Hanna M. Pituch
Postępowanie w przypadku zakażenia
Clostridium difficile – aktualne dane i zalecenia
The management of Clostridium difficile infection – new data and recommendations
} Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, ul. Chałubińskiego 5, 02-004 Warszawa,Tel.: (22) 628 27 39, Fax: (22) 628 27 39, e-mail: hanna.pituch@wum.edu.pl
Wpłynęło: 23.10.2012 Zaakceptowano: 20.11.2012
Streszczenie: Częstość zakażeń Clostridium difficile (ang. C. difficile
infection – CDI) w ostatnim dziesięcioleciu dramatycznie wzrosła. Istotne zmiany w epidemiologii nastąpiły w wyniku pojawienia się nowych, epidemicznych szczepów C. difficile, w szczególności NAP1/BI/027 o podwyższonej wirulencji. Do zakażeń C. difficile nabywanych w szpitalu dochodzi w wyniku spożycia przetrwal-ników występujących na powierzchniach nieożywionych i rękach personelu, a także podczas kontaktu z pacjentem objawowym. Ze względu na wzrost zapadalności i liczbę zgonów z powodu CDI konieczne jest znormalizowanie definicji oraz ujednolice-nie sposobu zgłaszania przypadków dla celów porównawczych w całym obszarze medycznym. Efektywne zarządzanie w sytuacji zwiększonej zapadalności na CDI wymaga wielodyscyplinarnego wsparcia. Szybka identyfikacja chorych z CDI, wdrożenie wła-ściwego leczenia, w oparciu o aktualne dowody kliniczne oraz stosowanie skutecznych środków do dezynfekcji środowiska ma ogromne znaczenie w ograniczeniu rozprzestrzeniania się
C. difficile w warunkach szpitalnych. W niniejszej pracy omówiono
najnowsze dane w zakresie epidemiologii, diagnostyki i leczenia CDI oraz zalecenia dotyczące zarządzania w placówce opieki me-dycznej w sytuacji zagrożenia zakażeniem C. difficile.
Słowa kluczowe: diagnostyka zakażenia Clostridium difficile |
kon-trola zakażeń | nowe metody terapeutyczne | standardowa tera-pia | zakażenie Clostridium difficile
Abstract: The incidence and severity of Clostridium difficile
infec-tion (CDI) have increased dramatically over the past decade. Incre-ases in CDI incidence have been largely attributed to the emer-gence more virulent strain described as NAP1/BI/027. C. difficile is acquired in hospital environment through ingestion of spores usually transmitted from other patients through the hands of healthcare personnel or the environment. The increased CDI inci-dence and severity during recent years have highlighted the need for standardized definitions and surveillance methods to detect outbreaks, and facilitate comparison of CDI rates across healthcare institutions. Effective management of CDI requires a multidiscipli-nary effort that includes rapid identification of patients with CDI,
Wstęp
Clostridium difficile to Gram-dodatnia, ściśle
beztleno-wa laseczka, której przodek pojawił się kilka milionów lat wstecz. Odkrycie tego drobnoustroju w aspekcie klinicz-nym i epidemiologiczklinicz-nym dokonało się niewiele ponad 30 lat temu. Wzrost znaczenia C. difficile jako patogenu szpi-talnego jest wynikiem zaistniałych zmian genetycznych w obrębie gatunku oraz działalności człowieka (tworzenie szpitali, wprowadzenie antybiotyków). Podstawowy ge-nom C. difficile ukształtował się na drodze presji selekcyj-nej środowiska szpitalnego, a efekt genetyczny tej presji jest z pewnością odpowiedzialny za ekspansywny charakter tego drobnoustroju [1]. W ostatniej dekadzie pojawienie się no-wych, epidemicznych klonów szczepów C. difficile, w szcze-gólności NAP1/BI/027, opornych na liczne antybiotyki, w tym fluorochinolony, legło u podstaw wzrostu znaczenia tego drobnoustroju jako patogenu szpitalnego [2, 3]. Pierw-szy szczep należący do PCR-rybotypu 027 odkryto w Polsce w 2005 roku [4].
Wzrost częstości zakażeń C. difficile, przypadków o cięż-kim przebiegu, obniżenie efektywności standardowego leczenia oraz wzrost częstości nawracających CDI jest wy-zwaniem dla służb epidemiologicznych, lekarzy i mikro-biologów. W 2010 roku eksperci dwóch amerykańskich towarzystw: The Society for Healthcare Epidemiology of
the implementation of appropriate treatment based on the latest clinical evidence and the application of effective measures to di-sinfect the environment is very important in reducing the spread of C. difficile hospital. The publication discusses the most recent data on the epidemiology, diagnosis, and treatment of CDI and recommendations for the management of medical care in the fa-cility in an emergency C. difficile.
Key words: C. difficile infection (CDI) | diagnosis of CDI | emerging
therapies | existing treatment | infection control
jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
America (SHEA) oraz The Infectious Diseases Society of America (IDSA) wspólnie opublikowali wytyczne dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia zakażeń C. difficile u dorosłych w praktyce klinicznej [5].
