K
osmos
Numer 1 Strony 105-116(242)PROBLEMY NAUK BIOLOGICZNYCH___________ Polskie Towarzystwo Przyrodników im. Kopernika
Ja d w ig a Gn i o t-Sz u l ż y c k a, Bo ż e n a Wie c z o r e k i Ma r z e n n a No r k o w s k a Zakład Biochemii
Uniwersytet Mikołaja Kopernika, Wydział Biologii i Nauk o Ziemi, Instytut Biologii Ogólnej i Molekularnej
ul. Gagarina 7, 87-100 Toruń, e-mail: jgsz@biol.uni.torun.pl
WIELORAKOŚĆ METABOLICZNYCH ODDZIAŁYWAŃ PROGESTERONU I JEGO POCHODNYCH — PROCESY ZWIĄZANE Z REGULACJĄ SYNTEZY I WYDZIELANIA
HORMONÓW: UWALNIAJĄCEGO GONADOTROPINY, FOLIKULOTROPOWEGO I LUTEINIZUJĄCEGO
WSTĘP
Złożone i nie w pełni poznane efekty fizjo logiczne wywołane przez progesteron i jego po chodne ujawniają się we wielu tkankach i wy nikają z różnych mechanizmów oddziaływania na procesy metaboliczne.
Synteza i konwersja progesteronu w meta bolity pochodne zachodzi w jajniku, macicy, ciałku żółtym, substrukturach tkanki mózgo wej, jak podwzgórze, przysadka mózgowa (Le r-
n e r i Ec k s t e in 1976, Ta b e i i współaut. 1974, Ic h ik aw a i współaut. 1974, Ho l z b a u e r 1975, Ka r a v o la s i Nu ti 1976, Sa f f r a n i współaut. 1978, Zo n g i współaut. 1987, Ju n g-Te s ta s i współaut. 1989, Ka r a v o l a s i Ho d g e s 1990, BAc k st r ó m i współaut. 1990, Ra m ir e z 1990, Br an n i współaut. 1995, Ba u l ie u i Ro b e l 1996, MaAh e s h i współaut. 1996).
Schemat przekształceń progesteronu, 17a- hydroksyprogesteronu i 20oc-dihydroproge- steronu w kilka pochodnych przedstawiony zo stał na Rycinie 1 (dane zmodyfikowane według
Ka r a v o l a s ai Ho d g e s a 1990).
Stężenie i szlaki przemian progesteronu i jego pochodnych są odmienne w różnych tkan
kach. 5oc-DHP, 3a,5a-THP i 3cc,5a,20a-HHP są głównymi metabolitami przedniego płata przy sadki mózgowej. Stężenie tego ostatniego jest
100 krotnie wyższe w tkance mózgowej aniżeli w surowicy (BAc k s t r ó m i współaut. 1990), na
tomiast 3oc,5a-THP jest dominującym metabo litem w surowicy krwi, mięśniach macicy i śród- mózgowiu (Ka r a v o l a s i Ho d g e s, 1990). 5a-di- hydroprogesteron (5oc-DHP) syntetyzowany jest w przednim płacie przysadki mózgowej, śród- mózgowiu i móżdżku. Jego stężenie w przysadce jest 20 krotnie, a w podwzgórzu i móżku, 2 krot
nie wyższe aniżeli w surowicy. Zarówno proge steron, jak i 5a-DHP podany w injekcji podlega akumulacji w przednim płacie przysadki móz gowej, w mniejszym stopniu w śródmózgowiu i podwzgórzu, lecz nie akumuluje się zupełnie w tkance macicy. Głównym metabolitem proge steronu komórki jajowej jest 17a-hydroksy- progesteron. W tkance mózgowej ulega on kon wersji w 17oc-hydroksy-5a-pregnan-3,20-dion i 3a, 17a-dihydroksy-5oc-pregnan-20-on. Stęże nie 20cc pochodnych w substrukturach mózgu jest zazwyczaj niższe aniżeli w surowicy krwi, za wyjątkiem 20oc-DHP i 5a,20a-THP, ulegają cych akumulacji w szyszynce mózgowej oraz 5a,20a-THP i 3a,5a20-ocHHP akumulujących się w przysadce (cyt. za Ka r a v o l a s i współaut.
1990). Podanie progesteronu w injekcji poprze dzonej injekcją estrogenu (priming), wzmaga
Stosowane skróty: ACTH— hormon adrenokortykotropowy (adrenokortykotropina), GnRH — hormon uwal niający gonadotropiny, (LHRH / FSHLH ), FSH— hormon folikulotropowy (folitropina), LH hormon luteinizujący (lutropina), RFSH — receptor FSH, RLH — receptor LH, RE2 — receptor estradiolu, RP— receptor progesteronu, Progesteron — 4-pregnen-3,20-dion, 5oc,17aTHP — 5cx-pregnan-17a-ol-20-on, 5aDHP — 5a-pregnan-20-on, 5a,20aTHP — 5a-pregnan-20a-on, GABA — kwas y-aminomasłowy, cAMP — cykliczny AMP.
Rye. 1. Progesteron — szlaki konwersji w 17a i 20oc pochodne (dane według Ka r a v o l a s a i Ho d g e a 1990 —
akumulację progesteronu i jego metabolitów jedynie w szyszynce mózgowej, śródmózgowiu i macicy, przy czym w śródmózgowiu akumuluje się głównie 3oc,5oc-THP a wprzednim płacie przy sadki mózgowej 5a,20a-THP. Poziom 3-hydro- ksysteroidów w mózgu może osiągać wartość 10-30 nmol/dm3 (Pu r d yi współaut. 1991), a w
trzecim trymestrze ciąży jego stężenie wzrasta do wartości 100 nmol/dm3 (Pu tn a mi współaut.
1991). U osobników żeńskich stężenie progeste ronu ulega cyklicznym zmianom w cyklu roz rodczym. Zmiany zachodzą zarówno w tkan kach związanych z cyklem jak i w surowicy krwi oraz w substrukturach mózgu (BAc k s t r ó m i
współaut. 1990).
Do listy pochodnych progesteronu o zna nym oddziaływaniu na wydzielanie GnRH nale ży 3(3-hydroksy-5(3-pregnan-20-on (Lin i Ra m i
r e z 1990).
Najlepiej i najszerzej poznanym oddziaływa niem steroidów, w tym także progesteronu i kilku jego pochodnych jest mechanizm aktywa cji genomu przy współudziale cytosolowych i jądrowych receptorów (Denner i współaut.
1990, 0 ‘Maley i współaut. 1991, Murdoch i Górski 1991, Smithi T o f t 1992, Sokół-Misiak
1992, Reichel i Jacob1993, Simerly 1993, Słomczyńska 1995, Weigel 1996). Biomarke- rem stymulacji genomu przez progesteron i aktywujące genom jego pochodne jak na przy kład 5ocDHP, jest synteza uteroglobiny (Bier
1968).
Pewna grupa pochodnych progesteronu, w tym 3a,5oc-THP i 3(3-hydroksy-5(3-pregnan-20- on, których efekt działania jest szybki, mają charakter niegenomowy. Przegląd danych o nie- genomowym oddziaływaniu hormonów steroi dowych podany jest w pracy McEw e n z 199 lr.
Ciekawe jest, że efekty niegenomowych oddzia ływań progesteronu i jego pochodnych wywoły wane są w szerokim zakresie stężeń, i tak przy kładowo, efekt neurosekrecyjny uwalniania LHRH zachodzi przy stężeniu pregnanolonu wy noszącym 0.03 nmol/dm3. Efekty metabolitów progesteronu na receptory GABA ujawniają się
o
w zakresie stężeń 20-100 nmol/dm , działanie na receptor glicynowy wywołane jest stężeniem 20 ąmol/dm , a efekt na dojrzewanie oocytów zachodzi przy stężeniu 3 ąmol/dm3 (cyt. za
McEw e n 1991). Szersze dane o niegenomowym
oddziaływaniu progesteronu i jego pochodnych na receptory, w szczególności na receptory
G A B Aa , opisane zostały we wielu pracach (Ma
j e w s k a i współaut. 1986, Mo r r o w i współaut. 1987, Ke i Ra m ir e z 1987, La m b e r t i współaut. 1990, Ra m ir e z 1990, Br a n n i współaut. 1990a, Ro b e l i Ba u l ie u 1994, Gn io t-Sz u l ż y c k ai Bo h r 1995, Ba u l ie u i Ro b e l 1996, Rę b a si La c h o w ic z 1997).
