ZNACZENIE TOBRAMYCYNY W LECZENIU ZAKAŻEŃ, W TYM
SZCZEGÓLNIE Z UDZIAŁEM PSEUDOMONAS AERUGINOSA
THE IMPORTANCE OF TOBRAMYCIN FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS, ESPECIALLY INVOLVING
PSEUDOMONAS AERUGINOSA
STRESZCZENIE: Należąca do aminoglikozydów tobramycyna wykazuje – podobnie jak wszyst-kie leki z tej grupy – silne właściwości bakteriobójcze oraz efekt poantybiotykowy (ang. post-antibiotic effect – PAE). Wyróżnia ją wysoka aktywność wobec Pseudomonas aeruginosa oraz niższa od gentamycyny nefro- i ototoksyczność. Z uwagi na zakres działania oraz farmakokine-tykę tobramycyny, jej stosowanie rekomenduje się zwłaszcza w ciężkich zakażeniach szpital-nych oraz w zaostrzeniach przewlekłych zmian w obrębie dolszpital-nych dróg oddechowych, a także w powikłanych zakażeniach układu moczowego. Skuteczność preparatu jest zależna od osią-gnięcia co najmniej dziesięciokrotnie wyższego stężenia maksymalnego (C
max), utrzymujące-go się w zakresie stężeń terapeutycznych, w odniesieniu do minimalneutrzymujące-go stężenia hamujące-go (ang. minimal inhibitory concentration – MIC). Dawkowanie w ustalonych odstępach cza-su (nie częściej niż raz na dobę) zwiększa efekt terapeutyczny przy jednoczesnym obniżeniu toksyczności. Dostępność gotowych roztworów do infuzji wpływa na redukcję błędów związa-nych z samodzielnym przygotowaniem preparatów do wlewów, a jednocześnie zwiększa bez-pieczeństwo stosowanej terapii aminoglikozydem.
SŁOWA KLUCZOWE: aminoglikozyd, Pseudomonas aeruginosa, tobramycyna, zakażenia ABSTRACT: Tobramycin belonging to the aminoglycoside has as all group strong bactericide and postantibiotic effect (PAE). It is distinguished by high activity against Pseudomonas ae-ruginosa and less than gentamicin nephrotoxicity and ototoxicity. In view of the scope and pharmacokinetics is indicated especially in severe nosocomial infections and exacerbations of chronic changes in the lower respiratory tract and complicated urinary tract infections. The efficacy is strongly dependent on achieving at least 10 times higher maximum concentra-tion (Cmax), sustained therapeutic concentrations, than minimal inhibitory concentration (MIC). Obtain a therapeutic effect while reducing toxicity increases in extended dosage intervals (no more than once a day). Availability of ready solutions for infusion reduces errors associ-ated with self-preparation antibiotics for infusion, thus increases the safety of the therapy aminoglycoside.
KEY WORDS: aminoglicoside, infections, Pseudomonas aeruginosa, tobramycin
Zakład Mikrobiologii Farmaceutycznej i Parazytologii,
Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu, ul. Borowska 211a, 50-556 Wrocław, Tel.: (71) 784 05 11, e-mail: beata.kowalska-krochmal@umed. wroc.pl Wpłynęło: 09.11.2014 Zaakceptowano: 10.12.2014 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2014070
WSTĘP
Narastająca oporność na antybiotyki sprzyja z jednej stro-ny coraz częstszemu stosowaniu preparatów najnowszych ge-neracji, z drugiej natomiast powrotowi do najstarszych leków, które z różnych względów były sporadycznie używane, np.: ko-listyna, fosfomycyna, ryfampicyna, niektóre aminoglikozydy.
Niestosowanie lub ograniczone zlecanie przez wiele lat wy-mienionych antybiotyków sprawiło, że szczepy bakterii, w tym zwłaszcza pałeczki Gram-ujemne, zachowały na nie wrażli-wość, mimo stwierdzonej jednocześnie oporności na więk-szość pozostałych opcji terapeutycznych.
Wśród leków znanych od dawna wymienia się tobramy-cynę z grupy aminoglikozydów.
