PRACA POGLĄDOWA
ZAKAŻENIA
CLOSTRIDIUM DIFFICILE – ROZPOZNANIE
I POSTĘPOWANIE U OSÓB W STARSZYM WIEKU
INFECTIONS WITH CLOSTRIDIUM DIFFICILE – DIAGNOSTICS AND TREATMENT
IN THE ELDERLY
✎
HANNA PITUCH, DOROTA WULTAŃSKAKatedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego
STRESZCZENIE:
Obciążenie podmiotów leczniczych związane z zakażeniem Clostridium
diffi-cile (ang. Clostridium diffidiffi-cile infection – CDI) zwiększyło się w ostatnich latach
ze względu na wzrost częstości przypadków CDI i wydłużony okres hospitaliza-cji pacjentów z CDI. Zakażenie Clostridium difficile dotyczy w szczególności ludzi w starszym wieku ze względu na liczne uwarunkowania, jak: upośledzenie układu odpornościowego, zaburzenia mikrobiomu jelitowego, niedożywienie, duże zuży-cie antybiotyków i częstsze narażenie na działanie leków innych niż antybiotyki. Dwa na trzy przypadki CDI związane z opieką zdrowotną występują u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Dodatkowo osoby w starszym wieku są bardziej nara-żone na nawroty CDI (ang. recurrence CDI – rCDI) jako najważniejszego problemu w leczeniu. Główne opcje terapeutyczne obejmują leki takie jak: metronidazol, wankomycyna i w mniejszym stopniu fidaksomycyna oraz przeszczep bakterii jelitowych – FMT (ang. fecal microbiota transplantation). W pracy przedstawiono epidemiologię CDI, czynniki ryzyka oraz aktualne zalecenia dotyczące diagnosty-ki, leczenia, zapobiegania zakażeniom C. difficile oraz zarządzania środowiskiem szpitalnym w sytuacji wystąpienia CDI.
SŁOWA KLUCZOWE: Clostridium difficile, starszy wiek, diagnostyka, leczenie, zapobieganie
ABSTRACT:
Burden for health-care systems associated with Clostridium difficile infection (C. difficile infection – CDI) has increased recently due to an increase in the inci-dence of CDI cases and the rising costs of medical care for a patient with CDI. CDI in particular affects older people due to numerous conditions such as: impaired immune system, disorders of the intestinal microbiome, malnutrition, increasing antibiotic consumption, and more frequent exposure to drugs other than antibi-otics. Two out of three CDIs related to healthcare are found in patients who are 65 years old or older. In addition, older people are more prone to CDI recurrence
m
Hanna Pituch
Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej Warszawski Uniwersytet Medyczny ul. Chałubińskiego 5, 02-004 Warszawa Tel.: 22 628 27 39
hanna.pituch@wum.edu.pl Wpłynęło: 11.07.2018 Zaakceptowano: 10.08.2018 Opublikowano on-line: 12.09.2018
Cytowanie: Pituch H, Wultańska D. Zakażenia
Clostridium difficile – rozpoznanie i
postępo-wanie u osób w starszym wieku. Zakażenia XXI wieku 2018;1(4):161–168. doi: 10.31350/zakazenia/2018/4/Z2018033 Copyright by MAVIPURO Polska Sp. z o.o., Warszawa, 2018. Wszystkie prawa zastrzeżone. Żadna część niniejszej publikacji nie może być powielana i rozpowszechniana w jakiejkolwiek formie i w jakikolwiek sposób bez zgody wydawcy.
162
(recurrence CDI – rCDI). Currently, three antibiotics as metronidazole, vancomycin and fidaxomicin and the fecal microbio-ta transplanmicrobio-tation (FMT) are available to treat CDI. The paper presents epidemiology, current recommendations regarding diagnostics, treatment, prevention of C. difficile infections and management of the hospital environment in situation of CDI. KEY WORDS: Clostridium difficile older age, diagnosis, treatment, prevention of CDI
odgrywają dwie toksyny: toksyna A i toksyna B. Toksyny A i B wiążą się receptorami nabłonka okrężnicy, co powo-duje wytwarzanie prozapalnych cytokin, napływ neutrofili, rozrywanie szczelnych połączeń międzykomórkowych, wy-dzielanie płynów i niedobór elektrolitów. Obraz kliniczny CDI jest zróżnicowany i przebiega najczęściej pod postacią biegunki (od kilku do kilkudziesięciu wypróżnień na dobę), której towarzyszą skurczowe bóle brzucha, stany podgorącz-kowe, leukocytoza i złe samopoczucie. Biegunka może przy-jąć postać lekkiej, średniej lub ciężkiej biegunki, ale może rozwinąć się w zagrażające życiu rzekomobłoniaste zapa-lenie jelita grubego lub ostre rozdęcie okrężnicy (ang. me-gacolon toxicum) [6]. Jednym z powodów gwałtownego wzrostu zakażeń C. difficile było pojawienie się na początku XXI wieku wysokowirulentnych szczepów C. difficile zali-czanych do typu genetycznego NAP1/BI, określanych w Eu-ropie jako PCR-rybotyp 027 (RT027). Szczepy te wytwarza-ją trzy toksyny: toksynę A, toksynę B oraz toksynę binarną. Toksyny A i B kodowane są przez geny, odpowiednio tcdA i tcdB, położone w regionie patogenności (PaLoc). W genie regulacji negatywnej (tcdC), warunkującym hamowanie syntezy toksyn A i B, wykryto dwie delecje: jedna o wielko-ści 18 par zasad, druga na poziomie nukleotydu 117, co jest cechą charakterystyczną szczepów NAP1/BI/RT027 [5, 6, 7]. Obecność delecji skutkuje zwiększoną ekspresją genów kodujących toksyny A i B oraz zwiększonym poziomem wy-twarzania toksyn. W aspekcie klinicznym i epidemiologicz-nym ważną cechą szczepów C. difficile NAP1/BI/RT027 jest oporność na liczne leki przeciwdrobnoustrojowe, w tym na nowe fluorochinolony [6, 7].