W niniejszej publikacji omówione zostały najnowsze osiągnięcia w dziedzinie epidemiologii, diagnostyki i lecze-nia CDI oraz zalecei lecze-nia dotyczące zarządzai lecze-nia w placówce opieki medycznej w sytuacji zagrożenia C. difficile.
Współczesna strategia zarządzania CDI
Epidemiologia zakażeń C. difficile ulegała radykalnym zmianom w ostatnim dziesięcioleciu. Zapadalność w Ka-nadzie z powodu CDI po 2003 roku wzrosła w całej po-pulacji pięciokrotnie, a u osób starszych ośmiokrotnie w stosunku do lat dziewięćdziesiątych ubiegłego wie-ku [6]. Zapadalność CDI w Europie, w dużym prospek-tywnym badaniu przeprowadzonym w listopadzie 2008 roku, oceniono średnio na 4,1 przypadków CDI na 10 000 osobodni/szpital. W trzech polskich szpitalach położo-nych w województwie mazowieckim, które wzięły udział w tym badaniu, zapadalność wyniosła średnio 12,5/10 000 osobodni (w zakresie 3,8–36,3/10 000 osobodni) [7]. Ze względu na zaistniałą sytuację epidemiologiczną doty-czącą CDI konieczne jest ujednolicenie definicji w celach porównawczych [5]. Przypadek CDI definiuje się poprzez wystąpienie objawów biegunki u pacjenta oraz obecność w próbce kału chorego toksyn C. difficile i/lub wyhodo-wanie toksynotwórczego szczepu, albo rozpoznanie scho-rzenia na podstawie objawów klinicznych wskazujących na zakażenie C. difficile.
Minimum danych wymagane do celów
nadzoru CDI i sposób ich zgłaszania – zalecenia
SHEA/IDSA
Wszystkie szpitale powinny aktywnie monitorować czę-stość zakażeń CDI oraz częczę-stość ciężkich infekcji, w tym przypadków śmiertelnych, jako część programu kontroli za-każeń. W związku z powyższym:
t w celu porównania danych gromadzonych przez placówki opieki medycznej zaleca się używanie stan-dardowych definicji zakażenia CDI oraz definicji opisujących przypadek wystąpienia CDI w placówce opieki medycznej lub poza nią (szpitalne zakażenie
C. difficile – ang. healthcare facility (HCF)-onset;
HCF-associated CDI), pozaszpitalne zakażenie CDI, które pojawiło się w szpitalu (community-on-set; HCF-associated CDI), pozaszpitalne zakażenie
C. difficile (community-associated CDI);
t w celu identyfikacji ogniska zakażenia należy zbie-rać dane o wszystkich przypadkach wystąpienia CDI w placówce medycznej, co ma pomóc w monitoro-waniu bezpieczeństwa pacjentów;
t zapadalność należy podawać jako liczbę przypad-ków CDI na 10 000 osobodni;
t w przypadku zaistnienia sytuacji podwyższonej za-padalności w porównaniu do innych ośrodków, na-leży obliczać zapadalność CDI dla poszczególnych miejsc pobytu pacjentów z CDI.
Czynniki ryzyka CDI
C. difficile powszechnie występuje w wielu środowiskach
przyrodniczych, jak również w środowisku szpitalnym [8]. Czynniki gospodarza, w tym w szczególności zbalanso-wana flora fizjologiczna przewodu pokarmowego czło-wieka, odgrywają znaczącą rolę w oporności na zakażenie
C. difficile [9].
Istnieje wiele czynników ryzyka rozwoju CDI [10–12]. Główne z nich to: antybiotykoterapia, wiek powyżej 65. roku życia i hospitalizacja. Stosowanie antybiotyków, a tak-że innych leków (w szczególności leków przeciwnowotwo-rowych) może prowadzić do utraty funkcji ochronnej na-turalnej flory przewodu pokarmowego [12]. Oddziaływanie antybiotyków powoduje obniżenie liczby drobnoustrojów z grupy Clostridium coccoides–Eubacterium w dolnym odcinku przewodu pokarmowego, co sprzyja proliferacji
C. difficile [9]. Antybiotyki zestawione według
poszczegól-nych grup ryzyka rozwoju CDI przedstawiono w Tabeli 1.
ryzyka rozwoju CDI ryzyka rozwoju CDI ryzyka rozwoju CDI
Klindamycyna Cefalosporyny Fluorochinolony Ampicylina Amoksycylina Inne penicyliny Makrolidy Sulfonamidy Trimetoprim Aminoglikozydy Bacytracyna Metronidazol Teikoplanina Rifampicyna Chloramfenikol Tetracykliny Karbapenemy Daptomycyna Tygecyklina Wankomycyna szczególnych grup ryzyka rozwoju zakażenia
kiem pacjenta i jest najwyższa u osób starszych (>65. roku życia) [12]. W Wielkiej Brytanii zarejestrowano w latach 2007–2008 aż 32 628 przypadków CDI u osób powyżej 65. roku życia [13]. Innym czynnikiem ryzyka rozwoju CDI jest nadużywanie leków stosowanych z powodu nadkwaśności żołądka, w szczególności inhibitorów pompy protonowej (IPP), co wykazano w metaanalizie [14]. Należy podkreślić, że współcześnie C. difficile może stanowić zagrożenie dla osób z tzw. grup niskiego ryzyka, jak kobiety w ciąży, dzieci, a także osoby przed 45. rokiem życia, wcześniej niehospita-lizowane i nieleczone antybiotykami [15].
