NOWOCZESNA TERAPIA JEDNOTABLETKOWA U PACJENTÓW
ZAKAŻONYCH HIV
INNOVATIVE SINGLE-TABLET REGIMEN IN HIV PATIENTS
STRESZCZENIE: Celem skutecznego leczenia antyretrowirusowego jest zahamowanie progre-sji zakażenia HIV (ang. human immunodeficiency virus) przez uzyskanie skuteczności wirusolo-gicznej i immunolowirusolo-gicznej. Stosowanie jednotabletkowej terapii antyretrowirusowej (ang. sin-gle tablet regimen – STR) pozwala na osiągnięcie dobrych wyników oraz wysokiej adheren-cji do farmakoterapii. Ten prostszy schemat leczenia jest także preferowany przez pacjentów jako łatwiejszy do zaakceptowania i lepiej tolerowany, co wpływa na poprawę jakości życia chorych.
SŁOWA KLUCZOWE: HIV, leczenie antyretrowirusowe, terapia jednotabletkowa
ABSTRACT: The aim of antiretroviral therapy is to reduce progression of HIV-infection by ac-complishment viral and immune efficacy. Using of single tablet regimen (STR) leads to posi-tive results of therapy and high adherence to therapy. This easier treatment scheme is prefer-red, easier to accept and better tolerated. This, in turn, has positive implications for patients’ quality of life.
KEY WORDS: antiretroviral therapy, HIV, single tablet regimen
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych Uniwersytetu Medycznego im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu } BŁAŻEJ ROZPŁOCHOWSKI
Katedra i Klinika Chorób Zakaźnych, Uniwersytet Medyczny
im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu, ul. Szwajcarska 3, 61-285 Poznań, Tel.: (61) 873 93 76, Fax: (61) 873 92 90, e-mail: blazej.rozplochowski@gmail.com Wpłynęło: 15.05.2014 Zaakceptowano: 20.08.2014 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2014028
WSTĘP
Wraz z początkiem pandemii HIV rozpoczęto poszuki-wania leków mogących wpłynąć na przebieg zakażenia. Ba-dania dotyczyły zarówno preparatów antyretrowirusowych, jak i metod zapobiegania chorobom oportunistycznym oraz ich leczenia. W 1987 roku Agencja Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration – FDA) zarejestrowała zydowudynę (ZDV) (określaną wcześniej jako azydotymi-dyna – AZT) jako pierwszy lek w terapii AIDS (ang. acqu-ired immune deficiency syndrome). Rewolucją w leczeniu zakażeń HIV okazało się wprowadzenie w 1996 roku wy-soce aktywnej terapii antyretrowirusowej (ang. highly ac-tive antiretroviral therapy – HAART). Składała się ona na-wet z 20 tabletek dziennie, przyjmowanych trzy razy w ciągu dnia. Obecnie powszechnie stosuje się skojarzone leczenie
antyretrowirusowe (ang. combined antiretroviral therapry – cART). Jego głównym celem jest osiągnięcie skuteczności wirusologicznej i immunologicznej, a także: minimalizacja toksycznego działania leków, przeciwdziałanie rozwojowi zakażeń oportunistycznych i powstawaniu wielolekoopor-nych szczepów HIV oraz redukcja śmiertelności. Realiza-cja tych celów wymaga przestrzegania schematów leczenia.
Aktualnie wyróżnia się 6 grup leków antyretrowiru-sowych:
t nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkrypta-zy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitors – NRTIs);
t nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkrypta-zy (ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibi-tors NNRTIs);
t inhibitory fuzji (ang. fusion inhibitors – FIs); t inhibitory integrazy (ang. integrase inhibitors – II); t inhibitory koreceptora CCR-5.
Wszystkie zalecane pierwszorazowe schematy leczenia składają się z dwóch analogów nukleozydowych połączo-nych z nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej trans-kryptazy lub inhibitorem proteazy bustowanym rytonawi-rem (RTV) albo inhibitorytonawi-rem integrazy.
W trakcie wieloletniej obserwacji chorych stwierdzono, że kluczową rolę w skutecznej terapii antyretrowirusowej odgrywa adherencja, czyli tzw. przyleganie pacjenta do te-rapii. W związku z tym rozpoczęto działania mające na celu zmniejszenie liczby tabletek, co ostatecznie doprowadziło do zredukowania schematu leczniczego do jednej tabletki wieloskładnikowej przyjmowanej raz na dobę.