EPIDEMIOLOGIA CDI
W ostatnich dwóch dekadach nastąpił szybki wzrost wskaźnika zapadalności na CDI, a liczba przypadków potroiła się w Stanach Zjednoczonych Ameryki i Kana-dzie [9].W innym badaniu w Stanach Zjednoczonych stwier-dzono wzrost wskaźników zapadalności z powodu CDI z 5 na 1000 wypisów w 2000 r. do ponad 10 na 1000 wypi-sów w 2008 r. Wzrost był szczególnie zauważalny w grupie osób w wieku 65 lat i powyżej [10]. W raporcie Centers for Disease Control and Prevention (CDC) wykazano, że jeden na trzy przypadki CDI w USA występują u pacjentów w wie-ku 65 lat lub starszych, a w przypadw wie-ku pacjentów hospita-lizowanych stosunek ten jest wyższy i u takich pacjentów
WSTĘP
Clostridium difficile (C. difficile) to beztlenowa,
Gram--dodatnia bakteria, wytwarzająca przetrwalniki wykazujące wysoką oporność na preparaty dezynfekcyjne, która została uznana w XXI wieku za główną przyczynę biegunek szpi-talnych. Największy odsetek pacjentów (70–80%), u których rozpoznano zakażenie C. difficile (ang. C. difficile infection – CDI), stanowią pacjenci powyżej 65. roku życia [1, 2]. Przewiduje się, że do 2034 roku w Wielkiej Brytanii prawie jedna czwarta populacji osiągnie wiek powyżej 65 lat, a licz-ba osób w wieku 85 lat zwiększy się 2,5-krotnie [3]. W Pol-sce według GUS w 2050 roku osób po 60. roku życia będzie ponad 40%, a największy przyrost ludności będzie dotyczył populacji osób w wieku 80 lat.
Populacja osób w starszym wieku postrzegana jest jako specjalna populacja (ang. special population), ponieważ charakteryzuje się podwyższoną chorobowością, zmianą farmakokinetyki leków, a co za tym idzie – podatnością na działanie niepożądane leków. Starsi ludzie są również bardziej narażeni na zakażenie C. difficile i poważne kon-sekwencje z tym związane, jak: niewydolność narządo-wa, nawroty CDI (ang. recurrent CDI – rCDI) i wysoka śmiertelność [4].
Wskaźniki zapadalności i śmiertelności związane z CDI zwiększyły się w Europie i Ameryce Północnej w ostatnich dwóch dekadach [1, 5]. Wzrost ciężkich i nawracających przypadków CDI zbiegł się ze zjawiskiem rozprzestrzenia-nia się hiperwirulentnych szczepów, w szczególności szcze-pów określanych jako NAP1 /BI/ PCR-rybotyp (RT) 027, które występują również w polskich szpitalach, stanowiąc, wg dostępnych danych, od 48 do 60% szczepów izolowa-nych od pacjentów z objawami biegunki [6, 7, 8, 9].
CZYNNIKI WIRULENCJI C. DIFFICILE
I PATOGENEZA CDI
Rozwój zakażenia C. difficile jest ściśle powiązany z osła-bieniem funkcji mikrobiomu jelitowego, co zazwyczaj jest zjawiskiem wtórnym po podaniu środków przeciwdrobno-ustrojowych, inhibitorów pompy protonowej lub kortyko-steroidów. Histopatologiczną cechą charakterystyczną dla CDI jest uszkodzenie komórek nabłonka okrężnicy, z wy-tworzeniem ostrej reakcji zapalnej i powstawaniem błon rzekomych [5, 6]. Najważniejszą rolę w procesie zapalnym
163
występują dwa na trzy przypadki CDI związane z opieką zdrowotną [11]. Wskaźniki hospitalizacji z powodu CDI były czterokrotnie wyższe dla osób w wieku 84 lat i dziesię-ciokrotnie wyższe dla osób w wieku 85 lat w porównaniu do wskaźnika hospitalizacji osób w wieku 45–64 lat [12]. Ciężki i śmiertelny przebieg CDI obserwuje się głównie u osób w starszym wieku. Zgodnie z danymi dotyczącymi śmiertelności liczba zgonów związanych z C. difficile w USA wzrosła z 5,7 zgonów na milion w 1999 r. do 23,7 w 2004 r., a średni wiek pacjentów wyniósł 82 lata [1]. W badaniu europejskim EUCLID (ang. European, multicentre, pro-spective, biannual, point-prevalence study of Clostridium
difficile infection in hospitalised patients with diarrhoea),
w którym uczestniczyły 482 szpitale z 20 krajów europej-skich, w tym 27 szpitali z Polski, ustalono średni wskaźnik zapadalności na CDI w Europie na poziomie 6,6/10 000 osobodni w pierwszym okresie badawczym (od 30 wrze-śnia 2011 r. do 31 sierpnia 2012 r.) oraz 7,0/10 000 osobodni w drugim okresie (od 30 września 2012 r. do 31 sierpnia 2013 r.) [8, 13]. W Polsce ten wskaźnik był wyższy niż śred-nia europejska i wyniósł w latach 2012–2013 śr. 8,2/10 000 osobodni [7, 8].