MECHANIZM I ZAKRES DZIAŁANIA
TOBRAMYCYNY
Tobramycyna jest antybiotykiem pochodzenia natural-nego, odkrytym w 1968 roku ze Streptomyces tenebrarius. Ten aminoglikozyd, podobnie jak wszystkie inne prepara-ty tej grupy, działa bakteriobójczo poprzez przyłączenie się do podjednostki 30S rybosomu i zakłócenie powstawania kompleksu inicjującego syntezę białek. Proces hamowania syntezy białek przebiega w trzech etapach:
t pierwszym – niezależnym od energii, opartym na biernym transporcie przez błonę zewnętrzną ko-mórki bakteryjnej;
t drugim – zależnym od energii, dochodzi w nim do uszkodzenia błony cytoplazmatycznej i utraty elektrolitów oraz białek ważnych dla życia komórki; t trzecim – polegającym na trwałym przyłączeniu
aminoglikozydu do podjednostki rybosomu. Powyższe fazy zachodzą tylko w środowisku tlenowym, stąd brak aktywności całej grupy aminoglikozydów wobec bakterii beztlenowych. Aminoglikozydy, w tym tobramycy-na, nie działają również na: Enterococcus spp. i
Streptococ-cus z grupy orale (gdy są podawane w monoterapii), Steno-trophomonas maltophilia, Burkholderia cepacia, Alcaligenes
spp., Flavobacterium oraz na Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella spp. i Rickettsia spp., Neisseria spp. [1–3]. Brak jest również, według EUCAST (ang. European Com-mittee on Antimicrobial Susceptibility Testing), wystar-czających dowodów na aktywność wobec szczepów
Mora-xella catarrhalis i Haemophilus spp. [1]. Poza tym
amino-glikozydy są zaliczane do antybiotyków o szerokim zakre-sie działania – obejmującym zarówno Gram-dodatnie ziar-niaki, jak i Gram-ujemne pałeczki. Zakres działania to-bramycyny został przedstawiony w Tabeli 1. Należy jed-nak zaznaczyć, że wobec Gram-dodatnich ziarniaków ami-noglikozydy wykazują znacznie słabsze działanie niż wo-bec Gram-ujemnych pałeczek. Stąd wskazanie do wzmoc-nienia ich działania poprzez podawanie w połączeniu z in-nymi antybiotykami, zwłaszcza beta-laktamami. W przy-padku zakażeń Enterococcus spp. leczenie aminoglikozy-dem jest możliwe tylko w skojarzeniu z innym antybioty-kiem (z grupy penicylin lub glikopeptydów), który – nisz-cząc ścianę komórkową bakterii – umożliwia aminogliko-zydowi dotarcie do miejsca docelowego działania jakim jest rybosom; ściana komórkowa enterokoków jest bowiem nie-przepuszczalna dla cząsteczki aminoglikozydu. Jednakże to-bramycyna nie jest rekomendowana w zapaleniu wsierdzia o etiologii Enterococcus faecium [4, 5]. Lek ten wykazuje po-dobny zakres aktywności do gentamycyny, zwłaszcza wo-bec pałeczek z rodziny Enterobacteriaceae. Wyróżnia go jed-nak znacznie większa od gentamycyny aktywność wobec
Pseudomonas aeruginosa [2–4]. Obecnie najczęściej
stoso-wanym aminoglikozydem w Polsce jest amikacyna, jednak
jej nadużywanie doprowadziło do rozwoju oporności i izo-lacji (zgodnie z danymi z niektórych laboratoriów w kra-ju – dane niepublikowane) znacznie większej liczby szcze-pów pałeczek Gram-ujemnych opornych na amikacynę niż na gentamycynę (zwłaszcza w grupie pałeczek z rodziny
En-terobacteriaceae). Ocena częstości występowania szczepów
wrażliwych na tobramycynę jest utrudniona z uwagi na brak uwzględniania tego antybiotyku w antybiogramach.
WRAŻLIWOŚĆ NA TOBRAMYCYNĘ W GRUPIE
PAŁECZEK Z RODZINY ENTEROBACTERIACEAE
Tobramycyna wykazuje bardzo podobny zakres aktyw-ności do gentamycyny. Wobec tych aminoglikozydów pa-łeczki Enterobacteriaceae mają również wspólne mecha-nizmy oporności (te same enzymy modyfikujące cząstecz-kę antybiotyku) [4, 5]. Zazwyczaj stwierdza się w tej rodzi-nie pałeczek podobny odsetek szczepów wrażliwych na gen-tamycynę i tobramycynę. Badacze z Bydgoszczy, oceniając wrażliwość 49 szczepów Morganella morganii izolowanych w 2010 roku, wykazali 100% wrażliwości na tobramycynę i 95% – na gentamycynę [6]. Ponadto stwierdzili – w po-równaniu do lat 2008 i 2009 – wzrost szczepów wrażliwych na tobramycynę. Interesujące wyniki badań przedstawili Li-vermore i wsp. w pracy z 2011 roku [7]. Ocenili wrażliwość na aminoglikozydy szczepów pałeczek jelitowych charakte-ryzujących się różnymi mechanizmami oporności na kar-bapenemy. Wykazano, że przy oporności związanej z nad-produkcją enzymów AmpC oraz z jednoczesnym zabu-rzeniem przepuszczalności osłon komórkowych, wszyst-kie szczepy zachowały wrażliwość zarówno na tobramycy-nę, jak i na gentamycynę czy amikacynę; natomiast szczepy wytwarzające karbapenemazę NDM (ang. New Delhi metal-lo-beta-lactamase) były oporne na wymienione antybiotyki. Szczepy oporne na karbapenemy, w mechanizmie innym niż synteza NDM, były z kolei w 60% wrażliwe na gentamycynę, w 38% – na tobramycynę i w 75% – na amikacynę.