Obecnie na rynku są dostępne trzy leki złożone: Atripla®, Eviplera® (Complera™) i Stribild®.
ATRIPLA®
Atripla® występuje w postaci tabletek powlekanych, za-wierających: 600 mg efawirenzu (EFV), 200 mg emtry-cytabiny (FTC) i 245 mg dizoproksylu tenofowiru (TDF) (EFV+FTC+TDF; NNRTI+NRTIs+NRTIs). Preparat jest przeznaczony do leczenia osób dorosłych, u których doszło do zmniejszenia wiremii do poziomu RNA HIV-1 <50 ko-pii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad trzy miesiące. Zaleca-na dawka to jedZaleca-na tabletka zażywaZaleca-na doustnie raz Zaleca-na dobę, najlepiej na czczo [1].
EVIPLERA®
Lek Eviplera® występuje w postaci tabletek powleka-nych, zawierających: 200 mg emtrycytabiny, 25 mg ryl-piwiryny (RPV) oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (FTC+RPV+TDF; NRTIs+NNRTI+NRTIs). Preparat jest przeznaczony do leczenia dorosłych z mianem RNA HIV-1 ≤100 000 kopii/ml bez znanych mutacji związanych z opor-nością na klasę nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej
transkryptazy, TDF lub FTC. Zalecana dawka to jedna ta-bletka doustnie raz na dobę, którą należy przyjmować z po-żywieniem [2].
STRIBILD®
Stribild® występuje w postaci tabletek powlekanych, za-wierających: 150 mg elwitegrawiru (EVG), 150 mg kobicy-statu, 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg dizoproksylu te-nofowiru (EVG+COBI+FTC+TDF; II+NRTIs+NRTIs). Lek jest przeznaczony do stosowania w terapii dorosłych nie-leczonych przeciwretrowirusowo lub zakażonych HIV-1 bez znanych mutacji związanych z opornością na którąkol-wiek z trzech substancji przeciwretrowirusowych zawartych w preparacie. Zalecana dawka to jedna tabletka raz na dobę; lek należy przyjmować razem z pożywieniem [3].
Miejsce powyższych leków w zaleceniach Polskiego To-warzystwa Naukowego AIDS, a także w wytycznych EACS (ang. European AIDS Clinical Society), IAS (ang. Inter-national Antivirial Society USA) i Światowej Organizacji Zdrowia w odniesieniu do preferowanych schematów le-czenia u pacjentów dotychczas nieleczonych przedstawio-no w Tabeli 1.
STR – WYŻSZA ADHERENCJA
Według definicji Światowej Organizacji Zdrowia ad-herencja określa stopień, w jakim zachowanie człowieka (przyjmowanie leków, przestrzeganie diety i/lub wprowa-dzenie zmian stylu życia) odpowiada zaakceptowanym za-leceniom ustalonym z lekarzem [4, 5].
Na podstawie obserwacji grupy chorych zakażonych HIV wykazano, że skuteczność leczenia antyretrowirusowe-go jest najwyższa, jeśli pacjent przyjmuje nie mniej niż 95% wszystkich zaleconych dawek cART [6]. Późniejsze badania dowiodły, że skuteczną supresję wirusologiczną można uzy-skać, stosując odpowiednio dobrane klasy preparatów przy niższej adherencji [7, 8].
Włoscy badacze przeanalizowali wpływ terapii jedno-tabletkowej na adherencję pacjentów. Sterrantino i wsp.