CZYNNIKI RYZYKA CDI I NAWROTÓW
Głównymi czynnikami ryzyka rozwoju zakażeniaC. dif-ficile są: antybiotykoterapia, podeszły wiek pacjenta oraz
długa hospitalizacja. Inne czynniki to: ciężka choroba pod-stawowa, w tym nowotwory i niewydolność nerek, trans-plantacja, obniżona odporność oraz stosowanie inhibito-rów pompy protonowej (IPP) [6]. Analiza wystąpienia CDI w powiązaniu ze stosowaniem antybiotyków z grupy wy-sokiego ryzyka CDI jak cyprofloksacyna, lewofloksacyna, moksyfloksacyna, klindamycyna, ceftriakson, cefotaksym, ceftazydym lub cefiksym oraz IPP wykazała, że w grupie pacjentów w starszym wieku przyjmujących jeden z wymie-nionych antybiotyków i IPP odsetek chorych z CDI był po-nad dwukrotnie wyższy, w porównaniu do odsetka pacjen-tów otrzymujących tylko antybiotyk, odpowiednio 1,77%
vs. 0,8% (p=0,001).Ustalono silny związek
przyczynowo--skutkowy między rozwojem CDI a jednoczesnym stosowa-niem fluorochinolonów i IPP (p=0,005) oraz klindamycyny i IPP (p=0,045) [14]. W badaniach wykazano, że rezydenci domów opieki długoterminowej są 10-krotnie częściej nara-żeni na rozwój objawowego zakanara-żenia C. difficile niż osoby starsze zamieszkujące domy prywatne. W badaniu Harana i wsp. porównano częstość nawrotów u rezydentów domów opieki długoterminowej i osób starszych zamieszkujących w domach prywatnych i wykazano wyższy odsetek na-wrotów u rezydentów, odpowiednio 28,1% vs. 24,1% [15]. U osób zamieszkujących domy opieki długoterminowej ryzyko rCDI z powodu stosowania IPP było 2,9-krotnie
wyższe, natomiast ryzyko po ekspozycji na kortykosteroidy było 5,9-krotnie wyższe niż u osób zamieszkujących domy prywatne. Ryzyko rCDI u pacjentów zamieszkujących domy prywatne było 1,6-krotnie wyższe po ekspozycji na anty-biotyk i 2,5-krotnie wyższe po stosowaniu IPP. Ekspozycja na antybiotyki była związana ze wzrostem ryzyka rCDI tyl-ko w grupie osób starszych żyjących we własnych domach (współczynnik ryzyka =1,63, 95% CI=1,00–2,67).
Chociaż ustalono związki między stosowaniem IPP a roz-wojem CDI, to jednak nie ma wystarczających dowodów, aby zaprzestanie przyjmowania IPP było środkiem zapobiegaw-czym w rozwoju CDI.
U osób w starszym wieku obserwuje się często niespraw-ność psychofizyczną i w związku z tym wymagają one często pomocy w zwykłych czynnościach życiowych. W badaniu zależności między ciężkim przebiegiem CDI a stopniem upośledzenia funkcjonowania czynnościowego, który oce-niano na podstawie zdolności do wykonywania czynności dnia codziennego (ang. activities of dailyliving – ADL), ustalono w analizie jednoczynnikowej, że pacjenci wyma-gający kompleksowej pomocy mieli cięższy przebieg CDI (OR 7, CI 95% 1,83–26,79, p=0,004). W modelu wieloczyn-nikowym, z uwzględnieniem czynników takich jak: wiek, ciężka niesprawność wymagająca kompleksowej pomocy, zastoinowa niewydolność serca, cukrzyca, depresja, współ-chorobowość, immunosupresja, wcześniejszy epizod CDI, jak też stosowanie IPP, stwierdzono, że upośledzony status czynnościowy był niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju ciężkiego CDI (OR 8,1, CI 95 1,24–52,95, p=0,029) [16].
ROZPOZNANIE CDI
Właściwe rozpoznanie kliniczne i podjęcie diagnostyki mikrobiologicznej jest nieodzownym elementem postępo-wania z pacjentem z CDI. Zgodnie z definicją zakażenia
C. difficile przypadek CDI rozpoznaje się na podstawie
jed-nego z poniższych kryteriów:
• stwierdzenie biegunki lub toksycznego rozszerzenia okrężnicy i potwierdzenie rozpoznania klinicznego dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego na obec-ność markerów zakażenia C. difficile (obecna obec-ność tok-syn A i/lub B C. difficile w próbce kału);
• stwierdzenie błon rzekomych – PMC (ang. pseudo-membranous c olitis) w trakcie badania endoskopo-wego dolnego odcinka przewodu pokarmoendoskopo-wego; • stwierdzenie cech zakażenia C. difficile (pacjent
z biegunką lub bez biegunki) w trakcie badania hi-stopatologicznego próbki uzyskanej w trakcie endo-skopii, kolektomii lub autopsji.
Nawrót epizodu zakażenia C. difficile rozpoznaje się wówczas, gdy stwierdzi się ponowne wystąpienie CDI, po-twierdzone badaniem mikrobiologicznym, które wystąpiło
164
po wyleczeniu pierwotnego CDI, w okresie powyżej dru-giego tygodnia i poniżej ósmego tygodnia od pierwszego epizodu [17]. Definicje ciężkiego CDI wg rekomendacji różnych towarzystw zawarto w tabeli 1.
