©Borgis
*Grzegorz Madycki, Walerian Staszkiewicz, Zbigniew Kwietniak, Piotr Słowiński
Różnicowanie zaostrzenia PNŻ od nawrotowej zakrzepicy
żylnej, u chorych po przebytej zakrzepicy żył głębokich:
czy badanie ultrasonograficzne nadal może być nazywane
„złotym standardem”
Differentiating exacerbation of chronic venous insufficiency
from DVT among patients with history of past DVT:
is the ultrasound still a “golden standard”
Klinika Chirurgii Naczyniowej i Angiologii Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego, Szpital Bielański im. ks. Jerzego Popiełuszki
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. med. Walerian Staszkiewicz
S t r e s z c z e n i e
Cel pracy. Celem pracy była ponowna ocena stopnia zmienności wyników badania ultrasonograficznego, zależnie od
badającego, u chorych z podejrzeniem nawrotowej zakrzepicy żył głębokich, przy wykorzystaniu aparatu USG najnowszej generacji oraz uwzględnieniu dużego doświadczenia osób wykonujących badanie ultrasonograficzne.
Materiał i metody. Retrospektywnie, przeanalizowano grupę 35 chorych (15 kobiet i 20 mężczyzn) z przebytą zakrzepicą
żył głębokich, leczonych w Klinice Chirurgii Naczyniowej i Angiologii CMKP. Rozpoznanie pierwotnego epizodu zakrzepicy i jej nawrotu było stawiane na podstawie badania klinicznego i USG, potwierdzonego oceną poziomu stężenia D-dimerów. Porównywano wyniki dwóch niezależnych badań USG względem negatywnej wartości predykcyjnej poziomu D-dimerów (> 99%). Analizowano następujące aspekty: zgodność pomiędzy badającymi w ocenie zmian zakrzepowych pierwszego epizodu DVT widzianych w badaniu ultrasonograficznym, zgodność wykrywania nawrotowej DVT w badaniu ultrasonogra-ficznym porównaną z poziomem stężenia D-dimerów i zgodność pomiędzy badającymi (badanie USG) w wykrywaniu nawro-towej zakrzepicy żył głębokich i ocenie lokalizacji zmian. W analizie statystycznej zastosowano test korelacji κ oraz analizę negatywnej wartości predykcyjnej.
Wyniki. Uogólniony wskaźnik korelacji rozpoznawania pierwszego epizodu zakrzepicy pomiędzy badającymi był bardzo
wysoki; wartości średnie – κ=0,81 (0,67-0,86). Wyniki analizy zgodności pomiędzy osobami wykonującymi badanie oraz dodatniej wartości predykcyjnej badania USG w nawrotowej zakrzepicy żył głębokich wykazały bardzo słabą zgodność (κ = 0,2). Analiza korelacji κ zgodności pomiędzy badaniem USG a rozpoznaniem nawrotowej zakrzepicy żył głębokich wśród chorych z dodatnim poziomem D-dimerów (> 450 μg/ml) wykazała całkowity brak zgodności na wszystkich pozio-mach pomiaru USG w kończynie (wartości κ w granicach 0).
Wnioski. Ultrasonografia dopplerowska z kolorowym obrazowaniem przepływu pozostaje badaniem niezwykle
specyficz-nym w rozpoznawaniu pierwszego epizodu zakrzepicy żył głębokich, lecz jej wartość w diagnostyce różnicowej nawrotowej zakrzepicy żył głębokich jest bardzo ograniczona. Testy D-dimerów, pomimo niskiej specyficzności, stanowią niezwykle przydatne narzędzie przy wykluczaniu obecności nawrotowej zakrzepicy żył głębokich.
Słowa kluczowe: D-dimery, ultrasonografia, USG, zakrzepica żył głębokich S u m m a r y
Aim. The aim of the study was to evaluate and compare operator dependency in the diagnosis of recurrent DVT by means
of colour coded ultrasonography, as compared to D-dimer levels.