Biochemiczne efekty steroidów moga być również realizowane poprzez wpływ na aktyw ność wielu enzymów jak na przykład dehydro genazy 17(3-hydroksysteroidów, kwaśnej fosfa tazy, aromatazy, desmolazy, fosfolipazy C, cy- klazy adenylanowej (Sa f f r a n i współaut. 1978,
Cl a r k 1980, Wahawison i Go r e l l 1980, Gu r p i-
d ei Ma r k s 1981, Mc Do n a ld i współaut. 1982,
Ay a t i Ma h e s h 1984, Sp ic e r i Hammond 1989,
Va a r n o l d i Sm ith 1990, Fu e n t e s i współaut.
1990, Br an ni współaut. 1990, Le s s o ni Ma h e s h
1992). Proces aktywacji dehydrogenazy 17(3-hy- droksysteroidów (Gu r p id e i Ma r k s 1981, ElA-
y a ti Ma h e s h 1984, Fu e n te si współaut. 1990b),
wydaje się być szczególnie ważną reakcją, za chodzącą w tkance mózgowej, ponieważ kon wersja estradiolu w estron prowadzi do zmniej szenia powinowactwa estrogenów do ich recep torów, a w konsekwencji do zniesienia ich wpły wu na genom. W tkance macicy zniesienie od działywań kompleksu estrogen-receptor (ER) na genom nie zachodzi za pośrednictwem dehy drogenazy 17(3-hydrosteroidów, lecz przy współudziale kwaśnej fosfatazy (Wa h a w is a n i
Go r e ll 1980, Cl a r k 1980, Mc Do nald i współ
aut. 1982). Powinowacta do receptorów estro genów nie wykazuje również siarczan estronu
(Br o o k s i współaut. 1983), z czego wynika, iż
sulfohydrolazy i sulfotransferazy mogą uczest niczyć w uczynnianiu lub też znoszeniu efektów genomowych oddziaływań.
PROGESTERON I ESTRADIOL — UDZIAŁ W REGULACJI SYNTEZY I UWALNIANIA GNRH, FSH I LH ORAZ W PROCESACH RÓŻNICOWANIA KOMÓRKI JAJOWEJ
Progesteron może przyśpieszać, bądź hamo wać, uwalnianie gonadotropin wyindukowane estrogenami. Efekt działania estrogenów i pro gesteronu uzależniony jest od stężenia hormo nów i czasu ich ekspozycji (Mc Ph e r so n i Ma
h e sh 1979, Ev e r e t 1980, Le s s o n i Ma h e s h
1992, Ma h e s h i Br a n n 1992, Sa l ic o n i i współ
aut. 1993). Obecność receptorów dla progeste
ronu stwierdzona została zarówno w przysadce mózgowej jak i podwzgórzu (Le s s o n i Ma h e s h
1992).
U większości kręgowców, oprócz hormonów steroidowych syntetyzowanych w jajnikach na wydzielanie gonadotropin wywierają również wpływ kortykosteroidy i progesteron, syntety zowane w naderczach pod wpływem ACTH (Taya
i Sosamoto 1990, Brann i współaut. 1990, Branni Mahesh 199la).
Na czynna rolę nadnerczy w regulacji cyklu
owulacyjnego i regulacji wydzielania FSH i LH
wskazywały zaburzenia w ich wydzielaniu ob
serwowane u zwierząt po adrenaloktomii (Pep-
pler i Jacobs 1976, Taya i Sasamoto 1990).
W skrótowym ujęciu regulacyjny wpływ pro gesteronu i jego pochodnych na wydzielanie gonadotropin i GnRH (Nussdorferi współaut.
1973, Schuster 1973, Mann i Barraclought
1973, Stokłosowa 1990), przedstawia się na
stępująco:
— ACTH wydzielany przez przysadkę móz gowa pobudza nadnercza (przy współudziale cAMP zależnych kinaz) do syntezy pregnenolo- nu i progesteronu, które skolei stymulują syn tezę GnRH (Kim i Ramirez 1982, Ramirez i
wsłpółaut. 1986, Lin i Ramirez 1990). cAMP
włączony jest w reakcje syntezy de novo GnRH, lecz nie jest odpowiedzialny za sekrecję FSH i LH (Bournei Baldwin 1987),
— pulsacyjne wydzielanie GnRH przez pod wzgórze indukuje syntezę FSH i LH i prowadzi do wydzielania ich przez przysadkę mózgową, przy czym wydzielanie FSH jest bardziej zsyn chronizowane z wydzielaniem GnRH aniżeli LH. Pod wpływem FSH z udziałem systemu re- ceptoro zależnego i następującą aktywacją ki naz cAMP zależnych, następuje wzrost i dojrze wanie komórki jajowej. Jednym z pierwszych efektów biochemicznych wywołanych przez FSH jest stymulacja syntezy testosteronu, akty wacja aromatazy i synteza estradiolu.
Pod wpływem estradiolu następuje synteza jego własnego receptora w warstwie komórek ziarninistych oraz receptora FSH w błonie an- tralnej komórki pęcherzykowej (Stokłosowa
1990, Sirotkin i Nittray 1993). Najwyższe stę żenie 17(3-estradiolu, 100 pg na cm (0 ‘Conner
i Mahesh 1988) notowane jest 24 godziny przed osiągnięciem maksymalnych wartości stężeń FSH i LH z następującą owulacją. Wspomniane wyżej podwyższone stężenie 17(3-estradiolu wy wołuje już hamujący wpływ na wydzielanie FSH, lecz stymuluje wydzielanie LH. Normalne wartości 17(3-estradiolu wynoszące 12 pg na cm3, stymulują wydzielanie obydwu gonadotro pin (Saliconi i współaut. 1993).
Dalsze etapy różnicowania się komórki pę cherzykowej pozostają pod dominującym wpły wem LH i wynikaj a z pojawienia się receptora dla LH na błonach komórek tekalnych, co zapo czątkowuje kaskadę procesów prowadzących do owulacji. Czynnikiem obniżającym poziom FSH jest również wytwarzana przez komórkę jajową inhibina (Kling i współaut. 1984, Sto
kłosowa 1990), która nie wywiera wpływu na
wydzielanie LH.
Pod wpływem LH z udziałem receptorów dla LH oraz cAMP zależnych kinaz, dochodzi w komórce pęcherzykowej do wzmożonej syntezy progesteronu i nieznacznej syntezy estradiolu.
Synteza estradiolu w ciałku żółtym, poprze dzająca syntezę progesteronu, wyzwala procesy odpowiadające za uczynnienie procesów geno- mowych prowadzących między innymi do syn tezy receptorów progesteronu (Hsuch i współ
aut. 1976, Mc Nattyi współaut. 1980, Sirotkin
i Natty 1993). W dalszych etapach progesteron indukuje zmiany w endometrium macicy po zwalające na implantację zapłodnionej komórki jajowej. W przypadku niedojścia do zapłodnie
nia, ciałko żółte ulega inwolucji — atresja ko mórki jajowej. Dzieje się to między innymi pod wpływem syntezy oksytocyny w warstwie ziar nistej ciałka żółtego. Oksytocyna wpływa na obniżenie syntezy progesteronu w komórkach granularnych i estradiolu w komórkach tekal nych. Następuje również wzrost stężenia pro- staglandyn. Zmiany te prowadzą do przestero- wania procesów zachodzących z udziałem syg nalizacji typu I cAMP zależnej, na sygnalizację typu II zachodzącą z udziałem fosfolipazy C, co prowadzi do podwyższenia poziomu wapnia, „wyłączenia” syntezy progesteronu i śmierci ko mórki.