DIAGNOSTYKA MIKROBIOLOGICZNA
Pojawienie się biegunki (ang. diarrhea) u pacjentów przebywających w szpitalu komplikuje przebieg leczenia w zakresie choroby podstawowej i wydłuża czas hospitali-zacji. Wdrożona diagnostyka mikrobiologiczna w kierunku CDI to istotny element rozpoznania i zastosowania kom-pleksowej opieki nad pacjentem. Populacja, która powinna być badana na obecność C. difficile, to pacjenci z biegunką o nieustalonym pochodzeniu, u których liczba nieuformo-wanych stolców zwiększyła się do 3 i powyżej w ciągu 24 go-dzin. Ważnym czynnikiem, który ogranicza rozpoznanie CDI, jest brak podejrzenia rozwoju CDI i w związku z tym niepodjęcie diagnostyki laboratoryjnej lub jej opóźnienie. W badaniu EUCLID wykazano, że w polskich szpitalach 19,1% hospitalizowanych pacjentów z CDI nie zostało zdia-gnozowanych w tym kierunku z powodu braku podejrzenia i niewykonania badania mikrobiologicznego [8]. Eksper-ci Europejskiego Towarzystwa Mikrobiologii Klinicznej i Chorób Zakaźnych ESCMID (ang. European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases) zalecają sto-sowanie w diagnostyce CDI co najmniej dwustopniowychWedług Ciężka postać CDI Skomplikowana postać CDI
European Society of Clinical Microbiology and Infectious Dis-eases
Epizod CDI z jednym lub kilkoma swoistymi objawami ciężkiego zapalenia okrężnicy lub skomplikowanego przebiegu choroby, z ogólnoustrojowym działaniem toksycznym powodującym wstrząs toksyczny, co powoduje konieczność: przyjęcia na oddział intensywnej terapii (OIT), wykonania za-biegu kolektomii totalnej lub śmierć pacjenta.
Obecność jednego lub więcej niekorzystnych czynników prognostycz-nych bez dowodów na inną przyczynę:
• znacząca leukocytoza (liczba leukocytów >15 000 komórek/mm3,
• zmniejszona ilość albumin we krwi (<30 g/L),
• wzrost stężenia kreatyniny w surowicy (≥133 mcmol/L lub ≥1,5-krotny poziom sprzed choroby,
Zawarta w definicji ciężkiej postaci CDI
American College
of Gastroenterology Spadek poziomu albumin w surowicy <3 g/dl oraz:• wzrost liczby białych krwinek ≥ 15 000 komórek/mm3,
• tkliwość brzucha
• leczenie na oddziale intensywnej terapii (OIT) z powodu CDI,
• niedociśnienie, • temperatura ≥38,5°C, • zapalenie okrężnicy, • znaczne wzdęcie,
• liczba białych krwinek ≥35 000 komórek/mm3
lub <2000 komórek/mm3,
• poziom mleczanu w surowicy>2,2 mmol/l, • krańcowa niewydolność narządowa, • zmiana statusu psychicznego Infectious Diseases
Society of America Leukocytoza (liczba leukocytów ≥15 000 komórek /ml lub:• wzrost stężenia kreatyniny w surowicy ≥1,5-krotności poziomu sprzed choroby,
• wartość prawidłowa u osoby dorosłej to 53–115 umol/l (0,6–1,3 mg/dl)
Niedociśnienie lub wstrząs, niedrożność,
me-gacolon toxicum
W
Tab. 1. Definicje ciężkiego i skomplikowanego zakażenia C. difficile (C. difficile infection – CDI) [19].algorytmów diagnostycznych. W pierwszym etapie powinno się zastosować testy przesiewowe o wysokiej ujemnej war-tości predykcyjnej – NPV (ang. negative predictive value), takie jak test do wykrywania dehydrogenazy glutaminia-nowej (GDH) lub testy amplifikacji kwasów nukleinowych – NAAT (ang. nucleic acid amplification test), a następnie te-sty potwierdzające, o wysokiej wartości predykcyjnej dodat-niej – PPV (ang. positive predictive value), w celu wykrycia toksyn A i B lub/i wykrycia genetycznych markerów obec-ności toksynotwórczego szczepu C. difficile. Na rycinach 1–2 przedstawiono aktualne algorytmy diagnostyczne (schematy A i B) rekomendowane przez ESCMID (2016) [17].
LECZENIE
W 2014 roku ESCMID przedstawiło wytyczne odnośnie do leczenia pacjentów z CDI, z zastosowaniem antybioty-ków: metronidazolu, wankomycyny i w mniejszym stopniu fidaksomycyny określane jako leki podstawowe [18]. Me-tronidazol zalecono jako lek pierwszego rzutu w leczeniu umiarkowanej postaci CDI, a wankomycynę w ciężkiej po-staci CDI. Fidaksomycynę (dificlir), zgodnie z wytycznymi ESCMID, zarezerwowano dla pacjentów z nawrotami lub ciężkim zakażeniem. W wieloośrodkowych, randomizo-wanych, kontrolowanych badaniach klinicznych – RCT (ang. Randomized Controlled Trial) – wykazano niższą skuteczność działania metronidazolu niż wankomycyny
165
zarówno w leczeniu umiarkowanej, jak i ciężkiej postaci CDI. W metaanalizie skuteczności leczenia przy użyciu fi-daksomycyny wykazano, że lek ten może być uznany za an-tybiotyk pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z CDI. Wykazano również, że leczenie fidaksomycyną w schema-cie: 200 mg dwa razy na dobę przez 1–5 dni, a następnie raz dziennie przez 7–25 dni, było bardziej skuteczne niż leczenie wankomycyną (125 mg 4×dziennie przez 10 dni)
(p=0,03) w osiągnięciu trwałego klinicznego wyleczenia pa-cjenta z CDI (w okresie 30 dni po zakończeniu leczenia).