Material and methods. The study was designed as a prospective, randomized, interobserver one. Thirty one patients
with suspected recurrent DVT were evaluated. All were diagnosed and treated in the Department of Vascular Surgery. Strict exclusion criteria for D-dimer tests were applied. The US examinations were performed independently by two experienced ultrasonographers, who were blinded from the result of D-dimer test results.
Results. The overall interobserver agreement for all thrombotic changes (diagnosis of the first episode of DVT) seen on US
nega-WPRoWADZeNie
Ultrasonografia dopplerowska z kolorowym obrazo-waniem przepływu uważana jest za „złoty standard” w diagnostyce patologii żylnej (1). Pomimo rozwoju no-wych technik obrazono-wych, chorzy z podejrzeniem na-wrotowej DVT rutynowo kierowani są na badanie USG, celem potwierdzenia lub wykluczenia obecności no-wych zmian zakrzepono-wych. Pomimo nowej generacji aparatów USG oraz poprawy techniki i doświadczenia w obrazowaniu żył brakuje doniesień potwierdzają-cych znakomitą czułość i specyficzność tej techniki w diagnostyce różnicowej nawrotowej zakrzepicy żylnej. Cel PRACy
Celem pracy była ponowna ocena stopnia zmien-ności wyników badania ultrasonograficznego, zależnie od badającego, u chorych z podejrzeniem nawrotowej zakrzepicy żył głębokich, przy wykorzystaniu aparatu USG najnowszej generacji oraz uwzględnieniu dużego doświadczenia osób wykonujących badanie ultraso-nograficzne.
MATeRiAł i MeToDy
Badaniem objęto grupę 35 chorych (15 kobiet i 20 mężczyzn) z przebytą w przeszłości zakrzepicą żył głębokich (rozpoznanie na podstawie USG).
Kryteriami kwalifikacji były: kliniczne podejrzenie nawrotu zakrzepicy, przebyta w przeszłości
zakrzepi-ca żył głębokich (potwierdzona badaniem ultrasono-graficznym (ryc. 1-4), oznaczenie poziomu stężenia D-dimerów. Do czynników wykluczających kwalifikację do grupy badanej zaliczono m.in.: przebyte ostatnio zabiegi chirurgiczne, uraz, niedawny epizod zakrzepi-cy żylnej (każda postać) lub inne przyczyny mogące podwyższyć stężenie D-dimerów w surowicy krwi.
Badania ultrasonograficzne były wykonywane nie-zależnie przez dwóch doświadczonych badających, nie znających wyników oznaczeń D-dimerów. Wszyst-kie badania wykonywano za pomocą tego samego aparatu USG najnowszej generacji (Aloka alfa-10, rok prod. 2010). Analizowano pięć standartowych po-ziomów kończyny dolnej.
tive predictive value of US versus D-dimer test revealed, that the diagnosis of recurrence of DVT remains very poor among the two ultrasonographers. Moreover, interobserver variation of the US results in those cases is unacceptably high. The κ analysis for the agreement of US results suggesting recurrent DVT among patients with positive D-dimer result (> 450 μg/ml) revealed complete lack of agreement at all measured levels (κ values around 0 level).
Conclusions. Colour coded ultrasonography continues to prove being extremely specific in the diagnosis of primary DVT,
but has important limitations in the differential diagnosis of recurrent DVT. D-dimer test although highly nonspecific, may pro-vide an extremely important adjunct for the differentiation of recurrent DVT from an episode of exacerbated CVi.
D-dimer tests should be considered as a first line diagnostic tool (along with the US) in the diagnosis of recurrent DVT. Key words: D-dimer, DVT, ultrasonography, chronic venous insufficiency
Ryc. 1. Balotująca skrzeplina w żyle podkolanowej, u chore-go leczonechore-go z powodu DVT żył udowych (w badaniu sprzed 7 dni nie było opisywanej skrzepliny). Nawrót potwierdzony wzrostem poziomu d-dimerów.