Czynniki ryzyka związane
z nawracającymi CDI
Nawracające zakażenia C. difficile komplikują zarzą-dzanie w przypadku szpitalnego leczenia pacjenta [12]. W dużym retrospektywnym badaniu w US Department of Veterans Affairs (VA) wykazano, że pierwszy nawrót CDI nastąpił u 11% chorych, drugi u 2,5%, a trzeci dotyczył 0,8% [16]. Najważniejsze czynniki ryzyka nawrotów CDI to: już istniejące epizody nawrotów w historii pacjenta, wiek powyżej 65 lat, ciężka choroba podstawowa, niewydolność nerek, długa hospitalizacja i dodatkowa antybiotykotera-pia [12, 16–18].
C. difficile w środowisku szpitalnym
Pacjent hospitalizowany w sali zanieczyszczonej drob-noustrojami lekoopornymi znajduje się automatycznie w grupie podwyższonego ryzyka kolonizacji. Kontaminacja środowiska szpitalnego jest kluczowym elementem w ca-łym łańcuchu transmisji C. difficile [19]. Kontrola zakażeń
C. difficile w środowisku szpitalnym jest niezwykle trudna
ze względu na sposób rozprzestrzeniania się tego drobno-ustroju w postaci przetrwalników (spor). Przetrwalniki przeżywają nawet do 5–6 miesięcy na powierzchniach nie-ożywionych i są odporne na detergenty i środki stosowane do higieny rąk zawierające alkohol [20]. Zanieczyszczone ręce personelu medycznego oraz odzież ochronna, która styka się z pacjentem w trakcie zabiegów pielęgnacyjnych i leczniczych to istotny sposób transmisji C. difficile [21]. Wykazano, że odsetek zanieczyszczonych powierzchni szpitalnych w sytuacji endemicznego występowania C.
dif-ficile może wynosić 9,3–48% [20–22]. W prospektywnym
badaniu zanieczyszczenia skóry pacjentów w okresie obja-wowego zakażenia C. difficile ustalono, że drobnoustroje te występowały na skórze u 60% pacjentów w czasie ustępowa-nia biegunki, a odsetek chorych, którzy wydalali C. difficile w tym okresie wynosił 37% [23]. Odsetek pacjentów,
u któ-czenia i wynosił 32%, a odsetek chorych, którzy wydalali ten drobnoustrój w ostatnim etapie leczenia wynosił 14%. Poło-wa z tych chorych, w okresie między pierwszym a czPoło-wartym tygodniem od zakończenia leczenia, wykazywała bezobja-wowe nosicielstwo. Przetrwalniki mogą rozprzestrzeniać się w szpitalu również drogą powietrzną [24].
Badania czystościowe środowiska szpitalnego wykazały, że największy odsetek próbek dodatnich, z których wyhodo-wano C. difficile uzyskano z wymazów pobranych z miejsc takich jak podłogi, toalety czy łóżka szpitalne, a następnie szafki przeznaczone dla pacjentów, parapety, pościel, przy-ciski do przywoływania, ciśnieniomierze, termometry elek-troniczne, stetoskopy [20, 21]. Dumford i wsp. wykazali obecność toksynotwórczych szczepów C. difficile w miej-scach poza obszarem przebywania pacjentów z CDI. Na 87 próbek pobranych z różnych miejsc 23% próbek było skon-taminowanych przez C. difficile: 31% (9/29) w pokojach le-karzy, 10% (1/10) w miejscach pracy pielęgniarek oraz 21% (9/43) na powierzchniach przenośnych sprzętów i wyposa-żenia (wózki na leki), skanery kodów kreskowych na wo-zach leków etc. [25].
Każda powierzchnia, która styka się z wydalinami pacjen-ta zakażonego C. difficile może łatwo ulec skażeniu. W ba-daniu stopnia zanieczyszczenia toalety celowo spryskanej zawiesiną C. difficile wykazano, że aerozol, który powstaje w trakcie spłukiwania wodą zawartości niezamkniętej toa-lety, może prowadzić do zanieczyszczenia powierzchni w jej obrębie. C. difficile uzyskano z próbek powietrza na wysoko-ści 25 cm nad powierzchnią lustra wody. Największą liczbę
C. difficile z okolicy toalety otrzymano zaraz po spłukaniu,
a 8-krotny spadek liczby drobnoustrojów wykazano dopiero po 60 minutach [26].