Trwałe, kliniczne wyleczenie uzyskano u 70% pacjentów leczonych fidaksomycyną, podczas gdy odsetek pacjentów trwale wyleczonych wankomycyną wyniósł 59%. W nowych wytycznych ESCMID (2018) metronidazol jest wymieniony jako lek pierwszego rzutu, ale zaproponowano, aby wan-komycyna w formie doustnej mogła być lekiem z wyboru, gdy konieczne jest leczenie pacjenta z CDI z zastosowaniem antybiotyku, a ciężkość choroby jest trudna do oceny [19]. Coraz częściej metodą stosowaną do leczenia pacjentów, u których występują wielokrotne nawroty biegunek, jest me-toda polegająca na przeszczepie bakterii jelitowych. Wan-komycyna w połączeniu z transferem bakterii jelitowych pozostaje główną terapią w przypadku wielokrotnego na-wrotu CDI [19]. Postępowanie terapeutyczne w przypadku nawracających infekcji C. difficile (rCDI) stanowi wyzwanie dla klinicystów i poważny problem w szczególności u osób w podeszłym wieku. Przeszczep bakterii jelitowych jest wy-soce skuteczną terapią, ale brakuje standaryzacji metody i oceny bezpieczeństwa jej zastosowania.
W prospektywnym, wielośrodkowym badaniu nad bez-pieczeństwem i skutecznością działania preparatu RBX2660 zawierającego wystandaryzowaną zawiesinę bakterii jelito-wych pacjentom z co najmniej 2 epizodami rCDI lub co naj-mniej 2 ciężkimi CDI podawano przynajco naj-mniej jedną dawkę preparatu RBX2660. Głównym celem badania była ocena niepożądanych zdarzeń – AEs (ang. adverse events) działa-nia preparatu, a drugim ocena skuteczności jego działadziała-nia, czyli ustąpienie CDI po 8 tygodniach. Intensywny nadzór prowadzono codziennie przez 7 dni po leczeniu, a następnie w 30. i 60. dniu oraz po 3 i 6 miesiącach. Wśród pacjentów z rCDI lub ciężkim CDI podanie preparatu RBX2660 było skuteczne i bezpieczne [20].
Krok I: test o wysokiej czułości GDH lub NAAT
Wynik dodatni Wynik ujemny
Krok II: test o wysokiej czułości: TOX A/B EIA
CDI mało prawdopodobne; brak konieczności
wykony-wania dalszych badań
Wynik dodatni Wynik ujemny
Wysokie prawdopodo-bieństwo CDI Ocena kliniczna: CDI lub nosicielstwo (toksynotwór-czego) szczepu bardzo prawdopodobne
Krok III (opcjonalnie): TC lub NAAT – jeśli pierwszy test
był GDH (EIA)
W
Ryc. 1. Rekomendowane algorytmy do diagnostyki CDI: GDH lub NAAT.CDI – Clostridium difficile infection (zakażenie C. difficile); GDH – Glutamate Dehydrogenase (dehydrogenaza glutaminianowa); NAAT – nucleic acid am-plification test (test amplifikacji kwasów nukleinowych); TC – toxigenic culture (hodowla toksynotwórczego szczepu); TOX A/B – toksyny A/B; EIA – immuno-assay (test immunoenzymatyczny).
Krok I: test o wysokiej czułości GDH i TOX A/B EIA GDH ujemny
TOX A/B ujemny TOX A/B ujemnyGDH dodatni
CDI mało prawdopodobne; brak konieczności
wykony-wania dalszych badań
GDH dodatni TOX A/B dodatni
Krok II (opcjonalnie): NAAT lub TC
CDI wysoce prawdopodobne; brak konieczności
wykony-wania dalszych badań
Wynik ujemny Wynik dodatni
CDI mało prawdopodobne
Ocena kliniczna: CDI lub nosicielstwo
(toksynotwór-czego) szczepu bardzo prawdopodobne
W
Ryc. 2. Rekomendowane algorytmy do diagnostyki CDI: GDH lub TOX A/B.166
Lek pierwszego rzutu Lek drugiego rzutu Lek trzeciego rzutu
Pierwszy epizod nieciężkiego CDI metronidazol 500 mg
3×dziennie, 10 dni, doustnie wankomycyna 125 mg 4×dziennie 10 dni, doustnie fidaksomycyna, 200 mg 2×dziennie, 10 dni, doustnie
Epizod ciężkiego CDI wankomycyna 125 mg
4×dziennie, 10 dni, doustnie
fidaksomycyna 200 mg 2×dziennie, 10 dni, doustnie Epizod ciężkiej postaci CDI, gdy
doustna terapia jest niemożliwa metronidazol 500 mg 3×dziennie 10 dni, dożylnie
Pierwszy rCDI wankomycyna 125 mg
4×dziennie, 10 dni, doustnie
fidaksomycyna 200 mg 2×dziennie, 10 dni, doustnie
Wielokrotne rCDI fidaksomycyna 200 mg
2×dziennie, 10 dni, doustnie wankomycyna 125 mg 4×dziennie, 10 dni, doustnie,
lub wankomycyna pulsacyjnie (125–500 mg co 3. dzień przez 4 tygodnie),
lub zmniejszająca się tygodniowa dawka (125 mg co 6 godzin 10–14 dni, następ-nie 125 mg co 12 godzin przez 7 dni, 125 mg/dobę przez 7 dni, przez kolejne 8 dni 125 mg co 2. dzień i kolejne 15 dni 125 mg/dobę co 3. dzień)
W
Tab. 2. Schematy leczenia CDI wg ESCMID, 2018 [19].Obecnie metoda FMT jest stosowana głównie w celu zmniejszenia ryzyka dalszych nawrotów i wykonywana po początkowej antybiotykoterapii przeciwko CDI. W nie-dawno opublikowanym badaniu wykazano, że FMT może być alternatywną metodą leczenia pacjentów z ciężką posta-cią CDI, bez uprzedniego podawania leku przeciw CDI [19]. Obecnie prowadzone jest jedno badanie kliniczne (NCT: 02570477) badające skuteczność FMT w ciężkim CDI. Sche-maty leczenia zgodnie z zaktualizowanymi rekomendacjami ESCMID (2018) zawarto w tabeli 2 [19].
