Ariel Liebert1, 2 | Ewelina Kałużna3 | Maria Kłopocka1, 2
Profilaktyka zaburzeń układu pokarmowego
podczas terapii antybiotykami makrolidowymi
Prevention of the digestive system disorders during treatment with macrolide
antibiotics
1 Zakład Pielęgniarstwa Gastroenterologicznego Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytetu M. Kopernika w Toruniu 2 Centrum Endoskopii Zabiegowej Szpitala Uniwersyteckiego nr 2 im. J. Biziela w Bydgoszczy
3 Zakład Informatyki i Metodologii Pracy Naukowej Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytetu M. Kopernika w Toruniu } Maria Kłopocka, Zakład Pielęgniarstwa Gastroenterologicznego, Collegium Medicum im. L. Rydygiera w Bydgoszczy Uniwersytetu
M. Kopernika w Toruniu, ul. Ujejskiego 75, 85-168 Bydgoszcz, Tel.: (52) 365 51 05, Fax: (52) 365 51 07, e-mail: mariaklopocka@wp.pl Wpłynęło: 10.06.2013 Zaakceptowano: 26.06.2013
Streszczenie: Terapia antybiotykami makrolidowymi może mieć
niekorzystny wpływ na funkcjonowanie układu pokarmowego. Szczególnie podatna na uszkodzenia, wynikające ze stosowana tej grupy leków, jest wątroba. W pracy zaprezentowano możliwe sposoby profilaktyki i ochrony, które mogą być wdrażane podczas terapii antybiotykami. Omówiono ochronny wpływ sylimaryny, prebiotyku w postaci rozpuszczalnego błonnika z akacji oraz wy-branych szczepów bakterii probiotycznych.
Słowa kluczowe: antybiotyki makrolidowe | błonnik akacjowy |
hepatotoksyczność | probiotyki | sylimaryna
Abstract: Macrolide antibiotic therapy can negatively affect the
functioning of the digestive system. The organ most vulnerable to damage due to use of this group of drugs is the liver. In this paper were presented the possible methods of prevention and protection that can be used during antibiotic therapy. We show the protective effect of silymarin, a prebiotic in the form of soluble acacia fiber and selected strains of probiotic bacteria.
Key words: acacia fiber | hepatotoxicity | macrolide antibiotics |
probiotics | silymarin
tecznością, wygodą stosowania, niskimi kosztami, a także – przede wszystkim – być bezpieczne dla chorego oraz mi-nimalizować ryzyko rozwoju oporności patogenu na lek [1]. Najczęściej stosowaną w lecznictwie grupą antybiotyków są antybiotyki β-laktamowe. Drugą grupę stanowią nato-miast antybiotyki makrolidowe (makrolidy) [2].
Wspólną cechą makrolidów jest obecność dużego ma-krocyklicznego pierścienia laktonowego, zawierającego od 14 do 16 atomów węgla, stanowiącego rdzeń cząsteczki leku. Najczęściej do pierścienia wiązaniami glikozydowymi przyłączone są dwa cukry, z których jeden zazwyczaj jest aminocukrem. Różnice w sposobie przyłączenia, charak-terze oraz liczbie cząsteczek cukrów stanowiących skład-nik leku odpowiadają za różnorodność tej grupy antybio-tyków [3– 5]. Makrolidy są zarówno lekami pochodzenia naturalnego (wytwarzanymi przez Streptomyces), jak i pół-syntetycznymi pochodnymi erytromycyny [2, 4]. Charakte-ryzują się szerokim zakresem aktywności przeciwbakteryj-nej. Działają głównie bakteriostatycznie, choć w pewnych warunkach mogą wykazywać aktywność bakteriobójczą [1]. Mechanizm ich działania opiera się na hamowaniu biosyn-tezy białka poprzez związanie się z podjednostką 50S bak-teryjnego rybosomu. Ich eliminacja zachodzi głównie przy udziale żółci, wydaleniu z moczem ulega z reguły nie więcej niż 20% zażytej dawki [5–8]. Antybiotyki makrolidowe za-licza się do grupy leków bezpiecznych. Mimo to ich stoso-wanie może wiązać się z wystąpieniem różnorakich działań niepożądanych, w tym także interakcji farmakokinetycz-nych z innymi farmaceutykami. Należy również pamiętać o tym, że makrolidy są związkami o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym [9, 10].