WRAŻLIWOŚĆ NA TOBRAMYCYNĘ WŚRÓD
PSEUDOMONAS AERUGINOSA
Badania amerykańskich naukowców z Kalifornii, obej-mujące szczepy P. aeruginosa izolowane w latach 2000–2006 od chorych ze szpitala uniwersyteckiego, wykazały 83,4% szczepów wrażliwych na tobramycynę, 76,4% – na amika-cynę i 65,3% – na gentamyamika-cynę [8]. Autorzy stwierdzili rów-nież, że wrażliwość na tobramycynę była podobna wśród szczepów śluzowych i tych pozbawionych śluzu, w przeci-wieństwie do dwóch pozostałych aminoglikozydów, wobec których odsetek wrażliwości szczepów śluzowych był po-nad dwukrotnie niższy. Podobny jak w przytoczonym bada-niu odsetek szczepów wrażliwych na tobramycynę (79,5%) i gentamycynę (67%) stwierdzili również Elderle i wsp.
w badaniach 716 szczepów na dużej grupie pałeczek P.
aeru-ginosa, izolowanych od hospitalizowanych w Belgii i
Luk-semburgu [9]. Ocena wrażliwości szczepów wyosobnio-nych z zapaleń płuc od pacjentów sztucznie wentylowawyosobnio-nych, przeprowadzona przez francuskich naukowców, pozwoli-ła uzyskać podobne wyniki wobec tobramycyny (72,3%); jakkolwiek w pracy tej odmiennie od wyżej przytoczonych wyników zaobserwowano jedynie 36,4% szczepów wrażli-wych na gentamycynę [10]. Nazik i wsp. z Turcji – na pod-stawie badań 49 szczepów pałeczek ropy błękitnej izolowa-nych od pacjentów z mukowiscydozą – wykazali spośród uwzględnionych aminoglikozydów, podobnie jak badacze amerykańscy, najwięcej szczepów wrażliwych na tobramy-cynę – 82% (80% – amikacyna, 73% – gentamycyna) [11]. Interesujące wyniki przedstawili również polscy badacze, oceniający wrażliwość na antybiotyki w grupie szczepów opornych i wrażliwych na karbapenemy [12]. Stwierdzi-li porównywalny do uzyskanych przez innych autorów od-setek szczepów wrażliwych (68%) na tobramycynę wśród wrażliwych na karbapenemy pałeczek. Wykazali jednak bar-dzo niski odsetek wrażliwości na aminoglikozydy szczepów opornych na karbapenemy (9% – na gentamycynę i tobra-mycynę, 18% – na amikacynę).
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOKINETYCZNE
TOBRAMYCYNY
Tobramycyna ma podobne właściwości do całej grupy aminoglikozydów. Jest antybiotykiem hydrofilnym o ma-łej objętości dystrybucji – 0,3 l/kg. W niskim stopniu wią-że się z białkami (poniwią-żej 30%). Jej okres półtrwania średnio
wynosi 2,5–3 godzin, jakkolwiek u noworodków może się-gać nawet 9 godzin; wydłużony jest również w przypad-ku niewydolności nerek [13]. Tobramycyna nie wchłania się z przewodu pokarmowego; skuteczne postaci występu-ją w formie dożylnej, wziewnej oraz kropli i maści do oczu. Antybiotyk dobrze penetruje do płynu śródtkankowego, otrzewnowego, opłucnowego i krwi [4, 13]. Ograniczoną penetrację wykazuje do płynu mózgowo-rdzeniowego, gru-czołu krokowego, żółci, śliny i wydzieliny drzewa oskrzelo-wego [4, 13]. W ostatnim przypadku wzrost penetracji moż-na uzyskać poprzez podanie tobramycyny drogą wziewną. Z uwagi na barierę lipidową, aminoglikozyd nie uzyskuje stężeń terapeutycznych u osób otyłych, stąd bezwzględne wskazanie do modyfikacji dawki leku w zależności od wagi pacjenta.