Ludzkie ciako żółte wydziela aż 40 mg pro gesteronu dziennie w fazie międzylutealnej cy klu owulacyjnego. Synteza progesteronu zacho dzi głównie w dużych komórkach ciałka żółtego, komórki warstwy ziarnistej i tekalne wydzielają niewielkie ilości progesteronu (cyt za Carr
1990).
Za procesy syntezy i wydzielania progeste ronu odpowiada LH. Cholesterol jest głównym prekursorem w biosyntezie steroidów. W ciałku żółtym i w tkance jajnika do syntezy progeste ronu wykorzystywane są w przybliżeniu w 70% lipoproteiny surowicy, w szczególności LDL. Apolipoproteina A LDL jest rónież syntetyzowa na w komórkach ziarnistych (Carr 1990).
Dane o subtelnych mechanizmach regulacji hormonalnej w dojrzewaniu komórki jajowej, choć nie w pełni poznane, przedstawione zosta ły we wielu artykułach (Sridaran i Mahesh
1989, Stokłosowa 1990, Meeidan i współaut.
1992, Pelusoi Pappalardo 1994).
Biochemiczne efekty estradiolu, to między innymi aktywacja kinazy C poprzez tarnsloka- cję jej z cytosolu do błon plazmatycznych (Si-
dorkina i współaut. 1988), stymulacja cyklu
fosfatydyloinozytolowego (Grove i Korach
metabolizm lipidów (Sp o o n e r i Gó r s k i 1972) i aktywacja kanałów wapniowych napięciowo za leżnych typy L (Dr o u v a i współaut. 1988) oraz wpływ na aktywność cyklazy adenylanowej, który może być stymulujący bądź hamujący. Efekt aktywacji wywołany zostaje przez sprzę
żenie z receptorami dopaminergicznymi typu Di oraz z receptorami dla 5-hydroksytryptarni ny. Efekt hamujący na syntezę cAMP realizowa ny jest przez stabilizację kompleksu heterodi- meru a0,(3y i wzrost ADP-rybozylacji (Ma n s i
współaut. 1990).
Do powyższego modelu oddziaływań proge steronu i estrogenów na wydzielanie GnRH i gonadotropin FSH i LH można dołączyć dane o
roli pochodnych progesteronu (Ka r a va la s i
Ho d g e s 1990, Ra m ir e z i współaut. 1990, Ba u-
lie u i Ro b e l 1996, Ma h e s h i współaut. 1996).
MODYFIKUJĄCE ODDZIAŁYWANIA PROGESTERONU I INNYCH STEROIDÓW NA SYNTEZĘ I WYDZIELANIE GNRH, FSH I LH.
Badania strukturalno funkcjonalne nad w łaściw ościam i 5|3-pregnan-3{3-ol-20-onu (pregnenolonu), wykazują jego niezwykle wyso ką aktywność stymulacji podwzgórza do uwal niania LHRH (Pa r k i Ra m ir e z 1987, Ra m ir e z i
Dlu z e n 1987, Lin i Ra m ir e z 1990). Efektywna
minimalna doza ustalona dla progesteronu jest 1000 krotnie wyższa (Pa r k i Ra m ir e z 1987).
Działanie pregnenolonu hamowane jest przez tetradoksynę, realizowane jest poprzez stymu lację zakończeń adrenergicznych (cyt. za Lin i
Ra m ir e z 1990, Ra m ir e z i współaut. 1986). Wy
dzielanie LHRH pozostaje również pod kontrolą neuronów aktywowanych przez neuropeptyd Y, oraz asparagino-glu tarninowy eh, jak i hamują cych GABAa i endorfin. W uwalnianie LHRH włączone są kinazy zależne od wapnia i kalmo- duliny (Ra m ir e zi współaut. 1990). Zwiększenie
ilości receptorów doapaminergicznych w prze dnim płacie przysadki mózgowej zachodzi pod wpływem estradiolu (Pa s q u a l in i i współaut.
1986).
Stymulację wydzielania LHRH uzyskano również w badaniach in vivo poprzez lokalną infuzję pochodnych steroidowych, i tak efekt stymulacyjny uzyskano po podaniu szczurom, 5{3-pregnan-3{3-ol-20-onu w stęże niu 1CT11 mol/dm3 (Pa r k i Ra m ir e z 1987), a u
królików w stężeniu 1CT12 mol/dm3 (Lini Ra m i
r e z 1990). Epimer, 5a-pregnan-3oc-ol-20-on nie
wykazywał aktywności zarówno u szczurów jak i królików. Wykazano również wpływ progeste ronu na syntezę gonadotropin przez przysadkę mózgową (Kim i Ra m ir e z 1982, Kim i współaut.
1989, Br an n i współaut. 1993). Działanie jego
zachodzi poprzez genom z udziałem receptorów dla progesteronu, gdyż podlega zahamowaniu przez antagonistę progesteronu RU 486. Proge steron oprócz wpływu na syntezę GnRH, hamu je również wyindukowaną estrogenami jego de gradację, efekt utrzymuje się do 5 godzin po podaniu progesteronu ( 0 ‘Co n n o r i Ma h e s h
1988). cAMP włączony jest w reakcje syntezy de
novo GnRH (Bo u r n e i Ba l d w in 1987), lecz nie
jest odpowiedzialny za sekrecję FSH i LH. Stymulacyjny wpływ progesteronu na przy sadkę z następującą indukcją syntezy FSH i LH pod wpływem GnRH, nie ujawnia się u młodych kastrowanych samic szczurzych, którym uprze dnio podano 2 ąg dawki estrogenów. U osobni
ków niekastrowanych, „uczulonych” w podobny sposób estrogenami, stwierdzono znaczny wzrost syntezy mRNA dla podjednostek LH (3,7 krotny) i FSH (42,7 krotny). Progesteron u nie dojrzałych i niekastrowanych szczurzyc, wywo ływał również stymulację syntezy mRNA dla podjednostek (do 1200 godzin) obydwu gonado tropin, po którym to czasie następowało znacz ne zahamowanie ich syntezy. „Uczuleniowa” dawka estrogenów jest konieczna dla wyindu- kowania syntezy receptorów dla progesteronu
(La g a c e i współaut. 1980). Silna stymulacja
syntezy mRNA dla FSH wywołana pochodną, 3[3-pregnan-3(3-ol-20-onem w stężeniu 0.01 nmol/ dm3 lub progesteronem w stężeniu 10 nmol/ dm3, jest niezależna od estrogenów, lecz podanie estrogenów potęguje jej efekt (La
g a c e i współaut. 1980), natomiast znacznie
słabsza stymulacja syntezy mRNA dla LH jest uzależniona od estrogenów i ulega zahamowa niu pod wpływem progesteronu.
W badaniach nad rolą progesteronu i estro genów dla inicjacji uwalniania LH, przeprowa dzonych w roku 1973 (Ma n n i Ba r r a c l o u g h t
1973), wykazano, że w czterodniowym cyklu owulacyjnym u szczurrów, progesteron wywie ra stymulacyjny efekt w pierwszym okresie i hamujący w drugiej fazie cyklu. Według danych uzyskanych przez Le s s o n a i Ma h e s h a (1992),
progesteron podawany przez 1-6 godzin podwy ższa uwalnianie FSH i LH, natomiast podawany dłużej, przez 12 godzin (lub 36 do 48 godzin), hamuje wydzielanie FSH i LH w kulturach tkan kowych przysadki mózgowej. Uwolnienie LH pod wpływem progesteronu może również za chodzić z pominięciem podwzgórza (Pr il u s k y i
współaut. 1984). Na uwalnianie i syntezę gona dotropin oddziałuje również aktywina, która składa się z dwóch podjednostek (3 inhibiny. Aktywina należąca do rodziny czynników wzro stowych typu (3 (TGF (3) stymuluje syntezę mRNA dla FSH jak również stymuluje jego uwalnianie, w mniejszym stopniu wpływa na LH. Oprócz tego jej efekt stymulacyjny na gona- dotropiny realizowany jest przez podwyższenie syntezy receptorów dla GnRH (Ch ild s i Un a b a
1997).