KONTROLA ZAKAŻEŃ C. DIFFICILE
C. difficile występuje w formie wegetatywnej oraz
w po-staci przetrwalników. Obecność spor sprzyja skażeniu śro-dowiska szpitalnego, ponieważ przetrwalniki są odporne na różne czynniki fizyczne i chemiczne. Środki na bazie chloru (np. podchloryn sodu) są skuteczne w dekontamina-cji środowiska w sytuaw dekontamina-cji występowania C. difficile, a najbar-dziej efektywne jest stosowanie związków chloru w koncen-tracji 5000 ppm. W przypadku dekontaminacji nadtlenkiem wodoru – HPD (ang. hydrogen peroxide decontamina-tion), po uprzednim czyszczeniu środkiem detergentowo--chlorowym, czyszczenie było wysoce wydajne i skuteczne w usuwaniu C. difficile. Długoterminowa obserwacja wyka-zała jednak, że pacjent z objawami CDI może szybko od-tworzyć skażenie środowiska. Chory z biegunką wywołaną przez C. difficile stanowi zagrożenie dla innych pacjentów. Długotrwała biegunka zwiększa również ryzyko w postaci zaburzeń i uszkodzeń skóry. W odpowiedzi na potrzeby ta-kich pacjentów stworzono system do kontrolowanej zbiór-ki stolca FMS (ang. fecal management system), którym jest Flexi-Seal®. System jest łatwy w użyciu i stanowi doskonałą
alternatywę dla tradycyjnych metod zaopatrzenia, takich jak podkłady, pieluchy, worki na stolec czy kanki doodbytnicze. W zestawie Flexi-Seal® FMS znajduje się silikonowy rękaw odprowadzający, wyskalowana strzykawka i worek zbior-czy. Na końcu silikonowego cewnika znajduje się miękki i elastyczny balonik retencyjny, dopasowany do anatomii zwieracza odbytu, a na jego drugim końcu znajduje się łącznik z workiem. Zastosowanie Flexi-Seal® pozwala kon-trolować ilość stolca, co ułatwia ocenę kliniczną pacjenta oraz zapobiega niekontrolowanemu rozprzestrzenianiu się
C. difficile [21].
Ze względu na obecne znaczenie zakażeń C. difficile w Europie z inicjatywy ESCMID oraz ESGCD (ang. Euro-pean Study group C. difficile) opublikowano zalecenia doty-czące kontroli zakażeń C. difficile w zakładach opieki zdro-wotnej. Zalecenia są wskazówką dla osób odpowiedzialnych za programy kontroli zakażeń i powinny służyć jako punkt odniesienia dla najlepiej rozumianej praktyki lekarskiej. Najnowsze rekomendacje dotyczące postępowania w sytu-acji zarówno endemicznego występowania, jak i ognisk epi-demicznych CDI zamieszczono w Tabeli 3 [22].
PODSUMOWANIE
Wysoka częstość zakażeń C. difficile wśród pacjentów zakładów opieki zdrowotnej, w szczególności wśród osób w podeszłym wieku, stwarza ogromne problemy w zakresie zdrowia publicznego. Przyjęcie właściwych strategii zapo-biegania, optymalizacja początkowego leczenia i zmniej-szenie ryzyka nawrotu stanowi wyzwanie dla postępowania z pacjentami z CDI. Odpowiednie strategie zapobiegania i zarządzania CDI obejmują szybką i właściwą diagno-stykę mikrobiologiczną oraz właściwe leczenie, chociaż
167
Postępowanie Rekomendacje Dowody
I. Diagnostyka CDI jako element zapobiegania transmisji zakażenia
Rekomendacje w sytuacji ogniska epi-demicznego CDI i enepi-demicznego wy-stępowania CDI
Zaleca się zastosowanie przynajmniej dwu-stopniowego algorytmu diagnostycznego (test GDH lub NAAT, a następnie bardzo czuły test na obecność toksyn – TOX lub połączony test na obecność GDH i TOX). W przypadku negatywnego wyniku testu TOX lub NAAT (jeśli nie jest częścią pierw-szego etapu diagnostycznego) lub nega-tywnego wyniku hodowli toksynotwórcze-go szczepu rozpoznanie można przepro-wadzić na podstawie oceny klinicznej lub na podstawie lokalnych wymagań dotyczą-cych zapobiegania infekcjom
Silne rekomendacje, średnia jakość dowodów
II. Nadzór nad CDI Czy nadzór nad pacjentem z CDI z jed-noczesnym przekazaniem informacji zwrotnej dotyczącej wskaźników za-każenia prowadzi do obniżenia tych wskaźników?