Skuteczność aminoglikozydu jest zależna nie tylko od szybkiego efektu bakteriobójczego, lecz także od PAE, zapewniającego działanie niezależnie od spadku stężenia aminoglikozydu poniżej minimalnego stężenia hamujące-go. Efekt działania tobramycyny jest ściśle powiązany z osią-gnięciem odpowiedniego stężenia maksymalnego po 30 mi-nutach od zakończenia wlewu [14]. Dodatkowo skutecz-ność terapii wyznacza parametr Cmax/MIC, który powinien wynosić – zgodnie z danymi literaturowymi – od 8–10 [14]. Zależność skuteczności od osiągnięcia odpowiedniego Cmax stała się również jedną z podstaw rekomendowania poda-wania antybiotyków aminoglikozydowych raz na dobę przy wydolnych nerkach oraz wydłużania przedziału dawkowa-nia przy niewydolności nerek. Zasady dawkowadawkowa-nia, zgodne z rekomendacjami Sanford Guide z 2011 roku, przedstawio-no w Tabeli 2 [15]. Dodatkowo w Tabeli 3 zawarto zalece-nia dawkowazalece-nia tobramycyny przygotowane przez Stanford
Zakres działania tobramycyny
Gram-dodatnie ziarniaki Gram-dodatnie pałeczki Pałeczki niefermentujące
Staphylococcus spp. Corynebacterium spp. Pseudomonas aeruginosa Enterococcus spp. (tylko
w terapii skojarzonej)
Listeria monocytogenes Acinetobacter spp. Streptococcus z grupy orale
(tylko w terapii skojarzonej)
Francisella tularensis Enterobacteriaceae Escherichia coli Klebsiella spp. Enterobacter spp. Serratia spp. Citrobacter spp. Proteus spp. Morganella spp. Shigella spp. Salmonella spp. Yersinia spp.
Hospital z 2013 roku w celu zobrazowania różnic, jakie do-tyczą dawek w zależności od wydanych zaleceń [16]. W wie-lu badaniach wykazano, że podawanie aminoglikozydów w wysokich dawkach nie częściej niż raz na dobę przyczynia się do obniżenia toksyczności, a nie – jak mogłoby się wy-dawać – do jej wzrostu [14, 17–21]. Wynika to między inny-mi z faktu, iż wychwyt antybiotyku przez tkanki nerek jest powolny i ograniczony oraz dodatkowo nieproporcjonalny do wysokich stężeń w surowicy [14]. Szwedzcy naukowcy przeanalizowali 9 metaanaliz dotyczących porównania sku-teczności i toksyczności aminoglikozydów po podaniu jed-nej dawki na dobę (ang. once daily dose – ODD) oraz co 12 lub 8 godzin na dobę [14]. W pięciu metaanalizach wyka-zano niewielką, ale znaczącą statystycznie przewagę ODD w osiągnięciu skuteczności klinicznej oraz w obniżeniu ry-zyka neurotoksyczności [17–21]. Dawkowanie dwa lub trzy razy na dobę niesie ze sobą większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych z uwagi na zwiększo-ną kumulację aminoglikozydu, zwłaszcza w nerkach. Nie wykazano, aby częstotliwość podawania antybiotyku mia-ła wpływ na wzrost lub obniżenie ototoksyczności. Wska-zaniem do częstszego stosowania aminoglikozydu w ciągu doby jest zapalenie wsierdzia i związana z tym terapia sko-jarzona z beta-laktamem. Obecnie możliwe jest stosowanie gotowych roztworów tobramycyny bezpośrednio nadają-cych się do infuzji; dostępność takich preparatów ogranicza błędy związane z przygotowaniem odpowiedniego stęże-nia leku, ułatwia także znacznie pracę na oddziałach szpital-nych oraz zwiększa bezpieczeństwo terapii [22]. Podawanie aminoglikozydów powinno być monitorowane oceną stężeń uzyskiwanych w surowicy w fazie stacjonarnej (w przypad-ku dawkowania raz na dobę – pobranie surowicy do bada-nia po drugiej dawce). Jest to ważne narzędzie, choć w Pol-sce rzadko wykorzystywane w celu zwiększenia bezpieczeń-stwa podania aminoglikozydu. Antybiotyki te bowiem na-leżą do leków obarczonych silnym działaniem nefro- oraz ototoksycznym, jakkolwiek tobramycyna rzadziej jest od-powiedzialna za uszkodzenie nerek niż gentamycyna, któ-ra jest uważana za najbardziej toksyczny aminoglikozyd [4]. Warto jednak zwrócić uwagę, że częstość działań niepożą-danych jest proporcjonalna do częstości stosowania leków,
a gentamycyna należy do najczęściej zlecanych antybioty-ków w wielu krajach, choć nie dotyczy to Polski [14].