Ryc. 2. Ta sama skrzeplina w żyle podkolanowej w opcji ob-razowania „e-flow”; strzałką zaznaczono skrzeplinę.
Ryc. 3. Częściowo zrekanalizowana skrzeplina w żyle pod-kolanowej, stan po przebytej DVT. Poziom D-dimerów w nor-mie. oraz USG skrzepliny raczej sugeruje zmiany „stare”.
Wyniki badań ultrasonograficznych porównywano z poziomami stężenia D-dimerów. Analizowano pro-blemy, dotyczące diagnostyki różnicowej nawrotowej zakrzepicy z zaostrzeniem PNŻ, oceniając:
– zgodność pomiędzy badającymi w opisie zmian zakrzepowych pierwszego epizodu DVT, widzia-nych w badaniu ultrasonograficznym;
– zgodność wykrywania nawrotowej DVT w bada-niu ultrasonograficznym, porównaną z poziomem stężenia D-dimerów;
– zgodność pomiędzy badającymi (badanie USG) w wykrywaniu nawrotowej zakrzepicy żył głębo-kich i ocenie lokalizacji zmian.
Poziom stężenia D-dimerów oznaczano za pomo-cą metody ilościowej (metoda turbidymetryczna), przyjmując graniczne wartości wykluczenia obec-ności zmian zakrzepowych jako wartość 450 μg/ml. Wszystkie badania przeprowadzone były w ciągu 24 godzin od momentu przyjęcia do szpitala. Skumu-lowany wskaźnik zgodności pomiędzy dwoma bada-czami obejmował następujące patologie: obecność jakichkolwiek zmian zakrzepowych (pierwszy epizod zakrzepicy żył głębokich) oraz diagnostykę różnicową pomiędzy nawracającą zakrzepicą żylną a zakrzepi-cą żylną przebytą w przeszłości. Wyniki badania USG porównano z poziomem stężenia D-dimerów. Dane przeanalizowano za pomocą współczynnika κ (gdzie wartość κ = 1,0 oznacza idealną zgodność wyników pomiędzy dwoma badającymi, a wartość κ = 0 – cał-kowity brak zgodności). Czułość testów do oznaczania poziomów stężenia D-dimerów (99%) była wykorzy-stana jako odnośnik do analizy negatywnych wartości predykcyjnych tych samych pacjentów.
Skumulowany wskaźnik zgodności interpretacji pierw-szego epizodu zakrzepicy żył głębokich był analizowany retrospektywnie, przy użyciu danych uzyskanych z badań ultrasonograficznych wykonanych wcześniej (ta sama grupa chorych) i zarejestrowanych w bazie danych. WyNiKi
Skumulowany wskaźnik zgodności pomiędzy dwoma badającymi w interpretacji wszystkich pier-wotnych zmian zakrzepowych obserwowanych w
USG był bardzo wysoki osiągając wartość średnią
κ = 0,81 (0,67-0,86). Możemy zauważyć, że wskaź-nik zgodności wykrycia pierwszego epizodu zakrzepi-cy żył głębokich był bardzo wysoki: wartość κ wynosi-ła nawet 0,88 przy zmianach w żyle udowej wspólnej czy biodrowej zewnętrznej. Wartość κ w oznaczeniu zakrzepicy w żyle udowej powierzchownej była po-dobna (κ = 0,78), niż w żyle podkolanowej segmen-tu powyżej dołu podolanowego bardzo wysoka – P1 (κ = 0,94).