PTN AIDS EACS IAS WHO
Efawirenz Emtrycytabina Tenofowir
Rekomendowany Rekomendowany Rekomendowany Rekomendowany
Emtrycytabina Rylpiwiryna Tenofowir
Rekomendowany Rekomendowany Rekomendowany –
Elwitegrawir Kobicystat Emtrycytabina Tenofowir
Alternatywny Rekomendowany Alternatywny –
Tabela 1. Zestawy STR rekomendowane przez poszczególne organizacje.
przeprowadzili badanie z udziałem 372 chorych, spośród których 86 otrzymywało STR złożony z efawirenzu, emtry-cytabiny i tenofowiru. Pacjenci stosujący schematy jednota-bletkowe charakteryzowali się przyjęciem bardzo wysokiego odsetka tabletek w ostatnim miesiącu (97,8%). Wykazano także, że poziom braku adherencji wśród chorych otrzymu-jących STR był istotnie niższy w porównaniu z osobami za-żywającymi inne leki (17,4%) (Ryc. 1). Pozwoliło to na wy-ciągnięcie wniosku, że schematy jednotabletkowe istotnie wpływają na poprawę adherencji, co jest kluczowe dla osią-gnięcia supresji wiremii [9].
Do podobnych wniosków doszli Airoldi i wsp. Przepro-wadzone przez ten zespół badaczy wieloośrodkowe otwarte porównawcze i prospektywne badanie ADONE (ang. ADhe-rence to ONE pill) miało na celu ocenę wpływu uproszczenia
terapii antyretrowirusowej – rozumianej jako zmniejszenie liczby przyjmowanych tabletek – na adherencję. W grupie 212 pacjentów leczonych przewlekle FTC+TDF+EFV lub lamiwudyną (3TC), TDF i EFV, z wiremią HIV <50 kopii/ ml, zmieniono terapię na STR złożoną z emtrycytabiny, te-nofowiru i efawirenzu. Po upływie miesiąca od modyfikacji, adherencja chorych wzrosła do 96,1%, a po sześciu miesią-cach wyniosła 96,2% (Ryc. 2) [10].
W opracowaniu Juday i wsp., obejmującym 461 pa-cjentów, wykazano, że na adherencję niewątpliwy wpływ ma liczba przyjmowanych tabletek. W porównaniu obej-mującym dwie grupy badawcze – leczonych STR złożo-nym z efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru oraz otrzy-mujących inne schematy – oczekiwaną adherencję uzyskało 2,1 raza więcej chorych w porównaniu z tymi, którzy stoso-wali terapię skojarzoną [11].
Warto wspomnieć, że w trakcie ewaluacji badań pod kie-rownictwem Maggiolo wśród czynników poprawiających adherencję wyróżniano między innymi mniejszą liczbę ta-bletek i mniejszą liczbę dawek w ciągu dnia [12].
Przytoczone badania pozwalają jednoznacznie stwier-dzić, że mniejsza liczba tabletek przyjmowanych przez pa-cjenta zdecydowanie wpływa na stopnień adherencji.
STR – WYŻSZA SKUTECZNOŚĆ LECZENIA
Poprawa adherencji u osób stosujących terapię jednota-bletkową przekłada się bezpośrednio na poprawę skutecz-ności leczenia.
W badaniach Antiori i wsp. podczas trzyletniej obser-wacji analizie poddano 1604 chorych, spośród których 159 otrzymywało terapię jednotabletkową. Wykazano, że pa-cjenci leczeni STR cechowali się nie tylko wyższą adheren-cją, lecz także wyższym odsetkiem uzyskania supresji wire-mii HIV <50 kopii/ml oraz liczby limfocytów T CD4 >500 komórek/mm3 (Ryc. 3) [13].
Ryc. 1. Odsetek pacjentów zgłaszających brak adherencji według typu te-rapii (brak adherencji definiowany jako: <90% przyjętych tabletek w mi-nionym miesiącu; ≥jedna pominięta dawka w mimi-nionym tygodniu; brak uzupełnienia leków w trakcie minionych trzech miesięcy; spontaniczne przerwanie przyjmowania leków w trakcie minionych trzech miesięcy). Opracowano na podstawie [9], zmodyfikowano.
STR – terapia jednotabletkowa; OD – terapia przyjmowana raz dziennie; BID – te-rapia przyjmowana dwa razy dziennie; PI – inhibitory proteazy; NNRTI – nienukle-ozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy; oś Y – %.
Ryc. 2. Odsetek pacjentów zgłaszających adherencję w odniesieniu do okresu oraz z uwzględnieniem przestrzegania czasu przyjmowania leku. Opracowano na podstawie [10], zmodyfikowano.
T – miesiące.