Jedną z wcześniejszych prac nad wpływem pochodnych progesteronu na poziom FSH i LH jest praca Za n u s ii Ma r t in az 1975 roku, którzy
badali zmiany ich stężeń w surowicy krwi szczurów „uczulonych” 0.4 pg dawkami estro genów, a następnie traktowanych 100 pg da wkami progesteronu lub jego pochodnymi jak 5oc-pregnan-3,20-dion (dihydroprogesteron DHP), 5a-pregnan-3oc-ol-20-on, oraz epimer 5a-pregnan-3(3-ol-20-on. Fizjologiczne stężenie progesteronu w surowicy waha się w granicach 0-2 pg na cm3 (Lin i Ramirez 1990).
Podanie progesteronu, 5a-pregnan-3,20- dionu i 5oc-pregnan-3-ol-20-onu, wywoływało podw yższenie poziom u LH z w artości 3.43 ng/cm3 odpow iednio do w artości 8.49 ng/cm3, 5.87 ng/cm3 i 8.45 ng/cm3 oraz wzrost stężenia FSH od wartości 283.87 ng/cm3 odpowiednio do wartości 1209.46 ng/cm3, 566.74 ng/cm3 i 603.11 ng/cm3. Pochodna 3{3-ol, wywoływała silny efekt stymulacji wy dzielania LH, którego poziom wzrósł w przybli żeniu pięciokrotnie do wartości 16.33 ng/cm3,a zawartość FSH ulegała jedynie podwojeniu w porównaniu z próbą kontrolną. Efekty wywo łane przez epimer 3(3-ol są ciekawe z tego wzglę du, iż nie powstaje on we wszystkich tkankach docelowych dla progesteronu.
Z późniejszych prac Murphy i Malesha
(1984, 1985), wynika, że w odróżnieniu od pro gesteronu, który stymuluje wydzielanie zarów
no FSH jak i LH, 5a-DHP podany w niskim
stężeniu (0.1 pg na kg wagi ciała) niedojrzałym
Stymulacja uwalniania FSH przez przysad kę mózgową hamowana jest przez inhibitor 5a- reduktazy hydroksysteroidów na przykład przez 4 MA (N,N-dwuetylo-4-metylo-3-oxo-4- aza-5a-androstan-17[3-karboksamid) — zwią zek ten unieczynnia konwersję progesteronu do 5a-DHP i hamuje wyindukowane estrogenami zwiększone wydzielanie FSH a pozostaje bez wpływu na wydzielanie LH (Putman-Roberts i
współaut. 1992, Lesson i Mahesh 1992).
Z przedstawionych powyżej skrótowo da nych wynika, że molekularne mechanizmy od działywania pochodnych progesteronu są róż ne. Szczególnie ciekawa jest odmienność ich oddziaływania na uwalnianie FSH i LH oraz steroespecyficzność w stymulacji uwalniania GnRH.
W tabeli 1 zestawiono dane dotyczące od działywań progesteronu i czterech pochodnych steroidowych, dotyczą one interakcji z recepto rami progesteronu, oddziaływań z receptorami GABAa, efektu podwyższnia poziomu Ca2+ oraz wpływu na syntezę i uwalnianie GnRH, FSH i LH.
Zmiany poziomu FSH i LH, podobnie jak GnRH, mogą być również wynikiem zmian aktywności enzymów uczestniczących w ich de gradacji (Advis i współaut. 1982, 1985; 0 ‘Con-
ner i współaut. 1984, Lapp i O'Conner 1986, Griffith i współaut. 1975).
Tabela 1. Progesteron i pochodne progesteronu - oddziaływania na syntezę i uwalnianie GnRH, FSH i LH. Synteza UTERO-GLOBINY Interakcja z receptorami PROGESTERONU Stymulacja syntezy i uwalniania Efekt z udziałem receptorów GnRH FSH LH GABAa PROGESTERON + + ± + + + 5aDHP pochodne PROGESTE- '3a,op RONU 5|ł-pregnan-3,20-dion + + + + + + + i i
-5 p-pregnan-3- (3ol- 20-on - +++ +++ + +
Dane zawarte w tabeli opracowano na podstawie prac: B r a n n i współaut. 1990, 1993; Kim i R a m ir e z 1982, Kim i współaut. 1989, M u r p h y
i M a h e s h 1984, L a g a c e i współaut. 1980, L in i R a m ir e z 1990, P a r k i R a m ir e z 1987, R a m ir e z i D u lz e n 1987, Z a n u s i i M a r t in 1975.
samicom szczura, którym uprzednio podano niskie dawki estrogenów („uczulonych estroge nami”), wywołuje selektywne uwalnianie FSH, natomiast 5oc-THP selektywne uwalnianie LH.
Molekularne mechanizmy oddziaływania obydwu pochodnych są odrębne, ponieważ pi- krotoksyna (cyt. za Brann i współaut. 1995,
Morrowi współaut. 1987), będąca antagonistą
GABA, znosiła indukcję uwalniania LH zacho dzącą pod wływem 3a,5a-THP pozostając bez wpływu na indukcję uwalniania FSH, co wska zuje że uwalnianie LH realizowane jest z udzia łem receptorów GABA (Branni współaut. 1990).
Nie bez znaczenia pozostaje z pewnością cykl receptorozależnej internalizacji gonadotro pin i recyklizacja receptorów, jak i modyfikacje specyficznego oddziaływania gonadotropin z re ceptorami realizowane z udziałem komponenty glikoproteinowej hormonów gonadotropowych (Cheni współaut. 1982, Goverman i współaut. 1982, Kalyani Bahl 1983, Schwarzi współaut. 1991, Kobata 1992). W przypadku LH, N — końcowy oligosacharyd zakończony sekwencją S04-4-gal-NAc(3- l,4-glc-NAc, decyduje o szyb kim usuwaniu LH z krwiobiegu z udziałem spe cyficznego receptora dla gal-NAc-4-S04, znaj
dującego się w endotelium i komórkach Kupf- fera (Pa r s o n i Pie r c e 1980, Fie t e i współaut.
1991, Sk e l to n i współaut. 1991, Ba e z in g e r i
współaut. 1992). Z danych o budowie glikopro- teinowej podjednostek LH i specyficzności ich oddziaływania z określonymi receptorami wyni ka, że w proces modulacji poziomu LH mogą być włączone również enzymy takie jak sulfotran- sferazy i sulfohydrolazy.
Progesteron i jego pochodna 5a-dihydro- progesteron (DHP), uczestniczą również w mo dulacji wiązania estrogenów przez ich receptory w podwzgórzu, przysadce i macicy (Mc Ph e r so n
i Ma h e s h 1979, Gu r p id e i Ma r k s 1981, Isw a r ii
współaut. 1986, Ma h e s hi Mu l d o n 1987, Br an n
i współaut. 1988, Fu e n t e s i współaut. 1990a).
Zmniejszenie powinowactwa estrogenów do ich receptorów w przysadce mózgowej jest wy nikiem konwersji estradiolu w estron zachodzą cej z udziałem dehydrogenazy 17(3-hydroksy- steroidów, silnie aktywowanej przez progeste ron (De Pa o l oi Ba r r a c l o u g h 1979, Wa h a w is o n i Go r e l l 1980, El Ay a ti Ma h e s h 1984, Sn y d e r i współaut. 1984, De Pa o l o 1988, Fu e n te s i współaut. 1990b, Br a n n i Ma h e s h 1990a). progesteron i i estradiol » estron NADP+ -4 NADPH + H+
W wyniku konwersji dochodzi do zmniejsze nia powinowactwa receptorów do estrogenów, poza tym kompleks etrogen-receptor (ERE) wy kazuje wyższą stałą dysocjacji i w jądrze komór kowym zachowany jest przez krótszy czas. Pro wadzi to w konsekwencji do obniżenia stymula cji genomu, między innymi do obniżenia synte zy receptora dla progesteronu w podwzgórzu i przysadce mózgowej a także do obniżenia uwal niania FSH i LH.