Do analizy statystycznej rozpoznawania nawrotowej zakrzepicy żylnej zastosowano test korelacji κ oraz analizę negatywnych wartości predykcyjnych (wynik badania USG vs. poziom stężenia D-dimerów). Anali-za ta wykaAnali-zała, że pomimo iż skumulowany wskaź-nik zgodności pomiędzy badaczami był wysoki, szczególnie w wykluczeniu obecności nawrotowej DVT (potwierdzonej niskimi poziomami stężenia D-dimerów), diagnostyka ultrasonograficzna na-wracającej DVT wydaje się być niemiarodajna.
Zależność badania ultrasonograficznego od wyników poziomów stężenia D-dimerów wypadła bardzo sła-bo. Ponadto, rozbieżności w badaniu ultrasonogra-ficznym pomiędzy dwoma badaczami były zbyt duże, co oznacza, że badanie USG w diagnostyce nawro-towej zakrzepicy żył głębokich może być mało wia-rygodne.
Analiza κ przy porównaniu zgodności wyników ba-dań USG, sugerujących obecność nawrotowej zakrze-picy żył głębokich u chorych z wysokimi, dodatnimi po-ziomami stężenia D-dimerów (> 450 μg/ml) wykazała całkowity brak zgodności na wszystkich poziomach badanych naczyń (od poziomu łydki do wysokości żył biodrowych). Wartości κ oscylowały w granicach po-ziomu 0,2. Podsumowując, różnice pomiędzy bada-jącymi (USG) były duże, a korelacja nieistotna staty-stycznie (p = NS)
DySKUSJA
Pierwsza dekada XXi wieku wydawała się okresem przełomu w diagnostyce układu żylnego, w tym i w diagnostyce zakrzepicy żył głębokich. USG uznano za „złoty standart” w badaniach układu żylnego, a z każdym rokiem zaczęły pojawiać się doniesienia o wprowadzaniu nowych technik obrazowania żył (termografia, NMR żył, angio-CT żył). Wydawało się, że rozpoznawanie zakrzepicy żył głębokich w dobie dostępności wielu czułych technik diagnostycznych, wydaje się być stosunkowo proste (1-3). Spowodo-wało to istotną presję na lekarzy, tym większą, że w poważnych publikacjach wnioskowano, że pozytyw-na wartość predykcyjpozytyw-na diagnostyki zakrzepicy żył głębokich sięgała 100% (1). Znaczenie kolorowej ul-trasonografii dopplerowskiej w rozpoznawaniu pierw-szego epizodu zakrzepicy żył głębokich jest oczywiste (4, 5). Zapomniano jednak o istotnych ograniczeniach techniki, takich jak czułość rozpoznawania zmian dystalnych, różnicowanie zmian ”świeżych” od „sta-rych”. Dlatego ilościowe testy do oznaczania pozio-Ryc. 4. Całkowicie wykrzepiona żyła udowa wspólna na
wy-sokości spływu żyły odpiszczelowej. Spływ również całkowi-cie wykrzepiony.
mów stężenia D-dimerów mogą odegrać istotną rolę nie tylko w aspekcie diagnostyki, ale także w monito-rowaniu efektów leczenia (6-10). istotnym problemem jest współwystępowanie zespołu pozakrzepowego u chorych z przebytą zakrzepicą żył głębokich koń-czyn dolnych. Diagnostyka różnicowa zaostrzenia przewlekłej niewydolności żylnej od tzw. „dorzutu”, a więc wystąpienia nawrotu zakrzepicy żył głębokich, może sprawić dużo trudności. ocenia się, że u oko-ło 20% chorych z przebytą zakrzepicą żył głębokich może dojść do nawrotowej zakrzepicy (11). Ryzyko ponownej zakrzepicy jest jednak zmienne i zależy od szeregu czynników sprzyjających (1). Niemniej, istotnym jest, że w końcowym rozrachunku niezwykle często spotykamy się z problemem: czy u chorego doszło do nowej (nawrotowej) zakrzepicy układu żyl-nego, czy też jest to po prostu zaostrzenie przewle-kłej niewydolności żylnej (po przebytej zakrzepicy w przeszłości).