Ryc. 3. Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli HIV-RNA <50 kopii/ml oraz liczbę limfocytów T CD4 >500 komórek/mm3 według typu terapii.
Opra-cowano według [13].
STR – terapia jednotabletkowa; PI – inhibitory proteazy; NNRTI – nienukleozydo-we inhibitory odwrotnej traskryptazy; RAL – raltegrawir; oś Y – %.
Bardzo zachęcające wyniki przedstawił zespół amerykań-skich badaczy pod kierownictwem Bangsberga. W badaniu REACH (ang. The REsearch on Access to Care in the Home-less) oceniano adherencję i skuteczność leczenia wśród bez-domnych i osób o niskim statusie ekonomicznym. Spośród 118 uczestników, 47 otrzymywało schemat jednotabletkowy złożony z emtrycytabiny, tenofowiru i efawirenzu. W gru-pie przyjmującej STR zaobserwowano wyższą średnią adhe-rencją niż u pozostałych badanych (86% vs. 73%) oraz wyż-szy odsetek osób z 90% adherencją (58% vs. 35%). Korelo-wało to z osiągnięciem supresji wirusologicznej (HIV RNA <50 kopii/ml) – 69% vs. 46% [14].
Nie ulega wątpliwości, że terapia jednotabletkowa przez poprawę adherencji wpływa na osiągnięcie wyższej skutecz-ności wirusologicznej.
STR – DŁUŻSZY CZAS STOSOWANIA TERAPII
W terapii zakażenia HIV istotną rolę odgrywa czas stoso-wania danego leczenia u pacjenta i częstotliwość zmian ze-stawów leków.
Zespół Apuzzo poddał obserwacji 363 chorych, u któ-rych rozpoczęto terapię antyretrowirusową. Zaobserwowa-no, że średni czas od rozpoczęcia leczenia do pierwszej mo-dyfikacji wynosił 425 dni. Wykazano, że ten przedział cza-sowy ma związek ze sposobem dawkowania leków i był zna-cząco dłuższy wśród pacjentów stosujących schematy jed-notabletkowe [15].
Oceny czynników wpływających na czas trwania pierw-szej terapii antyretrowirusowej dokonał także zespół Juday i wsp. Z przedstawionej analizy wynika, że pacjenci stosu-jący STR złożony z emtrycytabiny, tenofowiru i efawirenzu cechują się istotnie niższym ryzykiem przerwania leczenia (HR – 0,39) aniżeli chorzy przyjmujący inny schemat [16].
Można zatem stwierdzić, że stosowanie terapii jednota-bletkowej jako leczenia inicjującego sprzyja wydłużeniu cza-su stosowania pierwszego zestawu leków.
STR – UPROSZCZENIE TERAPII I LEPSZA
JAKOŚĆ ŻYCIA
Stosowanie jednej tabletki raz dziennie uproszcza tera-pię i pozytywnie wpływa na jakość życia chorych. W wie-loośrodkowym otwartym randomizowanym badaniu Hod-der i wsp. oceniali wpływ zmiany dotychczasowego lecze-nia na STR (wpływ m.in. na jakość życia i preferencje spo-sobu leczenia). Na podstawie analizy formularza oceny ja-kości życia SD-36 wykazano korzystne oddziaływanie tej zamiany na utrzymywanie poziomu życia pacjentów. Po-nadto odsetek chorych, którzy pozytywnie oceniali nowe leki, wzrósł znacząco z 64% w czwartym tygodniu do 85%
w tygodniu 48. (Ryc. 4). Niemal 91% respondentów okre-śliło STR jako lepszą formę terapii, a 97% uznało ją za bar-dzo prostą [17].
Poprawę jakości życia wśród pacjentów leczonych sche-matami jednotabletkowymi odnotował także zespół Airoldi i wsp. Chorzy po sześciu miesiącach od zmiany terapii de-klarowali obniżenie poczucia ograniczenia w codziennych aktywnościach i życiu społecznym, zwiększenie pozytyw-nych emocji i poczucia szczęścia oraz redukcję uczuć nega-tywnych [10].
Prostsza i bardziej akceptowalna forma terapii stanowi cel leczenia każdej choroby przewlekłej, a wynikające z niej korzyści w wymierny sposób przekładają się na poprawę ja-kości życia.