Higiena i dezynfekcja środowiska
szpitalnego
Stosując techniki molekularne, udowodniono transmisję tego drobnoustroju ze środowiska na pacjentów. Dowodami takiego założenia było:
t wykrycie C. difficile na rękach personelu,
t ścisły związek między stopniem zanieczyszczenia rąk personelu medycznego a zanieczyszczeniem środowiska [22].
Mycie rąk jest kluczowym elementem w ograniczaniu transmisji C. difficile. Zaleca się mycie rąk wodą z mydłem w celu mechanicznego usunięcia przetrwalników, ponie-waż środki do higieny rąk na bazie alkoholu mogą stanowić przyczynę rozprzestrzeniania się przetrwalników niewrażli-wych na alkohol [21, 27].
Efektywna dezynfekcja środowiska szpitalnego ma ogromne znaczenie w redukcji częstości CDI [21, 28, 29].
no kilka metod do terminalnej dezynfekcji sal szpitalnych, zanieczyszczonych przez szczepy C. difficile PCR-rybotyp 027: nadtlenek wodoru (350–700 ppm; HPV; Bioquell Q10, Bioquell Ltd), ozon (25 ppm, Meditrox, Meditrox Ltd), środek uwalniający chlor (1000 ppm, Actichlor™ Plus ta-blets, EcoLab, Swindon), chusteczki z mikrofibry zawiera-jące aktywny chlor (Actichlor™ Plus, Vermop Professional Cleaning System) oraz bez aktywnego chloru, czyszczenie parą wodną (Polti steam) w kombinacji ze środkiem odka-żającym (HPMed), czyszczenie parą (Osprey deep Clean®, Gloucestershire) oraz chusteczki wytwarzające kwas nadoc-towy w obecności wody (Clinell®, GAMA Healthcare, Lon-don) [30]. Największą skuteczność pod względem redukcji liczebności kolonii (log10) stwierdzono po zastosowaniu par nadtlenku wodoru, a następnie środka z aktywnym chlorem i chusteczek z kwasem nadoctowym.
Środki zapobiegania CDI dla pracowników,
pacjentów odwiedzających
– zalecenia SHEA/IDSA
Zidentyfikowanie i eliminacja rezerwuarów środowisko-wych C. difficile ma ogromne znaczenie w zmniejszeniu za-padalności na CDI. W celu zapobiegania rozprzestrzenianiu się tego drobnoustroju należy stosować się do poniższych wytycznych:
t pracownicy medyczni oraz osoby odwiedzające po-winny bezwzględnie stosować rękawiczki ochronne oraz fartuchy ochronne przed wejściem do sali cho-rego z CDI;
t pracownicy medyczni i inne osoby kontaktujące się z pacjentem z CDI powinny dbać o higienę rąk; t jeśli w placówce medycznej wystąpiło ognisko CDI
albo notuje się zwiększoną zapadalność, należy po-instruować personel medyczny i odwiedzających o konieczności mycia rąk wodą z mydłem (lub my-dłem antyseptycznym) po wszystkich czynnościach wykonywanych bezpośrednio przy pacjencie; t pacjent z CDI powinien być hospitalizowany z
za-chowaniem izolacji kontaktowej; jeśli w szpitalu nie ma wolnej izolatki, należy pacjentów z CDI kohortować;
t badanie w kierunku nosicielstwa C. difficile nie jest zalecane, a ewentualne leczenie nosicieli nieuzasad-nione i nieskuteczne;
t należy używać środków myjąco-dezynfekcyjnych zawierających aktywny chlor lub innych środków o działaniu sporobójczym;
t rutynowe badanie czystościowe środowiska szpital-nego w celu wykrycia C. difficile nie jest zalecane.
Bardzo istotnym etapem w zarządzaniu CDI jest szybka identyfikacja pacjentów. Chorobotwórcze szczepy C. difficile wytwarzają zazwyczaj dwie toksyny: toksynę A i toksynę B, odpowiadające za kliniczny obraz zakażenia [1, 8]. W szpi-talach w Polsce wykryto szczepy C. difficile o innym profilu toksynotwórczości, wytwarzające tylko toksynę B (A-/B+), które stanowiły do 45% wszystkich izolatów. Szczepy te należą do PCR-rybotypu 017, dawniej postrzeganego za typ niepato-genny [31]. W ogólnoświatowej populacji szczepów
C. diffici-le izolaty, które wytwarzają dodatkową trzecią toksynę (CDT)
stanowią 5–6% szczepów [1]. Częstość wyhodowań szczepów A+B+CDT+ wzrasta w czasie epidemii [1, 31].