Znaczenie ultrasonografii jest dobrze udokumento-wane niestety tylko w odniesieniu do pierwszego epi-zodu DVT: w tych przypadkach jest ona niezwykle wy-soka – swoistość zmian proksymalnych osiąga wartość 97%, zmian dystalnych (żyły podudzia) wynosi około 73% (12). Uogólniony wskaźnik swoistości rozpozna-wania zmian zakrzepowych w układzie żył głębokich kończyn dolnych sięga 89% (12). Wyniki te odnoszą się do ultrasonograficznej oceny pierwszego epizodu zakrzepicy żył głębokich – jest to o tyle znaczące, że brakuje doniesień oceniających znaczenie USG w roz-poznawaniu nawrotowych zakrzepic żył kończyn dol-nych (13).
istotnym jest słaby wynik analizy korelacji wy-ników badań USG pomiędzy dwoma badającymi: zmienność w różnicowaniu starych od świeżych skrzeplin jest tak duża, że podważa wartość ultra-sonografii w diagnostyce tego problemu. obaj albo rozpoznają zbyt dużą ilość fałszywie dodatnich zmian (chorzy naddiagnozowani), albo korelacja pomiędzy ich wynikami jest czysto losowa (wartość κ < 0). Biorąc pod uwagę, że częstość ultrasono-graficznie nierozpoznanych zakrzepic żył głębokich podudzia (pierwszy epizod zakrzepicy) może się-gać 27%, wartość badania USG w rozpoznawaniu nawrotowej zakrzepicy żył głębokich podudzia musi być uznana za mało wiarygodną (12).
Wprowadzenie oznaczania ilościowego poziomu stężenia D-dimerów w diagnostyce zakrzepicy żył głębokich stanowi istotny przyczynek do omawiane-go problemu (14). lateksowe oznaczenia jakościo-we (półilościojakościo-we) poziomów D-dimerów nie zyska-ły powszechnego uznania ze względu na ich niską czułość i negatywną wartość predykcyjną, ocenia-ną na 66-96% (15). Nie można było też przyjąć ni-skiej specyficzności tych testów. ilościowe testy D-dimerów, aktualnie stosowane, cechują się właści-wą czułością i negatywnymi wartościami predykcyj-nymi sięgającymi 100% (4). Testy te umożliwiły rów-nież ustalenie odpowiednich wartości granicznych, właściwych dla indywidualnego testu. W naszej pracowni stosowana jest metoda turbidymetryczna z granicznym poziomem negatywnej wartości pre-dykcyjnej 450 μg/ml.
Badanie to potwierdza wysoką czułość i specyficz-ność ultrasonografii dopplerowskiej w rozpoznawaniu pierwotnej zakrzepicy żył głębokich. Niemniej, ogólne wyniki badań wskazują na istotne ograniczenia tej me-tody w diagnostyce nawrotowej zakrzepicy. Pomimo, że wykazała ona dość dobrą negatywną wartość pre-dykcyjną (ale nie tak dobrą, jak uznane powszechnie testy ilościowe D-dimerów), nie można jej jednak po-lecać jako badania podstawowego i jedynego w dia-gnostyce nawrotowej zakrzepicy żył głębokich. Zwią-zane jest to z wysokim wskaźnikiem zróżnicowania pomiędzy badaczami i niskim wskaźnikiem dodatniej wartości predykcyjnej. Wspomniane ograniczenia obecnie praktycznie eliminują USG jako „złoty stan-dard” w diagnostyce różnicowej pomiędzy nawrotem zakrzepicy żylnej a zaostrzeniem przewlekłej niewy-dolności żylnej.
WNioSKi
1. Ultrasonografia dopplerowska z kolorowym obra-zowaniem przepływu pozostaje badaniem niezwy-kle specyficznym w rozpoznawaniu pierwszego epizodu zakrzepicy żył głębokich, ale jej wartość w diagnostyce różnicowej nawrotowej zakrzepicy żył głębokich jest bardzo ograniczona.