Zaleca się dokonywanie przeglądów CDI i przekazywanie zwrotnie aktualnych infor-macji dotyczących wskaźników CDI na po-ziomie szpitala i oddziału
Silne rekomendacje, niska ja-kość dowodów
III. Testy przesiewowe w kierunku C. difficile u pacjentów i pracow-ników medycznych
Czy badania przesiewowe w kierun-ku nosicielstwa C. difficile u pacjentów i pracowników medycznych redukują częstość CDI?
Nie zaleca się przeprowadzania badań przesiewowych w celu wykrycia C. difficile u pacjentów skolonizowanych/ nosicieli jako sposobu na obniżenie ryzyka CDI
Warunkowe rekomendacje, niska jakość dowodów w sy-tuacji endemicznego CDI Silne rekomendacje, niska jakość dowodów w sytuacji ogniska CDI
IV. Higiena rąk Jakie są najskuteczniejsze techniki/
preparaty do usuwania C. difficile z rąk personelu?
Czy dezynfekcja rąk preparatem al-koholowym wiąże się ze wzrostem wskaźników CDI w porównaniu do „so-cjalnego mycia rąk” w sytuacji ogniska CDI?
Brak konkretnych zaleceń dotyczących najbardziej skutecznych technik/ prepara-tów do usuwania przetrwalników C. difficile z rąk personelu i innych osób
Należy zmienić sposób mycia rąk za pomo-cą środka na bazie alkoholu na mycie rąk z powodu braku skuteczności działania al-koholu na spory i przyspieszania zjawiska sporulacji. Zalecana jest jednak po umyciu i dokładnym osuszeniu rąk dezynfekcja przy użyciu środków alkoholowych
Warunkowe rekomendacje; niska jakość dowodów
Warunkowe rekomendacje, niska jakość dowodów
V. Środki ochrony
per-sonelu Jaka jest efektywność stosowania dodatkowych środków ochrony per-sonelu w redukcji CDI/transmisji w po-równaniu do standardowej ochrony w sytuacji endemicznego CDI lub ogni-ska CDI?
Użycie rękawiczek, jednorazowych fartu-chów obniża transmisję C. difficile i częstość CDI
Warunkowe rekomendacje, bardzo niska jakość dowo-dów w sytuacji endemiczne-go CDI
Silne rekomendacje, bardzo niska jakość dowodów w sy-tuacji ogniska CDI
VI. Środki ostrożności dotyczące kontaktu z pacjentem z CDI
Czy środki ostrożności w kontakcie z pacjentem z CDI obniżają transmisję
C. difficile w sytuacji endemicznego CDI
lub ogniska CDI?
Zastosowanie środków ostrożności obniża
transmisję C. difficile Warunkowe rekomendacje, niska jakość dowodów w sy-tuacji endemicznego CDI Silne rekomendacje, niska jakość dowodów w sytuacji ogniska CDI
VII. Czyszczenie
środo-wiska i dezynfekcja Czy dezynfekcja pomieszczeń, w któ-rych przebywają pacjenci z CDI efek-tywniej zmniejsza transmisję C. difficile w porównaniu z rutynowym czyszcze-niem?
Prowadzenie codziennej dezynfekcji środ-kiem sporobójczym i terminalna dezyn-fekcja pomieszczeń, w których przebywają pacjenci z CDI, zmniejsza transmisję CDI. Za-lecenie dotyczy zarówno sytuacji ogniska CDI epidemicznego C. difficile
Ognisko epidemiczne: zde-cydowane zalecenie, bardzo niska jakość dowodów Endemiczne CDI: zalecenie warunkowe, bardzo niska ja-kość dowodów
VIII. Polityka
antybioty-kowa Czy ograniczenie stosowania antybio-tyków/grup antybiotyków skutecznie zmniejsza wskaźniki CDI w szpitalach?
Restrykcyjna szpitalna polityka antybiotyko-wa jest efektywnym postępoantybiotyko-waniem w celu obniżenia wskaźników CDI. W Polsce SPA ma wartość edukacyjną, a nie restrykcyjną
Silne rekomendacje, niska ja-kość dowodów
IX. Wczesne leczenie ukierunkowane na zapobieganie transmisji
Czy wczesne leczenie pacjentów z po-dejrzeniem CDI lub zdiagnozowanym CDI redukuje transmisję C. difficile
Zalecana jest wczesna terapia pacjentów ze zdiagnozowanym CDI
Zalecenie warunkowe, bar-dzo niska jakość dowodów
W
Tab. 3. Zalecenia dotyczące postępowania w przypadku CDI wg ESCMID [22].168
z pewnością nie ma jednego uniwersalnego podejścia. W przypadku pacjentów w starszym wieku w podejmowa-niu decyzji terapeutycznych należy kierować się stopniem nasilenia pierwotnej infekcji, współistniejącymi chorobami oraz ciężkością CDI.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. Redelings MD, Sorvillo F, Mascola L. Increase in Clostridium difficile – related mortality rates, United States, 1999–2004. Emerg Infect Dis 2007;13(9):1417–1419 [doi: 10.3201/eid1309.061116].
2. Asempa TE, Nicolau DP. Clostridium difficile infection in the elder-ly: an update on management. Clin Interv Aging. 2017;12:1799– 1809 [doi: 10.2147/CIA.S149089].