STR – MNIEJSZE RYZYKO HOSPITALIZACJI
ORAZ KORZYŚCI EKONOMICZNE
Niewątpliwie korzystny wpływ na adherencję pacjentów przekłada się na zmniejszenie ryzyka nadliczbowych ho-spitalizacji, co z kolei przynosi wymierne korzyści ekono-miczne.
Vera i wsp. w dużym portugalskim badaniu, którym ob-jęto 2449 chorych, wykazali, że stosowanie STR prowadzi do obniżenia sumy kosztów terapii antyretrowirusowej i ho-spitalizacji o 1330 euro w przeliczeniu na stawkę roczną. Oszczędność ta jest wynikiem redukcji całkowitego i czę-ściowego braku adherencji, które to stanowią przyczynę nie-powodzenia immunologicznego w trakcie leczenia [18].
Podobne wyniki zaprezentowali Cohen i wsp., wskazując, że zdecydowanie gorsza adherencja pacjentów leczonych te-rapią złożoną była powodem wzrostu częstości hospitaliza-cji i kosztów związanych z leczeniem [19].
Zmniejszenie liczby hospitalizacji wpływa pozytywnie na postrzeganie swojego stanu zdrowia przez pacjenta, a ko-rzyści ekonomiczne stanowią kolejny argument za stosowa-niem schematów jednotabletkowych.
Ryc. 4. Ocena preferencji nowego leczenia przez pacjentów po zmianie na STR w kolejnych tygodniach obserwacji. Opracowano według [17], zmodyfikowano.
OGRANICZENIA TERAPII
JEDNOTABLETKOWEJ
Pomimo niewątpliwych zalet terapii jednotabletkowej, posiada ona jednak pewne ograniczenia. Każdy z trzech le-ków zawiera bowiem w swoim składzie tenofowir i emtry-cytabinę. Połączenie tych substancji występuje na rynku w formie leku złożonego, którym jest Truvada®. Oczywiste jest, że chorzy, którzy źle tolerowali wymienione substancje, nie będą mogli stosować terapii jednotabletkowej. Pewnym ograniczeniem, ale nie do końca całkowitym, są występujące u pacjenta zakażonego HIV umiarkowane lub ciężkie zabu-rzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/minutę). U takich osób konieczna jest modyfikacja schematów lecze-nia antyretrowirusowego, zwłaszcza w odniesieniu do daw-ki FTC i TDF, czego nie można osiągnąć z zastosowaniem tabletki złożonej [1–3].
Ponadto terapia jednotabletkowa nie daje możliwości modyfikacji dawek składowych leku. Nie można też dosto-sować jej do szczególnych sytuacji klinicznych, takich jak: choroby wątroby, gruźlica, choroba wrzodowa żołądka.
Przeciwnicy STR podkreślają również fakt, że pierwsze zarejestrowane schematy złożone zawierały jedynie połą-czenie leków z grupy NRTI i NNRTI, które cechuje niska bariera genetyczna, co może potencjalnie indukować opor-ność na leczenie. Kolejne wprowadzone połączenie zawiera w składzie inhibitor integrazy o wyższej barierze genetycz-nej. Przyszłość pokaże, czy dostępny będzie kolejny schemat jednotabletkowy zawierający lek z grupy inhibitorów pro-teazy, które uznawane są za preparaty o najwyższej barie-rze genetycznej.
PODSUMOWANIE
Pomimo pewnych ograniczeń, schemat jednotabletkowy w leczeniu osób zakażonych HIV stanowi innowacyjne roz-wiązanie i wydaje się wytyczać kierunek, w którym powin-no podążać powin-nowoczesne leczenie antyretrowirusowe. STR jest lepiej tolerowany przez pacjentów, w wyższym stopniu akceptowany i łatwiejszy do prowadzenia, przez co wpływa na poprawę jakości życia chorych i wysoką adherencję oraz pozwala uzyskać pożądaną supresję wirusologiczną i immu-nologiczną.
KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.
DEKLARACJA PRZEJRZYSTOŚCI: Artykuł powstał dzięki wsparciu firmy Gilead Sciences Poland.