Jak podano we wstępie, efekty uzyskane przez podanie estrogenów i progesteronu zależą od czasu ich podawania. Podanie progesteronu 1 godzinę przed podaniem estrogenów znosi działanie estrogenów, podanie progesteronu 4 godziny przed podaniem estrogenów nie zmie nia obrazu oddziaływania estrogenów z ich re ceptorami w przysadce mózgowej z tego wzglę du, iż po 4 godzinach nie wykrywa się progeste ronu w jądrach komórkowych przysadki móz gowej, a tym samym (Br a n n i Ma h e s h 1991,
Ma h e s h i Br an n 1992) nie dochodzi do konwer
sji estradiolu w estron. W podwzgórzu efekt działania progesteronu utrzymuje się również po 4 godzinach, co sugeruje, że tempo i drogi przemian progesteronu są odmienne w pod
wzgórzu i przysadce mózgowej. Efekt oddziały wania progesteronu i interakcja estrogenów z ich receptorami (Mc Ph e r s o ni Ma h e s h 1979) w
podwzgórzu i przysadce mózgowej zależy rów nież od dawki progesteronu. W przysadce efekty pozytywne ujawniają się po podaniu dawek w ilości 0.8 mg i 4 mg na kg wagi ciała, natomiast nieznaczny efekt notowano po zastosowaniu pośredniej dawki 2 mg na kg wagi ciała. Uwal nianie LH było skorelowane z obniżeniem zwią zanych z estrogenami receptorów w przysadce mózgowej. W tkance macicy efekt oddziaływa nia progesteronu jest skorelowany z dawką. Stymulacja etynyloestradiolem (słabo wiążą cym się z receptorami estrogenów) zamiast estradiolem (dawka 2 mg) znosi efekt działania progesteronu w przysadce mózgowej i podwzgó rzu, nie wywiera natomiast wpływu na wiązanie się estrogenów z ich receptorami w macicy. Efekt działania progesteronu po podaniu ety- loestradiolu w macicy jest pozytywny. Świadczy to odrębnych mechanizmach regulacji oddzia ływań estrogenów z ich receptorami w różnych tkankach docelowych.
W macicy zmniejszenie interakcji estroge nów z ich receptorami nie jest uwarunkowane aktywnością dehydrogenazy 17(3-hydroksyste- roidów (Cla r c k 1980, McDo n a ld i współaut.
1982), a mechanizm oddziaływania progestero nu na interakcję estrogenów z ich receptorami uzależniony jest od aktywności kwaśnej fosfa tazy (McDo n a ld i współaut 1982).
Wiadomo również, że istnieje kilka form re ceptorów estrogenów. W receptory typu a boga te są takie tkanki jak jajnik, prostata, występu ją one również w jądrach, pęcherzu moczowym
i płucach. Niski poziom receptorów typu (3 od notowano w mózgu i rdzeniu kręgowym. W re ceptory typu a bogata jest przysadka mózgowa, tarczyca, nerki i nadnercza (Wit k o w s k ai współ
aut. 1997, Pe t t e r s s o ni współaut. 1997, Ku lig
1994).
Wspomnieć wypada również o możliwości regulacji oddziaływań hormonów steroidowych poprzez działanie takich enzymów jak sulfo- transferazy i sulfohydrolazy. Według danych
Br o o k s a i współaut. (1983), najwyższy poziom
związanych z receptorami estrogenów w ją drach komórkowych macicy świni pokrywa się z najniższą aktywnością sulfotransferazy, co ma miejsce w fazie estrus. Według Br o o k s a i
współaut. (1983), progesteron indukuje również syntezę sulfotransferazy etrogenów. Cykliczne zmiany aktywności sulfotransferazy w tkance macicy wykazali Pa c k i Br o o k s (1974).
Przedstawione w artykule niektóre mecha nizmy uczestniczące w regulacji wydzielania LH i FSH jak również GnRH, zachodzące z udziałem
hormonów steroidowych, w szczególności estrogenów, progesteronu i pochodnych proge steronu, wskazują na ich złożoność i różnorod ność.
Metabolizm hormonów steroidowych i me chanizmy ich oddziaływań są poza tym chara kterystyczne dla określonych tkanek i substru ktur tkanek i narządów.
MULTIPLICITY OF METABOLIC EFFECTS OF PROGESTERONE AND ITS METABOLITES — PRO CESSES RELATED TO REGULATION OF SHRH, FSH AND LH SYNTHESIS AND SECRETION
S u m m a ry The genomic and nongenomic action of progesterone and progesterone derivatives (3p,5p-pregnan, 5aDHP, 3a,5aTHP) on GnRH, FSH and LH synthesis and secretion, as well as their regulatory function on the reproductive cycle are presented. Some data have also been gathered concern ing tissue specific processes affecting modulation of steriod
hormone action, such as differences in the steroid hormone interconversion processes, presence of tissue specific recep tors, distinct patterns of the enzymes affecting the steroid hormone receptor affinities (17p-hydroxysteroid dehydroge nase, phosphatase, sulphotransferase and sulphohydro- lase activities).
LITERATURA
A d v is J. P., K ra u s e J. E., Me K e lv y J. F., 1982. Luteinizing
hormone-releasing hormone peptidase activities in the female rat. Characterization by an assay based on high-perform ance liquid chrom atography. Anal.
Biochem. 125, 41-49.
A d v is J. P., Kuuiis R. O., Dey G., 1985. Distribution o f
luteinizing hormone releasing (LHRH) content and total LHRH degrading activity (LHRH-DA) in the hypothala mus o f the ewe. Endocrinology 116, 93-107.
B A ck stróm T., G e e K. W ., L a n N., S o re n s e n M ., W a h ls tro m
G., 1990. Steroids in relation to epilepsy and anasthe-
sia. in: Steroids and neural activity, (red.) J. W ile y &
Sons, C ib a Found. Symp. 153, 225-239.
B a e n z ig e r J. U., Kum ar S., B r o d b e c k R. M., Smith P. L.,
B e ra n e k M. C., 1992. Circulatory half-life but not inter
action with the lutropin /chorionic gonadotropin receptor is modulated by sulfation o f bovine lutropin oligosac charides. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 89, 334-338. B a u lieu E. E., R o b e l P., 1996. Non genomic mechanisms of
action o f steroid hormones. [W:] Non reproductive ac tions of sex steroids. J. Wiley & Sons, Ciba Found.
Symp. 153, 22-55.
B e ir H. M., 1968. A hormone sensitive endometrial protein
in blastocyst development Biochim. Biophys. Acta. 160,
289-291.
B o u r n e G. A., B a ld w in D. M., 1987. Evidence for cAMP as
mediator o f gonadotropin secretion from female pitui- taries. Am. J. Physiol. 253, E290-E295.
B rann D. W., Putnam C. D., M ah esh V. B. 1990a. y-Aminobu-
tiric acid receptors mediate 3a-hydroxy, 5a-pregnan-20- one-induced gonadotropin secretion. Endocrinology
126,1854-1858.
Brann D. W., Putnam C. D., M ah esh V. B., 1990b. Corticos
teroid regulation of gonadotropin and prolactin secretion in the rat. Endocrinology 126, 149-166.
B ra n n D . W., M ah esh V. B., 1991a. Regulation ofgonadtropin
secretion by steroid hormones. Front. Neuroendocrinol.
12, 165-207.