3. Davies EA, O’Mahony MS. Adverse drug reactions in special po-pulations – the elderly. Br J Clin Pharmacol. 2015;80(4):796–807 [doi: 10.1111/bcp.12596].
4. Cober ED, Malani PN. Clostridium difficile infection in the „oldest” old: clinical outcomes in patients aged 80 and older. J Am Geriatr Soc 2009;57(4):659–662 [doi: 10.1111/j.1532-5415.2009.02182.x]. 5. Kuijper EJ, Coignard B, Tull P, i wsp. Emergence of Clostridium
difficile--associated disease in North America and Europe. Clin Microbiol In-fect 2006;12(Suppl. 6):S2–S18 [doi: 10.1111/j.1469-0691.2006.01580.x]. 6. Rupnik M, Wilcox MH, Gerding DN. Clostridium difficile infection:
new developments in epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Microbiol 2009;7(7):526–536 [doi: 10.1038/nrmicro2164].
7. Pituch H, Obuch-Woszczatyński P, Lachowicz D i wsp. Hospital--based Clostridium difficile infection surveillance reveals high proportions of PCR ribotypes 027 and 176 in different areas of Poland, 2011 to 2013. Euro Surveill 2015;20(38):pii=30025 [doi: 10.2807/1560-7917.ES.2015.20.38.30025].
8. Pituch H, Obuch-Woszczatyński P, Lachowicz D i wsp. Prevalen-ce of Clostridium difficile infection in hospitalized patients with diarrhoea: Results of a Polish multicenter, prospective, biannual point-prevalence study. Adv Med Sci 2018;63(2):290–295 [doi: 10.1016/j.advms.2018.03.003].
9. Pépin J, Valiquette L, Alary ME, i wsp. Clostridium difficile-asso-ciated diarrhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a chan-ging pattern of disease severity. CMAJ 2004;171(5):466–472 [doi: 10.1503/cmaj.1041104].
10. Leffler DA, Lamont JT. Clostridium difficile infection. N Engl J Med 2015;372(16):1539–1548 [doi: 10.1056/NEJMra1403772].
11. Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic resistance threats in the United States; 2013. Available from: https://www.cdc. gov/dru gresistance/pdf/ar-threats-2013-508.pdf. Accessed August 12, 2017.
12. Lucado J, Gould C, Elixhauser A. Clostridium Difficile Infections (CDI) in Hospital Stays, 2009: Statistical Brief #124. 2012 Jan. Healthca-re Cost and Utilization Project (HCUP) Statistical Briefs [Internet]. Rockville, MD: Agency for Healthcare Research and Quality (USA); 2006.
13. Davies KA, Longshaw CM, Davis GL i wsp. Underdiagnosis of
Clos-tridium difficile across Europe: the European, multicentre,
prospec-tive, biannual, point-prevalence study of Clostridium difficile infec-tion in hospitalised patients with diarrhoea (EUCLID). Lancet Infect Dis 2014;14(12):1208–1219 [doi: 10.1016/S1473-3099(14)70991-0] 14. Gordon D, Young LR, Reddy S i wsp. Incidence of Clostridium difficile
infection in patients receiving high-risk antibiotics with or without a proton pump inhibitor. J Hosp Infect 2016;92(2):173–177 [doi: 10.1016/j.jhin.2015.10.009].
15. Haran JP, Bradley E, Howe E i wsp. Medication Exposure and Risk of Recurrent Clostridium difficile Infection in Community-Dwelling Older People and Nursing Home Residents. J Am Geriatr Soc. 2018;66(2):333–338 [doi: 10.1111/jgs.15176].
16. Rao K, Micic D, Chenoweth E i wsp. Poor functional status as a risk factor for severe Clostridium difficile infection in hospitalized ol-der adults. J Am Geriatr Soc. 2013;61(10):1738–1742 [doi: 10.1111/ jgs.12442].
17. Crobach MJ, Planche T, Eckert C i wsp. European Society of Clini-cal Microbiology and Infectious Diseases: update of the diagnostic guidance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect. 2016;22(Suppl. 4):S63–S81 [doi: 10.1016/j.cmi.2016.03.010]. 18. Debast SB, Bauer MP, Kuijper EJ; European Society of Clinical
Mi-crobiology and Infectious Diseases: update of the treatment gu-idance document for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect. 2014;20(Suppl. 2):S1–S26 [doi: 10.1111/1469-0691.12418]. 19. Ooijevaar RE, van Beurden YH, Terveer EM i wsp. Update of
tre-atment algorithms for Clostridium difficile infection. Clin Microbiol Infect. 2018;24(5):452–462. [doi: 10.1016/j.cmi.2017.12.022]. 20. Orenstein R, Dubberke E, Hardi R, et al. Safety and Durability of
RBX2660 (Microbiota Suspension) for Recurrent Clostridium
dif-ficile Infection: Results of the PUNCH CD Study. Clin Infect Dis.
2016;62:596–602 [doi: 10.1093/cid/civ938].
21. Rudek J. Zamknięty system do kontrolowanej zbiórki stolca jako alternatywna metoda pielęgnacji pacjenta z biegunką w oddziale intensywnej terapii. Forum Zakażeń 2014;5(1):7–15.
22. Tschudin-Sutter S, Kuijper EJ, Durovic A i wsp. Guidance document for prevention of Clostridium difficile infection in acute healthcare settings. Clin Microbiol Infect. 2018. pii: S1198-743X(18)30195-2 [doi: 10.1016/j.cmi.2018.02.020].