W większości laboratoriów stosuje się testy oparte na me-todzie immunoenzymatycznej w celu wykrycia toksyn A/B
C. difficile. Czułość testów diagnostycznych do wykrywania
zakażenia C. difficile jest jednak niewystarczająca, co po-twierdzają liczne doniesienia [32, 33]. W badaniach prze-prowadzonych w Wielkiej Brytanii ustalono, że dodatnia wartość predykcyjna testów EIA może być niska i wynosić tylko 50% [33]. Pacjent zakażony C. difficile z fałszywie ujemnym wynikiem badania diagnostycznego nie jest leczo-ny. Nie podlega również izolacji kontaktowej. Niewątpliwie taka sytuacja stanowi zagrożenie zarówno dla pacjenta, jak i dla jego otoczenia. W przypadku uzyskania fałszywie pozy-tywnego wyniku badania mikrobiologicznego, pacjent jest leczony, co wymaga dalszej hospitalizacji i dodatkowych na-kładów finansowych. Zastosowanie testów do wykrywania antygenu somatycznego dehydrogenazy glutaminianowej (GDH), wytwarzanego przez szczepy C. difficile znacznie podniosło czułość diagnostyki mikrobiologicznej. Należy jednak podkreślić, że antygen GDH wytwarzają wszystkie szczepy C. difficile, zarówno toksynotwórcze, jak i nietok-synotwórcze [34]. Obecnie dostępne są testy komercyjne oparte na amplifikacji genów toksyny A (tcdA), toksyny B
(tcdB) i toksyny binarnej (cdtA i cdtB) bezpośrednio
w prób-ce kału pacjenta z CDI [35–37]. Wybrane testy stosowane do szybkiej diagnostyki oparte na testach molekularnych zestawiono w Tabeli 2.
Zasady diagnozowania pacjentów
z podejrzeniem CDI – zalecenia SHEA/IDSA
Zgodnie z zaleceniami SHEA/IDSA przy diagnozowaniu CDI należy stosować się do następujących wytycznych:
t testować na obecność toksyn C. difficile tylko próbki kału płynnego lub półpłynnego. Jedynie takie próbki są diagnostycznie przydatne, chyba że podejrzewa się niedrożność jelit;
t nie testować próbek pobranych od skolonizowa-nych pacjentów bez objawów biegunki, ponieważ jest to klinicznie nieuzasadnione. Nie zaleca się
wy-konywania takich badań, przeprowadza się je tyl-ko sporadycznie dla celów epidemiologicznych lub poznawczych;
t zakładać hodowlę C. difficile, ponieważ test hodowli jest czuły i uznawany za ,,złoty standard”. Po wyho-dowaniu szczepu należy potwierdzić jego toksyno-twórczość (ang. toxigenic culture);
t stosować dwu- lub trzystopniowe algorytmy dia-gnostyczne, ponieważ czułość testów immunoenzy-matycznych jest niewystarczająca do potwierdzenia wszystkich potencjalnie dodatnich próbek.
Standardowa terapia CDI oraz nowe
możliwości terapeutyczne
W randomizowanych badaniach skuteczności działania metronidazolu w przebiegu leczenia CDI, przeprowadzo-nych w latach 80. XX wieku, ustalono wysoką skuteczność tego preparatu rzędu 90–94% [38]. Wyniki badań obserwa-cyjnych opublikowane w 2005 roku nie potwierdziły jednak tak wysokiej skuteczności jego działania [39]. Pomimo tych doniesień metronidazol jest nadal uznawany za lek pierw-szego rzutu w leczeniu pierwszych epizodów CDI w sytuacji łagodnych lub średnio nasilonych objawów biegunki.
Zalecenia dotyczące leczenia pacjentów z CDI
według SHEA/IDSA
Postępowanie w trakcie leczenia pacjentów z CDI okre-ślone zostało następująco:
t należy zakończyć podawanie antybiotyku, który był czynnikiem sprawczym biegunki w pierwszym eta-pie rozpoznania CDI;
t w sytuacji podejrzenia ciężkiej postaci CDI należy wdrożyć leczenie empiryczne;
t metronidazol jest lekiem z wyboru w pierwot-nym epizodzie CDI o średnio nasilonych objawach biegunki;
t wankomycyna jest lekiem z wyboru w pierwotnym CDI o ciężkim przebiegu;
t wankomycynę należy podawać doustnie i doodbytni-czo w skojarzeniu z metronidazolem podawanym i.v., jeśli doszło do przebiegu porażennej postaci CDI;
t należy unikać stosowania leków hamujących pery-staltykę jelit z powodu ryzyka powikłań w postaci
megacolon toxicum;
t u pacjentów z bardzo ciężkim przebiegiem należy rozważyć wykonanie zabiegu kolektomii. Monito-rowanie stężenia mleczanów w osoczu i poziomu leukocytozy we krwi obwodowej może być pomoc-ne przy podjęciu decyzji o przeprowadzeniu takiego zabiegu.
Standardy w leczeniu pierwotnego zakażenia C. difficile według rekomendacji SHEA/IDSA w oparciu o dowody kli-niczne zamieszczono w Tabeli 3.