B rann D. W., M ah esh V. B., 1991b. Role o f corticosterois in
female reproduction. FASEB J. 5, 2691-2698.
Brann D. W., O 'C o n n e r J. L., W a d e M. F., Zam orano P. L.,
M ahesh V. B., 1993. Regulation o f anrerior pituitary
gonadotropin subunit rhRNA levels during the preovula tory gonadotropin surge. A physiological role o f proges terone in regulation LH- and FSH- mRNA levels. J.
Steroid Biochem. Molec. Biol. 46, 427-437.
Brann D. W., H e n d ry L. B., M ah esh V. B., 1995. Emerging
diversities in the mechanism o f action o f steroid hor mones. J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 52, 113-133.
B rann D. W., R a o J. M., Makesh V. B., 1988. Antagonism of
estrogen-induced prolactin relase by progesterone. Biol.
Reprod. 39, 1067-1073.
B r o o k s S. C., C h ris te n s e n C., M e y e r s S., C o ro m b o s J., Pack
B. A., 1983. Endocrine implication o f endometrial es
trogen sulfurylation. [W:] Steroids and endometrial cancer. Jasonni V. M., et al. (red.), Raven Press. N. Y., str. 145-155.
C a r r B. R., 1990. The corpus luteum lipotropin and steroid
secretion, in: Major advances in humanfemale reproduc tion. A d ash i E. Y., M an cu so S. (red.), Serono Syposia, t. 73, Raveen Press, Rome, Italy, str. 165-171.
C hen H. C., Shim ohigashi Y., D u fan M. L., C a t t K. J., 1982.
Characterization and biological properties o f chemically deglycosylated human chorion gonadotropin. Role of carbohydrate moieties in adenylate cyclase actvation.
J. Biol. Chem. 257, 14446-14452.
C h ild s G. W., Unabia G., 1997. Cytochemical studies of the
effects o f action on gonadotropin-releasing hormone (GnRH) binding by pituitary gonadotropes and growth hormone cells. J. Histochem. Cytochem. 45, 1603-
1610.
C la r k B. F., 1980. Absence o f oestradiol 17(5-dehydrogenase
from the progesterone dominated mouse uterus. J. En
docrinol. 85, 155-159.
D e n n e r L. A., W e i g e l N. L., M a x w e ll B. L., S c h r a d e r W. T., O 'M a lle y B. W., 1990. Regulation of progesterone recep
tor mediated transcription by phosphorylation. Science
250, 1740-1743.
DeP a o lo L. V., B a r r a c lo u g h t Ch. A., 1979. Interaction o f
estradiol and progesterone on pituitarty gonadotropin secretion. Possible sites and mechanism o f action. Biol.
Reprod. 20, 1173-1185.
DeP a o lo L. V., 1988. Attenuation o f preovulatory gonado
tropin surge by epostane, anew inhibitor o f 3 (3 hydroksy steroid dehydrogenase. J. Endocrinol. 118, 59-68. D ro u v a S. V., R e v a t E., B ih o re a u C., 1988. Dihydropyridine-
sensitive calcium channel activity related to prolactin, growth hormone and luteinizing hormone release from anterior pituitary cells in culture: interaction with soma tostatin, dopamine and estrogens. Endocrinology 123,
2762-2773.
E lA y a t A . A. B., M ah esh V. B., 1984. Stimulation o f 17fi-hy-
droxy steroid dehydrogenase in the rat anterior pituitary gland by progesterone. J. Steroid Biochem. 20, 1141—
1145.
E v e r e t t J., 1980. Reinstatement o f estrous cycles in mid
dleaged spontaneously persistent estrus rats. Import ance o f circulating prolactin and the resulting facilitative action o f progesterone. Endocrinology 106, 1691-1697.
F ie te D., S riv a s ta v a V., H in d s q a u l O. N a e n z ig e r J. U., 1991.
A hepatic reticuloendothelial cell receptor specific fo r S04-4 Gal NAc 1,4 Gic NAc 1,2 Man that mediates rapid clearance oflutropin. Cell 67, 1103-1110.
F u en te s M. A., M u ld o o n T. G., M ah esh V. B., 1990a. Inhibi
tory effect o f 5a-dihydroprogesterone on nuclear es trogen receptor binding o f the anterior pituitary and uterus in the rat. Neuroendocrinology 52, 213-220. F u en te s M. A., M u ld o o n T. G., M ah esh V. B., 1990b. Role of
17\i-hydroxysteroid dehydrogenase in the modulation of nuclear estradiol receptor binding by progesterone in the rat anterior pituitary gland and uterus. J. Steroid
Biochem. 37, 57-63.
G n io t-S zu lży c k a J., B o h r I., 1995. Steroidowa modulacja
receptorów GABAA. Post. Hig. Med. Dośw. 49, 409-424. G r o v e R. I., K o r a c h K ., 1987. Estrogen stimulation o f phos-
phatydylinositol metabolism in mouse uterine tissue.
Endocrinology 121, 1083-1088.
G overm an J. M., P a rs o n T. F., P ie r c e J. G., 1982. Enzymatic
deglycosylation o f the subunit o f chorionic gonadotropin.
J. Biol. Chem. 257, 15059-15064.
G r if f it h E. C., H o o p e r K. C., J e f f c o a l e S. L., H o lla n d D. T., 1975. The effects o f gonadectomy and gonadal steroids
on the activity o f hypothalamic peptidase inactivation hormone (LH-RH). Brain Res. 88, 384-388.
G urpide E., M a rk s C., 1981. Influence of endometrial J 7(3-
hydroksysteroid dehydrogenase activity on the binding of estradiol to receptors. J. Clin. Endocrinol. Met. 25,
252-255.
H o lz b a u e r M., 1975. Physiological variations in the ovarian
production of 5a-pregnane derivatives with sedative properties of the rat. J . Steroid Biochem. 6, 1307-1310. H such A. J., P e c k Jr E. J., C la r k J. H., 1976. Control of
uterine estrogen receptor levels by progesterone. Endo
crinology 98, 438-443.
Ichikawa S., Saw ada T., Nakam ura Y, M o r io k a H., 1974.
Ovarian secretion o f pregnane compounds during estrus cycle and pregnancy in rats. Endocrinology 94, 1615-
1620.
Isw ari S., C o la s A. E., K r a v o la s H. J., 1986. Binding o f
3a-dihydroprogesterone and other progestins to female rat anterior pituitary nuclear extracts. Steroids. 47. 189. J u n g -T e s ta s I., Z o n g Y. Y., B a u lie u E.-E., R o b e l P., 1989.
Neurosteroids biosynthesis o f pregnenolone and proges terone in primary cultures o f rat glial cells. Endocrino
logy 125, 2083-2091.
K alyan N. K., B a h l O. P., 1983. Role of carbohydrate in
human chorionic gonadotropin. Effect of deglycosylation on the subunit interaction and on its in vivtro and in vivo biological properties. J. Biol. Chem. 258, 67-74. K a ra v o la s H. J., N u ti K. M., 1976. Progesterone metabolism
by neuroendocrine tissues. [W:] Subcellular mechan isms in reproductive neuroendocrinology. N a ft o lin F.,
R yan K . J., D avies J. (red). Elsevier Scientific Publ. Co., Amsterdam, str. 305-326.
K a r a v o la s H. J., H o d g e s D. H., 1990. Neuroendocrine meta
bolism o f progesterone and related progestins. [W:] Ste roid and neural activity. J. W iley & Sons.Ciba
Foundation Symp. 153, str. 22-55.
Ke F. E., R am irez V. D., 1987. Membrane mechanism medi
ates progesterone stimulatory effect on LHRH release from superfused rat hypothalamus in vitro. Neuroendo
crinology 45, 514-517.
Kim K., R am irez V. D., 1982. In vitro progesterone stimulates
the release o f LHRH from superfused hypothalamic tissue from ovariectomised estradiol primed prepubertal rats. Endocrinology 111, 750-757.