2. Testy D-dimerów, pomimo niskiej specyficzności, stanowią niezwykle przydatne narzędzie przy wy-kluczaniu obecności nawrotowej zakrzepicy żył głębokich.
P i ś M i e N N i C T W o
1. Walsh K, Kelaher N, long K, Cervi P: An algorithm for investiga-tion and management of patients with suspected deep venous thrombosis at a district general hospital. Postgrad Med J 2002; 926, 78: 742-745.
2. Perrier A, Desmarais S, Miron MJ et al.: Non-invasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients. lancet 1999; 9148, 353: 190-195.
3. Piovella F, Crippa l, Barone M et al.: Normalisation rates of compression ultrasonography in patients with first episode of deep vein thrombosis of the lower limbs association with the
recurrence and a new thrombosis. Haematologica 2002; 5, 87: 515-522.
4. Michiels JJ, Kasbergen H, oudega R et al.: exclusion and dia-gnosis of deep vein thrombosis in outpatients by sequential no-ninvasive tools. int Angiol 2000; 1, 21: 9-19.
5. Zierler BK: Ultrasonography and diagnosis of venous thrombo-embolism. Circulation 2004; 12, 109(suppl. 1): i9-i14.
6. Anderson DR, Wells PS: D-dimer for the diagnosis of venous thromboembolism. Curr opin Hematol 2004; 5, 7: 296-301. 7. eichinger S, Minar e, Bialonczyk C et al.: D-dimer levels and
Adres/address: *Grzegorz Madycki Klinika Chirurgii Naczyniowej i Angiologii CMKP Szpital Bielański im. ks. J. Popiełuszki ul. Cegłowska 80, 01-809 Warszawa tel.: +48 (22) 569-02-85 e-mail: g.madycki@interia.pl otrzymano/received: 14.05.2012
zaakceptowano/accepted: 11.06.2012
risk of recurrent venous thromboembolism. JAMA 2003; 8, 290: 1071-1074.
8. Frost SD, Brotman DJ, Michota F: Rational use of D-dimer me-asurement to exclude acute venous thromboembolic disease. Mayo Clin Proc 2003; 11, 78: 1385-1391.
9. Philbrick JT, Heim S: The d-dimer test for deep venous throm-bosis: gold standards and bias in negative predictive value. Clin Chem 2003; 4, 49: 570-574.
10. Wolde M, Kraajienhagen RA, Prins MH, Buller HR: The clinical usefulness of D-dimer testing in cancer patients with suspected deep venous thrombosis. Arch intern Med 2004; 16, 162: 1880-1884.
11. Kyrle PA, eichinger S: The risk of recurrent venous thromboem-bolism. Vasa 2002; 3, 31: 163-166.
12. Kearon C, Julian JA, Newman Te, Ginsberg JS: Noninvasive
diagnosis of deep venous thrombosis. McMaster Diagnostic imaging Practice Guidelines initiative. Ann intern Med 1998; 8, 128: 663-677, erratum in: Ann intern Med 5; 129: 425.
13. leBlanche AF, Siguret V, Settegrana C et al.: Ruling out acute deep vein thrombosis by eliSA plasma d-dimer assay versus ultrasound in inpatients more than 70 years old. Angiology 1998; 11, 50: 873-880.
14. Kuruvilla J, Wells PS, Morow B, MacKinnon K et al.: Prospective assessement of the natural history of positive D-dimer results in persons with acute venous thromboembolism (DVT or Pe). Thromb Haemost 2003; 2, 89: 284-287.
15. Janssen MC, Wollersheim H, Verbruggen B, Novakova iR: Ra-pid D-dimer assays to exclude deep venous thrombosis and pulmonary embolism: current status and new developments. Semin Thromb Hemost 2004, 4; 24: 393-400.
