSRIs is fairly common. BMJ 2000; 320: 1405; author reply 1406.
2
266.. Movig K.L., Janssen M.W., de Waal Malefijt J. i wsp.: Relationship of serotonergic antidepressants and need for blood transfusion in orthopedic surgical patients. Arch. Intern. Med. 2003; 163: 2354-2358.
158
2
277.. Layton D., Clark D.W., Pearce G.L. i wsp.: Is there an association between selective serotonin reuptake inhibitors and risk of abnormal bleeding? Results from a cohort study based on prescription event monitoring in England. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2001; 57: 167-176. 2
288.. Owens M.J., Nemeroff C.B.: Role of serotonin in the pathophysiology of depression: focus on the serotonin transporter. Clin. Chem. 1994; 40: 288-295.
2
299.. Meijer W.E., Heerdink E.R., Nolen W.A. i wsp.: Associ-ation of risk of abnormal bleeding with degree of sero-tonin reuptake inhibition by antidepressants. Arch. Intern. Med. 2004; 164: 2367-2370.
3
300.. Agaba E.A., Lynch R.M., Baskaran A. i wsp.: Massive intracerebral hematoma and extradural hematoma in amphetamine abuse. Am. J. Emerg. Med. 2002; 20: 55-57. 3
311.. Auer J., Berent R., Weber T. i wsp.: Subarachnoid haem-orrhage with “ecstasy” abuse in a young adult. Neurol. Sci. 2002; 23: 199-201.
3
322.. Gledhill J.A., Moore D.F., Bell D. i wsp.: Subarachnoid haemorrhage associated with MDMA abuse. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1993; 56: 1036-1037.
3
333.. Hughes J.C., McCabe M., Evans R.J.: Intracranial haem-orrhage associated with ingestion of “ecstasy”. Arch. Emerg. Med. 1993; 10: 372-374.
3
344.. McEvoy A.W., Kitchen N.D., Thomas D.G.: Intracere-bral haemorrhage and drug abuse in young adults. Br. J. Neurosurg. 2000; 14: 449-454.
3
355.. Williams A., Segal O., Andrews B.: Short gastric artery perforation after use of “ecstasy”. J. R. Soc. Med. 1998; 91: 541-542.
3
366.. Tatsumi M., Groshan K., Blakely R.D. i wsp.: Pharmaco-logical profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters. Eur. J. Pharmacol. 1997; 340: 249-258.