WSKAZANIA DO STOSOWANIA
TOBRAMYCYNY
Tobramycyna jest rekomendowana do leczenia: t ciężkiej sepsy i wstrząsu septycznego;
t zakażeń dolnych dróg oddechowych, w tym ciężkich szpitalnych zapaleń płuc;
t zaostrzeń w przewlekłych zmianach w obrębie dol-nych dróg oddechowych (przewlekła obturacyjna choroba płuc – POChP, mukowiscydoza);
t powikłanych zakażeń układu moczowego; t zakażeń w obrębie jamy brzusznej;
t zakażeń ran przewlekłych, w tym zwłaszcza zmian późnych [1, 14, 23].
Zalecenia te wynikają z faktu, iż w większości tych zmian spodziewana jest obecność Pseudomonas aeruginosa, wobec którego jednym z najbardziej aktywnych antybiotyków jest tobramycyna. Preparat ten może być stosowany w monote-rapii – jeśli jest ona celowana (w oparciu o wynik badania mi-krobiologicznego) i ukierunkowana na eradykację
P. aeru-ginosa – oraz w powikłanych zakażeniach układu
moczowe-go. Najczęściej rekomendowane jest jednak jej podawanie w skojarzeniu z innymi lekami, zwłaszcza w terapii empi-rycznej oraz w infekcjach mieszanych lub wywołanych ziar-niakami Gram-dodatnimi. Zgodnie z CDC (ang. Centers for Disease Control and Prevention) i NNIS (ang. National No-socomial Infection Surveillance System) pałeczka ropy błę-kitnej jest drugą co do częstości przyczyną szpitalnych zapa-leń płuc (17%), trzecią – zakażeń układu moczowego (7%), czwartą – zakażeń miejsca operowanego (8%), siódmą w ko-lejności co do częstości izolacji z krwi, a ogółem piątą przy-czyną różnych infekcji [24]. Właściwa ocena czynników ry-zyka wystąpienia zakażeń szczepami pałeczek P. aeruginosa pozwala na optymalny dobór skutecznej opcji terapeutycz-nej. Wśród tych czynników wymienia się: immunosupresję, wydłużony pobyt w szpitalu, hospitalizację na oddziale in-tensywnej terapii, leczenie na oddziałach o wysokiej często-tliwości występowania zakażeń P. aeruginosa, sztuczną wen-tylację, stosowanie cewników centralnych, cewnikowanie pęcherza moczowego, wielokrotną wcześniejszą antybioty-koterapię, mukowiscydozę, POChP, rany przewlekłe (opa-rzeniowe, odleżynowe, u pacjentów ze zmianami w stopie cukrzycowej). Wczesne podanie aktywnego leku, w tym to-bramycyny, może zabezpieczyć przed tworzeniem niezwy-kle groźnego czynnika chorobotwórczości pałeczek, jakim jest biofilm; eradykacja tej struktury w momencie uformo-wania jest właściwie niemożliwa, zwłaszcza z udziałem an-tybiotyków. Xu i wsp. wykazali, że skojarzona terapia tobra-mycyny z kolistyną we wczesnym etapie może eradykować
CRCL (ml/min.) ODD o 4 mg/kg/24 godziny o 3,5 mg/kg/24 godziny o 2,5 mg/kg/24 godziny o 4 mg/kg/24 godziny o 3 mg/kg/24 godziny
Tabela 2. Dawkowanie tobramycyny/gentamycyny według Sanford Guide 2011 (opracowano na podstawie [15]).