Kim K., L e e B., P a r k Y ., ChoW., 1989. Progesterone induces
mRNA encoding LHRH level in hypothalamus o f ovariec- tomized estradiol primed prepubertal rats. Molec. Brain.
Res. 6, 151-158.
K iing O. R., R o c h e P. C., Compeau J. D., Nishim ura K.,
Nakamura R. M., D i Z e r e g a G. S., 1984. Identification of
aprocine follicularfluid fraction which suppress folicular response to gonadotropins. Biol. Reprd. 30, 564-572. K o b a ta A., 1992. Structures andfunction o f the sugar chains
o f glycoproteins. European J. Biochem. 209, 483-501. K u lig E., 1994. Receptor estrogenowy: budowa i funkcja w
normalnej i neoplastycznej tkance. Postępy Biochemii
40, 222-228.
L a g a c e L., M a s s ic o tte J., L a b rie F., 1980. Acute stimulatory
effects o f progesterone on luteinizing hormone and fo l licule stimulating hormone release in rat anterior pitui tary cell in culture. Endocrinology 106, 684-689. L a m b e rt J. J., P e t e r s J. A., S t u r g e s N. C., H a le s T . G., 1990.
Steroid modulation o f GABAA receptor complex: electro- physiological studies. [W:] Steroid and neural activity.
J. Wiley & Sons, Ciba Foundation Symp. 153, str. 56-82.
Lapp C. A., O 'C o n n e r J. L., 1984. Peptidase activity in the
hypothalamus o f the rat. Utilization of leucine-p-ni- troanilide to monitor the degrading activity luteinizing hormone releasing hormone. Biol. Reprod. 30, 848-854. L e r n e r N ., E ck stein B., 1976. Identification o f two 5a-educed
pregnanes as major metabolites o f progesterone in im- matures rat ovaries (1000 x g supernatant) in vivo.
Endocrinology 98, 179-188.
L e s o o n L. A., M ahesh V. B., 1992. Stimulatory and inhibitory
effects o f progesterone on FSH secretion by the anterior pituitary. J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 42, 479-491. Lin W. W., R am irez V. D., 1990. Infusion of progestins into
the hypothalamus o f female New Zealand white rab- bits:Effect on in vivo luteinizing hormone-releasing hor mone release as determined with push-pull perfusion.
Endocrinology. 126, 261-278.
M ah esh V. B., M u ld o n T. G., 1987. Integration o f the effects
o f estradiol and progesterone in the modulation o f gona dotropin secretion. J. Steroid Biochem. 27, 665-675.
M ahesh V. B., B rann D. W., 1992. Interaction between
ovarian and adrenal steroids in the regulation o f gona dotropin secretion. J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 41,
495-513.
‘M ahesh V. B., B rann D. W., H e n d ry L. B., 1996. Diverse
modes o f action o f progesterone and its metabolites. J.
Steroid Biochem. Molec. Biol. 56, 209-219.
M ans M., P re m o n t J., G łow iń sk i J., 1990. In vitro effects of
17^-oestradiol on the sensitivity o f receptors coupled to adenylate cyclase on stratial neurons in primary cul tures. [W:l Steroids and neuronal activity. J. Wiley &
Sons, Ciba Found. Symp. 153, 145-155.
Mc D o n a ld R. G., O k u lic z W. C., W e n d e l l W., L e a v itt W. W., 1982. Progesterone induced inactivation o f nuclear es
trogen receptor in the hamster uterus is mediated by acid phosphatases Biochim. Biophys. Res. Comm. 104, 570-
575.
Mc E w en B. S., 1991. Non-genomic and genomic effects of
steroids on neural activity. TIPS 12, 141-147.
M c N a t ly K. P., M a k ris A ., O sath a nou ch i R ., Ryan K. J ., 1980.
Effect of luteinizing hormone on steroidogenesis. Thecal tissue from human ovarian folliculares in vitro. Steroids
36, 53-63.
M a je w s k a M., H a r ris o n N ., S c h w a r t z R., B a k e r J., P a u l S. M., 1986. Steroid hormone metabolites are barbiturate
like modulators o f the GABA receptors. Science 232,
1004.
Mann D. R., B a r r a c lo u g h Ch. A., 1973. Role of estrogen and
progesterone in facilitating LH release in 4-day cyclic rats. Endocrinology 12, 694-699.
Me P h e rs o n J. C., M ah esh V. B., 1979. Dose-related effects
o f a single injection o f progesterone on gonadotropin secretion and pituitary sensitivity to LHRH in estrogen- primed castrated female rats. Biol. Reprod. 20, 760-
M eeidan R., A b erda m E., A f l a l o L., 1992. Steroidogenic
enzyme content and progesterone induction by cyclic adenosine 3 ‘,5 ‘-monophosphate generating agents and prostaglandin -F.2a in bovine theca and granulosa cells luteinized in vitro. Biol. Reprod. 46, 786-792.
M o r r o w A. L., Suzdak P. D., P a u l S. M., 1987. Steroid
hormone metabolites potentiate GABA receptor-medi ated chloride ion flux with nanomolar potency. Europ.
J. Pharm. 142, 483-485.
M u rd o c h F. E., G ó rs k i J., 1991. The role o f ligand in estrogen
receptor regulation o f gene expression. Molec. Cell En
docrinol. 78, C 103- C 108.
M urphy L. L., M ahesh V. B., 1984. Selective release of
follicule-stimulating hormone by 5a-dihydroproges- terone in immature ovariectomized estrogen-primed rats. Biol. Reprod. 30, 594-602.
M urphy L. L., M ah esh V. B., 1985. Selective release of
folicule-stimulating hormone and luteinizing hormone by 5a-dihydroprogesterone and 3a,5a-tetrahydroproges- terone in pregnant mare's serum gonadotropin-primed immature rats exposed to constant light Biol. Reprod.
32, 795-803.
N u s s d o r fe r G. G., M a z z o c c h i G., R e b u f fa t P., 1973. An
ultrastructural sterologic study of the effects o f ACTH and adenosine 3 ‘,5‘-cyclic monophosphate on the zona granulosa o f rat adrenal cortex. Endocrinology 92, 141-
151.
O ’Co n n e r J. L., La p p C. A ., Ma h e sh V. B., 1984. Peptidase activity in the hyphothalamus and pituitary o f the rat: fluctuation and possible regulatory role o f luteinizing hormone releasing hormone degrading activity during the estrus cycle. B io l. R e p ro d . 30, 8 5 5 -8 6 2 .
O 'C o n n e r J. L., M ahesh V. B., 1988. A possible role for
progesterone in the preovulatory gonadotropin surge through modulation o f LHRH degrading activity. J. Ste
roid Biochem. 29, 257-263.
O 'M a lle y B. W., T sai S. Y., B a gch i M ., W e i g e l N. L., S c h r a d e r
W. T., T sai M . J.. 1991. Molecular mechanism o f action
of a steroid hormone receptor. Rec. Progr. Horm. Res.
47, 1-26.
P ack B. A., B r o o k s S. G., 1974. Cyclic activity of estrogen
sulfotransferases in the gilt uterus. Endocrinology 95,
160-166.
P a r k O . K., R am irez V. D., 1987. Pregnenolone, a metabolite
o f progesterone, stimulates LH-RH release in vitro and in vivo studies. Brain Res. 437, 245.
P a rs on T. F., P ie r c e J. G. 1980. Oligosaccharide moieties o f
glycoprotein hormones. Bovine lutropin resists enzy matic deglycosylation because o f terminal O-sulfated N-acetylhexosamine. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77,
7089-7093.
P asqualini C., B o jd a F., K e r d e c h u e B., 1986. Direct effect of
estradiol on the member of dopamine receptors in the anterior pituitary of ovariectomized rats. Endocrinology
119, 2484-2489.
P e lu s o J. J ., P ap pa lard o A ., 1994. Progesterone and cell-cell
adhesion interact to regulate rat granulosa cell apop- tosis. Biochem. Cell Biol. 72, 547-551.