Nowe możliwości terapeutyczne
Pacjenci z pierwotnym zakażeniem CDI są zazwyczaj leczeni według standardowej procedury. Stosowanie wan-komycyny, podobnie jak w przypadku stosowania metro-nidazolu, może zakończyć się niepowodzeniem. Nawroty po zastosowaniu wankomycyny obserwowano u 16% cho-rych leczonych standardowymi dawkami tego leku [40].
Współczesne działania koncentrują się na badaniu i wprowadzeniu nowych terapii w celu:
t radykalnego skracania objawów klinicznych, w szczególności biegunki,
t ograniczenia niepowodzeń terapeutycznych, t redukcji liczby nawrotów CDI.
Ponadto rozważa się zastosowanie nowych antybiotyków, absorbantów wiążących toksyny, preparatów wzmagających odpowiedź immunologiczną czy w końcu probiotyków oraz innych metod w celu rekonstrukcji flory fizjologicz-nej [40]. Poniżej omówiono wybrane nowe możliwości terapeutyczne.
Rifaksymina
Rifaksymina to pochodna rifamycyny i strukturalny analog rifampicyny. Rifaksymina wiąże podjednostkę be-ta-bakteryjnej RNA-zy zależnej od DNA-azy, co powoduje zahamowanie syntezy bakteryjnego RNA. Rifaksymina jest antybiotykiem nieadsorbowanym z przewodu pokarmo-wego i działa lokalnie, osiągając stężenia 160 do 250 razy wyższe niż MIC90 dla większości drobnoustrojów patogen-nych [40, 41]. Zgodnie z wytycznymi The Clinical Practice
(w minutach)
BD GeneOhm™ Cdiff tcdB Manualna 75–90
Prodesse® ProGastro™ tcdB EasyMag 180
Xpert™ C. difficile tcdB, cdtA/cdtB i tcdC
(mutacja)
Automatyczna 45
Illumigene® tcdAPath loc Manualna 70
Guidelines for CDI, The Society for Healthcare Epidemiolo-gy of America (SHEA) oraz The Infectious Diseases Society of America (IDSA) rifaksymina jest zalecana do leczenia pacjentów z wielokrotnymi nawrotami [5].
Fidaksomycyna
Fidaksomycyna to pierwszy przedstawiciel nowej grupy antybiotyków makrocyklicznych o doskonałej aktywności wobec C. difficile [40]. Antybiotyk hamuje syntezę bakte-ryjnego RNA poprzez hamowanie RNA-zy, ale ma inne miejsce uchwytu niż rifamycyna. Hamowanie syntezy RNA
C. difficile przy zastosowaniu fidaksomycyny następuje
w stężeniu 20-krotnie niższym niż u E. coli (1 mikromol
vs. 20 mikromoli). Ten nowy lek wykazuje małą aktywność
w stosunku do flory fizjologicznej oraz wysoką koncentra-cję w przewodzie pokarmowym przy minimalnej absorpcji systemowej [42]. Preparat ma zastosowanie do leczenia do-rosłych z CDI oraz osób starszych, powyżej 65. roku życia. W metaanalizach dwóch kompletnych badań (003 i 004) po-równania działania fidaksomycyny z wankomycyną (łączna liczba pacjentów n=1164) wykazano, że fidaksomycyna była bardziej skuteczna. W ciągu 40 dni obserwacji stwierdzo-no redukcję o 40% uporczywych biegunek, ich nawrotów i przypadków śmiertelnych [43]. Fidaksomycyna wykazuje większą aktywność w stosunku do szczepów PCR-rybotyp 027 [40].
Terapia z zastosowaniem przeszczepienia flory jelitowej zdrowego człowieka
W aspekcie współczesnej wiedzy zastosowanie prze-szczepienia flory jelitowej pochodzącej od zdrowego daw-cy jest wysoce skuteczne w sytuacji częstych nawrotów [40, 44]. Przeszczepianie flory jelitowej zdrowego dawcy, za-zwyczaj członka rodziny, przynosi bardzo dobre rezultaty u chorych, u których nie obserwuje się poprawy po leczeniu farmakologicznym. Ta niekonwencjonalna terapia skutecz-nie prowadzi do rekonstrukcji flory fizjologicznej przewo-du pokarmowego. Natomiast brakuje na ten temat badań randomizowanych [40].
Podsumowanie
Skuteczne zarządzanie w przypadku wystąpienia CDI w środowisku szpitalnym wymaga wielodyscyplinarnego wsparcia, w tym szybkiej identyfikacji pacjentów z grup ry-zyka, szybkiego wdrożenia izolacji kontaktowej oraz wdro-żenia właściwego leczenia w oparciu o aktualne dowody kliniczne.
Konflikt interesów: nie zgłoszono.
Piśmiennictwo
1. Rupnik M, Wilcox MH, Gerding DN. Clostridium difficile infection: new developments in epidemiology and pathogenesis. Nat Rev Microbiol 2009;7(7):526–536.