pałeczki P. aeruginosa z dolnych dróg oddechowych u cho-rych zaintubowanych [25]. Jednak takie leczenie nie jest skuteczne w przypadku wytworzenia biofilmu na rurce in-tubacyjnej. Pseudomonas dysponuje również wieloma inny-mi czynnikainny-mi chorobotwórczości, w tym piocyjaniną, któ-ra jest nie tylko barwnikiem, lecz także substancją antybio-tyczną hamującą wzrost drobnoustrojów, takich jak
Candi-da spp. czy Staphylococcus aureus [24]. Może więc niszczyć
inne bakterie i grzyby, minimalizując konkurencję o skład-niki odżywcze i stwarzając sobie znacznie większą prze-strzeń dla zakażeń. Bakteria wytwarzająca liczne toksyny i enzymy ma nieograniczone możliwości zakażeń, zwłasz-cza u osób z gryp ryzyka. Chorobą w szczególny sposób pre-dysponującą do zakażeń P. aeruginosa jest mukowiscydo-za. Genetycznie uwarunkowana nadmierna produkcja śluzu i jej gromadzenie w dolnych drogach oddechowych stwarza idealne warunki dla pałeczek, których przetrwaniu sprzy-ja w tym przypadku wilgotne środowisko, immunosupressprzy-ja i wielokrotnie podejmowana antybiotykoterapia. W takim przypadku kolonizacja P. aeruginosa, a następnie zakażenie, są nieuchronne w czasie. Tobramycyna jest jednym z waż-niejszych antybiotyków stosowanych u tych pacjentów. Po-czątkowo jest podawana w formie wziewnej, która pozwa-la na osiągnięcie stężeń terapeutycznych w dolnych drogach oddechowych. W zaostrzeniach ta postać może być jed-nak niewystarczająca z uwagi na miejscowe działanie; wte-dy na znaczeniu zyskuje forma dożylna. Zalecana dawka to-bramycyny w podaniu dożylnym u pacjentów z mukowiscy-dozą jest wyższa niż ta rekomendowana w innych zakaże-niach i sięga 10 mg/kg/dobę [26]. Wynika to przede wszyst-kim z większej objętości dystrybucji oraz przyspieszone-go klirensu [27]. Nie ma zprzyspieszone-godności co do dawkowania raz na dobę. Niektórzy autorzy uważają, że przyspieszony kli-rens przy podawaniu tobramycyny co 24 godziny prowadzi do znacznego i utrzymującego się zbyt długo w czasie spad-ku poniżej wartości MIC, co z kolei może prowadzić do ob-niżenia skuteczności [27]. Jakkolwiek inni badacze wykazu-ją niższą nefrotoksyczność podczas podawania aminogliko-zydu raz na dobę [28]. Zasadność stosowania tobramycyny u pacjentów z mukowiscydozą potwierdzają wyniki lekow-rażliwości, jakie dla szczepów P. aeruginosa uzyskali autorzy
z Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc z Warszawy [29]. Wy-kazali oni, że szczepy śluzowe, a więc te, które w szczegól-ny sposób są odpowiedzialne za pogorszenie funkcji ukła-du oddechowego, były – spośród aminoglikozydów – naj-bardziej wrażliwe na tobramycynę (67,4%) i tylko w niewiel-kim odsetku w wyższym stopniu wrażliwe na karbapenemy. Smith i wsp. na podstawie retrospektywnej analizy danych dowiedli dodatkowo, że nawet przy stwierdzonej w bada-niach mikrobiologicznych oporności na tobramycynę tera-pia z udziałem tego antybiotyku przynosiła eradykację pato-genu [30]. Autorzy tym samym zwrócili uwagę na brak ko-relacji pomiędzy wynikami badań a skutecznością klinicz-ną w tej grupie chorych. Jeszcze silniej brak takiej zależ-ności jest opisywany w przypadku chorych z zaostrzenia-mi POChP [31]. W obu sytuacjach wiąże się to z trudno-ścią oceny antybiotykowrażliwości różnych morfotypów ko-lonii bakteryjnych czy też serotypów, które mogą kolonizo-wać i zakażać pacjentów. Nie neguje to jednak zasadności badań mikrobiologicznych, zwłaszcza wtedy, gdy są one in-terpretowane łącznie z innymi wynikami badań, np. serolo-gicznych, które w znaczny sposób mogą wzmocnić decyzje terapeutyczne.
TOBRAMYCYNA W TERAPII SKOJARZONEJ
Stosowanie tobramycyny może być w większym stop-niu skuteczne, jeśli preparat będzie podawany w skojarzestop-niu z innymi antybiotykami, jak kolistyna (o której już wspomi-nano) czy też beta-laktamy [25]. Połaczenie z β-laktamami jest najczęściej rekomendowane, i to zarówno w zakaże-niach dolnych dróg oddechowych, jak i w innych posta-ciach infekcji. Przy zakażeniu ran czy też miejsca operowa-nego o etiologii mieszanej z udziałem P. aeruginosa znacze-nie ma skojarzeznacze-nie tobramycyny z antybiotykiem aktywnym wobec bakterii beztlenowych, czy to z grupy β-laktamów (jak penicyliny z inhibitorami β-laktamaz), czy z metroni-dazolem. Coraz częściej w terapii skojarzonej uwzględnia się również niedostępną w Polsce dożylną postać fosfomycyny. MacLeod i wsp. określili, że substancja ta zwiększa groma-dzenie tobramycyny w komórce bakteryjnej i tym samym
CrCL ml/min. ODD Konwencjonalne dawkowanie Podczas terapii skojarzonej*
>60 oNHLHHPE[JOZ 1,7 mg/kg/8 godzin 3 mg/kg/24 godziny lub 1 mg/kg/8 godzin o oNHLHHPE[JO 1,7 mg/kg/12 godzin 2 mg/kg/24 godziny lub 1 mg/kg/12 godzin o oNHLHHPE[JO 1,7 mg/kg/24 godziny 1 mg/kg/24 godziny
o Nierekomendowane 1,7 mg/kg/24 godziny 1 mg/kg/24 godziny <20 Nierekomendowane 2 mg/kg dawka nasycająca,
następnie dawkowanie odpowiednie do TUǗȈFOJBXTVSPXJDZ
1 mg/kg dawka nasycająca,
OBTUǗQOJFEBXLPXBOJFPEQPXJFEOJFEPTUǗȈFOJB w surowicy
Tabela 3. Empiryczne dawkowanie tobramycyny/gentamycyny według Stanford Hospital and Clinics Guidelines 2013 (opracowano na podstawie [16]).