P e p p le r R., J a c o b s J ., 1976. The effect of adrenalectomy on
ovulation and follicular development in the rat. Biol.
Reprod. 15, 173-178.
P e t t e r s o n K ., G ra n d ien K ., K u ip er G. G. J .,G u s ta fs s o n
Jan-Ake., 1997. Mouse estrogen receptor forms es
trogen response element-binding heterodimers with es trogen receptor . Molec. Endocrinol. 11, 1486-1496. P ie r c e J. G., P a rs o n s T. F., 1981. Glycoprotein hormones.
Structure and function. Ann. Rev. Biochem. 50, 465-
495.
P rilu s k y J., V e rm o u th N. T., D e is R. P., 1984. A dual
modulatory effect o f progesterone on the LHRH induced LH release. J. Steroid Biochem. 21, 107-110.
P u rd y R. H., M o r r o w A. L., M o o r e P . H. Jr., P a u lS . M., 1991.
Stress induced elevation o f y aminobutyric acid type A receptor-active steroids in the rat brain. Proc. Nat. Acad.
Sci. U.S.A. 88, 4553-4557.
P u tn a m -R o b erts C., B rann D. W., M ah esh V. B., 1992. Role
o f 5a-reduction in progesterone‘s ability to release FSH in estrogen-primed ovariectomized rats. J. Steroid
Biochem. Molec. Biol. 42, 875-882.
Putnam C. D., B ra u n D. W., K o lb e c k R. C., M ahesh V. B., 1991. Inhibition o f uterine conductivity by progesterone
and progesterone metabolites: mediation by proges terone and gamma amino butyric acid A receptor sys tems. Biol. Reprod. 43, 266-272.
R am irez V. D., R am irez A. D., S la m e t W., Nudka E., 1986.
Functional characterization o f the luteinizing hormone- releasing hormone pulse generator in coscious unre strained female rabbits. Endocrinology 118, 2331 (cyt.
za Lin i R am irez 1990).
R am irez V. D., D lu z e n D. E., Ke F. C., 1990. Effect of
progesterone and its metabolite on neuronal mem branes. [W:] Steroids and neural activity. J. Wiley &
Sons. Ciba Found. Symp. 153, str. 125-144.
R e ic h e l R. R., J a c o b S. T., 1993. Control o f gene expression
by lipophilic hormones. FASEB J. 7, 427-436.
R ęb as E., L a c h o w ic z L., 1977. Pozagenomowe działania
steroidów w układzie nerwowym Post. Biochemii 43,
274-280.
R o b e l P., B a u lieu E-E., 1994. Neurosteroids. Trends Endo crinol. Metab. 5, 1-8.
S a f fr a n J., L o e s e r B., B o h n e t t S., G ra y M., F a b e r L., 1978.
The binding o f 5a-pregnane-3, 20-dione by cytosol and nuclear preparations of guinea pig uterus. Endocrino
logy 12, 1088
S a lic o n i A. M., C a ro n R. W., D e is R. P., 1993. Adrenal
progesterone facilitates the negative feedbeck o f oestrogen on LH release in ovariectomized rats. J. En
docrinology 139, 253-258.
S c h lu ls t e r D., 1973. Regulation o f steroidogenic by ACTH
in a superfusion system fo r isolated adrenal cells. En
docrinology 93, 700-704.
S c h w a rz S., K ru d e H., M e r z W. E., L o t t e r s b e r g e r C., W ic k
G., B e r g e r P., 1991. Epitope mapping o f the receptor-
bound agonistic form of human chorionic gonadotropin (hCG) in comparition to the antagonistic form (deglcosyl- ated hCG). Biochem. Biophys. Res. Commun. 178,
699-706.
S im e rly R. B., 1993. Distribution and regulation o f steroid
hormone receptor gene expression in the central nervous system. [W:] Advances in Neurology. Seit F. J. (red.), Raven Press Ltd. New York. 59, str. 207-226.
S iro tk in A . V., N itra y Y., 1993. Steroid hormones regulate
cAMP and cGMP production by procine granulosa cells in vitro. J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 46, 573-577. S id ork in a O. M., M o r o z o w a T . M., Rau V. A., 1988. Trans lo
cation o f protein kinase C under the action of estradiol from the cytosol into the cell membranes and activation of the enzyme in the target cell. Biokhimiya 53, 406-
412.
S k e lto n T. P., H o o p e r L. V., S riv a s ta v a V., H in d s g a u l O.,
B a e n z ig e r J . U., 1991. Characterization of a sufotrans-
ferase responsible fo r the 4-0-sulfation of terminal N- acetyl galactosam ine on asparagine-linked oligosaccharides o f glycoprotein hormones. J. Biol.
Chem. 266, 17142- 17256.
S łom czyńsk a M., 1995. Receptory hormonów steroidowych
budowa i funkcja. Postępy Biologii Komórki. 22,3 -21. Smith D. F., T o f t D. O., 1992. Composition, assembly and
activation o f the avian progesterone receptor. J. Steroid
Biochem. Molec. Biol. 41, 201 -207.
S n y d e r B. W., B eechem G. D., S ch a n e H. P., 1984. Inhibition
3a-hy-droksysteroid dehydrogenasae. Proc. Soc. Expl. Biol. &
Med. 176, 238-242.
S p ic e r L. J., Ham ond J. M., 1989. Regulation o f ovarian
function by catechol estrogens: current concepts. J.
Steroid Biochem. 33, 489 -501.
S p o o n e r P. M., G ó rs k i J., 1972. Early estrogen effects on
lipid metabolism in the rat uterus. Endocrinology 91,
1273-1279.
S o k ó ł-M is ia k W., 1992. Jądrowe receptory jako czynniki
regulujące transkrypcję. Post. Biochem. 38, 12-23. S rid a ra n R., M ahesh V. B., 1989. Suppression o f luteal
estradiol receptors and progesterone synthesis by a gonadotropin-releasing hormone agonist (WY-40972) during midgestation. Biol. Reprod. 40, 276-282. S to k lo s o w a S., 1990. Czynniki indukujące różnicowanie
komórek jajnika Zeszyty Uniw. Jagiellońskiego 18,
137-147.
Tabei T., H a g a H ., H e in ric k s W. L.,H e rrm a n W. L., 1974.
Metabolism of progesterone by rat brain, pituitary gland and other tissues. Steroids 23, 651-666.
Taya K., Sasam oto S., 1990. Involvement o f the adrenal gland
in the suckling-induced decrease in LH and FSH secre tion in the rat. J. Endocrinol. 125, 279-285.
W ahaw isan R., G o r e l l T., 1980. Steroidal control o f rat
uterine 17$-hydroksysteroid dehydroqenase activity.
Steroids 36, 115-128.
W e i g e l N. L., 1996. Steroid hormone receptors and their
regulation by phosphorylation. Biochem. J. 319, 657-
667.
W itk o w s k a H. E ., C a r lq u is t M., E n g s tro m O ., C a r ls s o n B.
O., B onn T ., G u s ta fs s o n J., S h a c k le to n C. H. L., 1997.
Characterization o f bacterially expressed rat estrogen receptor p ligand binding domain by mass spectrometry. Structural comparision with estrogen receptor a. Ste
roids 62, 621-631.
V a a r n o ld R. L., Smith L. D., 1990. The role o f protein kinase
C in progesterone-induced maturation. [W:] Develop mental Biology. Wiley-Liss Inc., str. 1-7.
Zanisi M., M a rtin i L., 1975. Effect o f progesterone metabo
lites on gonadotropin secretion. J. Steroid Biochem. 6,
1021-1033.
Z o n g Y. H., B o u r re a u E ., J u n g I., R o b e l P., B a u lie u E -E .,
1982. Neurosteroids: Oligodendrocyte mitochondria
convert cholesterol to pregnenolone. Proc. Nat. Acad.