PIŚMIENNICTWO
1. Charakterystyka produktu leczniczego Atripla®, Gilead. European Medecines Agency (online); http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_libra-ry/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000797/WC500028103.pdf 2. Charakterystyka produktu leczniczego Eviplera®, Gilead. European
Medeci-nes Agency (online); http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_li-brary/EPAR_-_Product_Information/human/002312/WC500118802.pdf 3. Charakterystyka produktu leczniczego Stribild®, Gilead. European
Com-mission (online); http://ec.europa.eu/health/documents/community-regi-ster/2013/20130524125854/anx_125854_pl.pdf
4. Sackett DL, Haynes RB, Gibson ES, Taylor DW, Roberts RS, Johnson AL. Pa-tient compliance with antihypertensive regimens. PaPa-tient Couns Health Educ 1978;1(1):18– 21.
5. Bovet P, Burnier M, Madeleine G, Waeber B, Paccaud F. Monitoring one-year compliance to antihypertension medication in the Seychelles. Bull World He-alth Organ 2002;80(1):33– 39.
6. Paterson DL, Swindells S, Mohr J et al. Adherence to protease inhibi-tor therapy and outcomes in patients with HIV infection. Ann Intern Med 2000;133(1):21– 30.
7. Bangsberg DR. Less than 95% adherence to nonnucleoside reverse-tran-scriptase inhibitor therapy can lead to viral suppression. Clin Infect Dis 2006;43(7):939– 941.
8. Bangsberg DR, Kroetz DL, Deeks SG. Adherence-resistance relationships to combination HIV antiretroviral therapy. Curr HIV/AIDS Rep 2007;4(2):65– 72. 9. Sterrantino G, Santoro L, Bartolozzi D, Trotta M, Zaccarelli M. Self-reported
adherence supports patient preference for the single tablet regimen (STR) in the current cART era. Patient Prefer Adherence 2012;6:427– 433.
10. Airoldi M, Zaccarelli M, Bisi L et al. One-pill once-a-day HAART: a simplifica-tion strategy that improves adherence and quality of life of HIV-infected sub-jects. Patient Prefer Adherence 2010;4:115– 125.
11. Juday T, Gupta S, Grimm K, Wagner S, Kim E. Factors associated with com-plete adherence to HIV combination antiretroviral therapy. HIV Clin Trials 2011;12(2):71– 78.
12. Maggiolo F, Ripamonti D, Arici C et al. Simpler regimens may enhan-ce adherenenhan-ce to antiretrovirals in HIV-infected patients. HIV Clin Trials 2002;3(5):371– 378.
13. Antinori A, Angeletti C, Ammassari A et al. Adherence in HIV-positive patients treated with single-tablet regimens and multi-pill regimens: findings from the COMPACT study. J Int AIDS Soc 2012;15(Suppl. 4):S18098.
14. Bangsberg DR, Ragland K, Monk A, Deeks SG. A single tablet regimen is as-sociated with higher adherence and viral suppression than multiple ta-blet regimens in HIV+ homeless and marginally housed people. AIDS 2010;24(18):2835– 2840.
15. Apuzzo LG, Vaida F, Gallant JE et al. Tolerability and efficacy of PI versus NNR-TI-based regimens in subjects receiving HAART during acute or early HIV in-fection. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;50(3):267– 275.
16. Juday T, Grimm K, Zoe-Powers A, Willig J, Kim E. A retrospective study of HIV antiretroviral treatment persistence in a commercially insured population in the United States. AIDS Care 2011;23(9):1154– 1162.
17. Hodder SL, Mounzer K, DeJesus E et al. Patient-reported outcomes in viro-logically suppressed, HIV-1-infected subjects after switching to a simplified, single-tablet regimen of efavirenz, emtricitabine, and tenofovir DF. AIDS Pa-tient Care STDS 2010;24(2):87– 96.
18. Vera J, Aragão F, Guimares M, Vaz Pinto I. Benefits of ART simplifica-tion on adherence, clinical and economic outcomes. J Int AIDS Soc 2012;15(Suppl. 4):S18064.
19. Cohen C, Davis K, Meyers J. Association of partial adherence (PA) to antiretro-viral therapy with hospitalisations and healthcare costs in a HIV population. J Int AIDS Soc 2012;15(Suppl. 4):S18060.