2. Kuijper EJ, Barbut F, Brazier JS et al. Update of Clostridium
diffici-le infection due to PCR ribotype 027 in Europe, 2008. Euro Surveill
2008;13(31):pii:18942.
3. Nyč O, Pituch H, Matějková J, Obuch-Woszczatyński P, Kuijper EJ.
Clostri-dium difficile PCR ribotype 176 in the Czech Republic and Poland. Lancet
2011;377(9775):1407.
4. Pituch H, Bakker D, Kuijper E et al. First isolation of Clostridium
dif-ficile PCR-ribotype 027/toxinotype III in Poland. Pol J Microbiol
2008;57(3):267–268.
5. Cohen SH, Gerding DN, Johnson S et al. Clinical practice guidelines for
Clo-stridium difficile infection in adults: 2010 update by the society for
health-care epidemiology of America (SHEA) and the infectious diseases society of America (IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol 2010;31(5):431–455. 6. Pépin J, Valiquette L, Alary ME et al. Clostridium difficile-associated
diar-rhea in a region of Quebec from 1991 to 2003: a changing pattern of diseases severity. CMAJ 2004;171(5):466–472.
7. Bauer MP, Notermans DW, van Benthem BH et al. Clostridium difficile in-fection in Europe: a hospital-based survey. Lancet 2011;377(9759):63–73. 8. Brazier JS. The epidemiology and typing of Clostridium difficile. J
Antimi-crob Chemother 1998;41(Suppl. C):S47–S57.
9. Denève C, Janoir C, Poilane I, Fantinato C, Collignon A. New trends in
Clostridium diffiicile virulence and pathogenesis. Int J Antimicrob Agents
2009;33(Suppl.):S24–S28.
10. Bignardi GE. Risk factor for Clostridium difficile infection. J Hosp Infect 1998;40(1):1–15
11. Viswanathan VK, Mallozzi MJ, Vedantam G. Clostridium difficile infection: an overview of the disease and its pathogenesis, epidemiology and inter-ventions. Gut Microbes 2010;1(4):234–242.
12. Kelly CP. Current strategies for management of initial Clostridium difficile infection. J Hosp Med 2012;7(Suppl 3):S5–S10.
13. National Audit Office. Reducing healthcare associated infections in ho-spitals in England. London, 2009.
14. Kwok CS, Arthur AK, Anibueze CI, Singh S, Cavallazzi R, Loke YK. Risk of
Clostridium difficile infection with acid suppressing drugs and antibiotics:
meta-analysis. Am J Gastroenterol 2012;107(7):1011–1019. Kliniczne cechy epizodu CDI Wyniki badań laboratoryjnych Rekomendacje w leczeniu
Łagodny lub umiarkowany przebieg
≤WBC 15000/μl i poziom kreatyniny w osoczu <1,5-krotnie od poziomu sprzed zachorowania
Metronidazol p.o. 500 mg 3×/dobę przez 10–14 dni Ciężki przebieg ≥WBC 15000/μl i poziom kreatyniny w osoczu ≥1,5-krotnie
od poziomu sprzed zachorowania
Wankomycyna p.o. 125 mg 4×/dobę przez 10–14 dni Ciężki przebieg, powikłania Niedociśnienie lub wstrząs, niedrożność jelit, megacolon
toxi-cum, niewydolność narządowa
Wankomycyna p.o. lub przez sondę do żołądka 500 mg 4×/ dobę oraz metronidazol i.v. 500 mg co 8 godzin. W przy-padku niedrożności jelit rozważenie podania doodbytniczych wlewek z wankomycyny
16. Buchner AM, Sonnenberg A. Epidemiology of Clostridium difficile infec-tion in a large populainfec-tion of hospitalized US military veterans. Dig Dis Sci 2002;47(1):201–207.
17. Pépin J, Routhier S, Gagnon S, Brazeau I. Management and outcomes of a first recurrence of Clostridium difficile-associated disease in Quebec, Canada. Clin Infect Dis 2006;42(6):758–764.
18. Eyre DW, Walker AS, Wyllie D et al. Predictors of first recurrence of
Clostri-dium difficile infection: implications for initial management. Clin Infect
Dis 2012;55(Suppl. 2):S77–S87.
19. Hota B. Contamination, disinfection, and cross-colonization: are ho-spital surfaces reservoirs for nosocomial infection? Clin Infect Dis 2004;39(8):1182–1189.
20. Kim KH, Fekety R, Batts DH et al. Isolation of Clostridium difficile from the environment and contacts of patients with antibiotic-associated colitis. J Infect Dis 1981;143(1):42–50.
21. Gerding DN, Muto CA, Owens RC Jr. Measures to control and prevent
Clostridium difficile infection. Clin Infect Dis 2008:46(Suppl. 1):S43–S49.
22. Samore MH, Venkataraman L, DeGirolami PC, Arbeit RD, Karchmer AW. Clinical and molecular epidemiology of sporadic and clustered cases of nosocomial Clostridium difficile diarrhea. Am J Med 1996;100(1):32–40. 23. Sethi AK, Al-Nassir WN, Nerandzic MM, Bobulsky GS, Donskey CJ.