nasila proces hamowania syntezy białek oraz efekt bakte-riobójczy, zwłaszcza w grupie śluzowych P. aeruginosa [32]. Dodatkowo ci sami autorzy wykazali, że takie skojarzenie ogranicza selekcję szczepów opornych. Połączenie tobramy-cyny z fosfomycyną obniża o 3–4 log10 spontaniczne muta-cje prowadzące do lekooporności. Jest również dalece praw-dopodobne, że podanie takiego połączenia leków poprawia także skuteczność leczenia w zakażeniach S. aureus.
Tobramycyna w monoterapii jest zalecana przede wszyst-kim w uzasadnionych przypadkach w powikłanych zakaże-niach układu moczowego.
PODSUMOWANIE
Tobramycyna, charakteryzująca się silnymi właściwo-ściami bakteriobójczymi, przedłużonym efektem poanty-biotykowym i wysoką aktywnością wobec pałeczek
Pseudo-monas aeruginosa, jest ważną opcją terapeutyczną
w lecze-niu wielu zakażeń. Dostępność gotowych roztworów do in-fuzji leku zwiększa bezpieczeństwo stosowania poprzez ograniczenie błędów medycznych wiążących się z każdora-zowym przygotowaniem roztworów w aptece czy w oddzia-le szpitalnym. Podanie tobramycyny powinno być poparte oceną sytuacji epidemiologicznej i wrażliwości na ten anty-biotyk. Wymaga to, zwłaszcza w Polsce, częstszego uwzględ-niania tego preparatu w testach lekowrażliwości. Wymagane jest również monitorowanie stężeń po podaniu, jakkolwiek wydaje się, że stosowanie wysokich dawek – ale raz na dobę lub rzadziej w zależności od wydolności nerek – może ob-niżyć toksyczność aminoglikozydów i – zgodnie z danymi z piśmiennictwa – przyczynić się do wzrostu skuteczności.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
PIŚMIENNICTWO
1. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint ta-bles for interpretation of MICs and zone diameters. EUCAST (online) 2014; http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Breakpo-int_tables/Breakpoint_table_v_4.0.pdf
2. Gonzalez LS, Spencer JP. Aminoglycosides: a practical review. Am Fam Physi-cian 1998;58(8):1811– 1820.
3. Ochocki Z, Stańczak A. Antybiotyki aminoglikozydowe. Farm Pol 2005;61:707– 718. 4. Dzierżanowska D. Antybiotyki aminoglikozydowe. Stand Med Pediatr
2002;4(1):40– 46.
5. Goldstein JA, Cohen H, Bia FJ. The ineffectiveness of tobramycin com-bination therapy in Streptococcus faecium endocarditis. Yale J Biol Med 1983;56(3):243– 249.
6. Zalas-Więcek P, Gospodarek E, Wróblewska J. Występowanie oraz lekowrażli-wość szczepów Morganella morganii izolowanych z materiału klinicznego. Prz Epidemiol 2012;66:13– 18.
7. Livermore DM, Mushtaq S, Warner M et al. Activity of aminoglycosides, inc-luding ACHN-490, against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae isolates. J Antimicrob Chemother 2011;66(1):48– 53.
8. Heintz BH, Halilovic J. Lessons learned from surveillance of antimicrobial su-sceptibilities of Pseudomonas aeruginosa at a large academic medical center. Pharmaceuticals 2010;3(4):1070– 1083.
sceptibility patterns in nosocomial infections. J Antimicrob Chemother 2003;51(2):347– 352.
10. Di Martino P, Gagnière H, Berry H, Bret L. Antibiotic resistance and virulen-ce properties of Pseudomonas aeruginosa strains from mechanically ventila-ted patients with pneumonia in intensive care units: comparison with imipe-nem-resistant extra-respiratory tract isolates from uninfected patients. Micro-bes Infect 2002;4(6):613– 620.
11. Nazik H, Ongen B, Erturan Z, Salcioğlu M. Genotype and antibiotic suscepti-bility patterns of Pseudomonas aeruginosa and Stenotrophomonas maltophilia isolated from cystic fibrosis patients. Jpn J Infect Dis 2007;60(2– 3):82– 86. 12. Sacha P, Wieczorek P, Ojdana D, Czaban S, Olszańska D, Tryniszewska E.