Per-sistence of skin contamination and environmental shedding of
Clostri-dium difficile during and after treatment of C. difficile infection. Infect
Control Hosp Epidemiol 2010;31(1):21–27.
24. Roberts K, Smith CF, Snelling AM et al. Aerial dissemination of Clostridium
difficile spores. BMC Infect Dis 2008;8:7.
25. Dumford DM 3rd, Nerandzic MM, Eckstein BC, Donskey CJ. What is on that
keyboard? Detecting hidden environmental reservoirs of Clostridium
difficile during an outbreak associated with North American pulsed-field
gel electrophoresis type 1 strains. Am J Infect Control 2009;37(1):15–19. 26. Best EL, Sandoe JA, Wilcox MH. Potential for aerosolization of Clostridium
difficile after flushing toilets: the role of toilet lids in reducing
environ-mental contamination risk. J Hosp Infect 2012;80(1):1–5.
27. Oughton MT, Loo VG, Dendukuri N, Fenn S, Libman MD. Hand hygie-ne with soap and water is superior to alcohol rub and antiseptic wi-pes for removal of Clostridium difficile. Infect Control Hosp Epidemiol 2009;30(10):939–944.
28. Barbut F, Menuet D, Verachten M, Girou E. Comparison of the efficacy of a hydrogen peroxide dry-mist disinfection system and sodium hypo-chlorite solution for eradication of Clostridium difficile spores. Infect Con-trol Hosp Epidemiol 2009;30(6):507–514.
29. Davies A, Pottage T, Bennett A, Walker J. Gaseous and air decontamina-tion technologies for Clostridium difficile in the healthcare environment. J Hosp Infect 2011;77(3):199–203.
of hospital isolation rooms contaminated with Clostridium difficile 027. J Hosp Infect 2012;82(2):114–121.
31. Pituch H. Zakażenia Clostridium difficile w Polsce – nowa epidemiologia. Rozprawa habilitacyjna. Wydawnictwo Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Warszawa, 2008.
32. Wilcox MH. Laboratory diagnosis of Clostridium difficile infection: in a sta-te of transition or confusion or both? J Hosp Infect 2011;79(1):1–3. 33. Goldenberg SD, French GL. Diagnostic testing for Clostridium
diffici-le: a comprehensive survey of laboratories in England. J Hosp Infect
2011;79(1):4–7.
34. Carman RJ, Wickham KN, Chen L et al. Glutamate dehydrogenase is hi-ghly conserved among Clostridium difficile ribotypes. J Clin Microbiol 2012;50(4):1425–1426.
35. Bamber AI, Fitzsimmons K, Cunniffe JG, Beasor CC, Mackintosh CA, Hobbs G. Diagnosis of Clostridium difficile-associated disease: exami-nation of multiple algorithms using toxin EIA, glutamate dehydroge-nase EIA and loop-mediated isothermal amplification. Br J Biomed Sci 2012;69(3):112–118.
36. Shin S, Kim M, Kim M et al. Evaluation of the Xpert Clostridium difficile Assay for the Diagnosis of Clostridium difficile Infection. Ann Lab Med 2012;32(5):355–358.
37. Orendi JM, Monnery DJ, Manzoor S, Hawkey PM. A two-stage algori-thm for Clostridium difficile including PCR: can we replace the toxin EIA? J Hosp Infect 2012;80(1):82–84.
38. Teasley DG, Gerding DN, Olson MM et al. Prospective randomised trial of metronidazole versus vancomycin for Clostridium-difficile-associated diarrhoea and colitis. Lancet 1983;2(8358):1043–1046.
39. Musher DM, Aslam S, Logan N et al. Relatively poor outcome after tre-atment of Clostridium difficile colitis with metronidazole. Clin Infect Dis 2005;40(11):1586–1590.
40. McFarland LV. Emerging therapies for Clostridium difficile infections. Expert Opin Emerg Drugs 2011;16(3):425–439.
41. Garey KW, Ghantoji SS, Shah DN et al. A randomized, double-blind, pla-cebo-controlled pilot study to assess the ability of rifaximin to prevent recurrent diarrhoea in patients with Clostridium difficile infection. J Anti-microb Chemother 2011;66(12):2850–2855.
42. Johnson AP, Wilcox MH. Fidaxomicin: a new option for the treatment of
Clostridium difficile infection. J Antimicrob Chemother 2012;67(12):2788–
2792.
43. Crook DW, Walker AS, Kean Y et al. Fidaxomicin versus vancomycin for
Clostridium difficile infection: meta-analysis of pivotal randomized
con-trolled trials. Clin Infect Dis 2012;55(Suppl. 2):S93–S103.
44. van Nood E, Speelman P, Kuijper EJ, Keller JJ. Struggling with recurrent
Clostridium difficile infections: is donor faeces the solution? Euro Surveill