Oporność szczepów Pseudomonas aeruginosa na karbapenemy po inku-bacji z subinhibicyjnymi stężeniami imipenemu i meropenemu. Now Lek 2011;80(4):258– 265.
13. Wlazłowski J. Antybiotyki aminoglikozydowe. Prz Pediatr 2000;30(4):277– 282. 14. Hanberger H, Edlund C, Furebring M et al. Rational use of aminoglycosides
– review and recommendations by the Swedish Reference Group for Antibio-tics (SRGA). Scand J Infect Dis 2013;45:161– 175.
15. Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulis GM, Saag MS. The Stanford Guide to An-timicrobial Therapy 2011. 41st edn. Antimicrobial Therapy Inc., Sperryville, USA,
2011.
16. Stanford hospital & clinics aminoglycoside dosing guidelines 2013. Stanford School of Medicine (online) 2013; http://bugsanddrugs.stanford.edu/docu-ments/2013AminoglycosideDosingGuide.pdf
17. Ali MZ, Goetz B. A meta-analysis of the relative efficacy and toxicity of single daily dosing versus multiple daily dosing of aminoglycosides. Clin Infect Dis 1997;24(5):796– 809.
18. Munckhof WJ, Grayson ML, Turnidge JD. A meta-analysis of studies on the sa-fety and efficacy of aminoglycosides given either once daily or as divided do-ses. J Antimicrob Chemother 1996;37(4):645– 663.
19. Bailey TC, Little JR, Littenberg B, Reichley RM, Dunagan WC. A meta-analysis of extended-interval dosing versus multiple daily dosing of aminoglycosides. Clin Infect Dis 1997;24(5):786– 795.
20. Ferriols-Lisart R, Alós-Almiñana M. Effectiveness and safety of once-daily ami-noglycosides: a meta-analysis. Am J Health Syst Pharm 1996;53(10):1141– 1150. 21. Barza M, Ionnidis JP, Cappelleri JC, Lau J. Single or multiple daily doses of
ami-noglycosides: a meta-analysis. B MJ 1996;312(7027):338– 345.
22. Charakterystyka produktu leczniczego Tobramycin B. Braun. B. Braun (online); http://www.chifa.com.pl/produkty/produkty_medyczne_i_farmaceutyczne/ produkty-farmaceutyczne/leki-gotowe-do-uzycia-rtu/tobramycin-b-braun. 23. Turnidge J. Pharmacodynamics and dosing of aminoglycosides. Infect Dis Clin
N Am 2003;17:503– 528.
24. El Solh AA, Alhajhusain A. Update on the treatment of Pseudomonas
aerugino-sa pneumonia. J Antimicrob Chemother 2009;64(2):229– 238.
25. Xu L, Wang F, Shen Y et al. Pseudomonas aeruginosa inhibits the growth of pa-thogenic fungi: in vitro and in vivo studies. Exp Ther Med 2014;7:1516– 1520. 26. Touw DJ, Knox AJ, Smyth A. Population pharmacokinetics of tobramycin
ad-ministered thrice daily and once daily in children and adults with cystic fibro-sis. J Cyst Fibrosis 2007;6(5):327– 333.
27. Beringer PM, Vinks AA, Jelliffe RW, Shapiro BJ. Pharmacokinetics of tobramyci-nin adults with cystic fibrosis: implications for once-daily administration. Anti-microb Agents Chemother 2000;44(4):809– 813.
28. Mouton JW, Jacobs N, Tiddens H, Horrevorts AM. Pharmacodynamics of tobramycin in patients with cystic fibrosis. Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:123– 127.
29. Iwańska A, Nowak J, Skorupa W, Augustynowicz-Kopeć E. Analiza częstości izolacji i profil lekooporności drobnoustrojów izolowanych z dróg oddecho-wych dorosłych chorych na mukowiscydozę leczonych w Instytucie Gruźlicy i Chorób Płuc w latach 2008– 2011. Pneumonol Alergol Pol 2013;81:105– 113. 30. Smith AL, Fiel SB, Mayer-Hamblett N, Ramsey B, Burns JL. Susceptibility testing
of Pseudomonas aeruginosa isolates and clinical response to parenteral anti-biotic administration. Chest 2003;123(5):1495– 1502.
31. The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmo-nary disease. Updated 2013. GOLD (online) 2013; http://www.goldcopd.org/ uploads/users/files/GOLD_Report_2013_Feb20.pdf
32. MacLeod DL, Velayudhan J, Kennedy TF. Fosfomycin enhances the active transport of tobramycin in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Che-mother 2012;56(3):1529– 1539.