Objawy uboczne, pojawiające się podczas zażywania ma-krolidów, w większości przypadków mają charakter zabu-rzeń żołądkowo-jelitowych. Według badaczy
ma to bezpo-Ogólna charakterystyka antybiotyków
makrolidowych
Za dwa najważniejsze cele antybiotykoterapii uznaje się eliminację patogenu z organizmu chorego oraz poprawę jego stanu klinicznego. Określenie czynnika etiologicznego odpowiedzialnego za rozwój zakażenia oraz zbadanie jego lekooporności pozwalają na dobór odpowiedniej terapii antybiotykowej, indywidualnej dla każdego pacjenta. Za-stosowane leczenie powinno charakteryzować się dużą
sku-jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
!
© Evereth Publishing, 2013 antybiotyku makrolidowego przez przewód pokarmowy.
Najprawdopodobniej jest to skutek powinowactwa tej grupy leków do receptorów motylinowych. Najczęstszymi działa-niami niepożądanymi są: nudności, wymioty, biegunka oraz bóle brzucha [4, 11]. Według badań klinicznych objawy uboczne, w zależności od stosowanego antybiotyku, mogą występować nawet u 30% pacjentów. Nowsza generacja le-ków makrolidowych cechuje się niższym odsetkiem działań niepożądanych, jednak nie jest ich całkowicie pozbawio-na [1, 2, 4]. Należy również pamiętać o interakcjach, jakie mogą wystąpić w trakcie równoczesnego stosowania makro-lidów z innymi środkami leczniczymi. Niektóre antybiotyki z tej grupy wykazują zdolność inhibicji układu enzymów mikrosomalnych, należących do monooksygenaz wątrobo-wych cytochromu P-450. Konsekwencją tego zjawiska jest zmniejszenie tempa biotransformacji leków metabolizowa-nych w wątrobie, co może spowalniać ich eliminację, a tym samym prowadzić do wzrostu stężenia we krwi aż do warto-ści niebezpiecznych i szkodliwych. Działania uboczne mogą być również nasilane w wyniku zażywania – jednocześnie z antybiotykami makrolidowymi – leków, których zada-niem jest oddziaływanie na receptory związane z motoryką przewodu pokarmowego [3, 8, 11]. Najczęstszym środkiem leczniczym z tej grupy, wywołującym interakcje farmako-kinetyczne z innymi lekami, jest erytromycyna. Obniża ona tempo metabolizmu farmaceutyków, takich jak: teo-filina, ergotamina, digoksyna, triazolam, bromokryptyna, karbamazepina, cyklosporyna, warfaryna, midazolam oraz mukolityki. Jednoczesne zażywanie erytromycyny i wymie-nionych leków może spowodować wystąpienie powikłań za-grażających życiu i zdrowiu pacjenta [1, 6, 9].
Pojęcie „hepatotoksyczność” oznacza uszkodzenie wątro-by, powstałe w wyniku oddziaływania substancji egzogen-nej. Substancją taką może być toksyna, a także lek lub me-tabolit składników pokarmowych. Podatność i wrażliwość danego człowieka na konkretną hepatotoksynę są uzależ-nione od jego płci, wieku, stanu zdrowia oraz predyspozycji genetycznych i środowiska w jakim żyje. Wpływ większości czynników wiąże się ze zmianą tempa metabolizmu tych substancji w wątrobie [10, 12–14]. Najczęściej, gdy mówi się o szkodliwym wpływie makrolidów na hepatocyty, ma się na myśli – podobnie jak w przypadku interakcji – erytromy-cynę [10, 15]. Należy jednak pamiętać, że według literatury szkodliwy wpływ na wątrobę mogą wywierać również inne leki z tej grupy [16–18]. Stosowanie ich może doprowadzić do cholestatycznego uszkodzenia wątroby, które objawia się: świądem skóry, żółtaczką, hepatomegalią, a niekiedy rów-nież splenomegalią. Objawy mogą wystąpić w trakcie terapii powtarzanej lub w ciągu 10 dni od momentu przerwania leczenia. W przypadku cholestatycznego uszkodzenia wą-troby, w badaniach laboratoryjnych można zaobserwować: wzrost aktywności aminotransferaz, hiperbilirubinemię, wzrost czasu protrombinowego oraz eozynofilię [1, 10, 15,
krolidów nie są jednoznacznie określone, w przypadku erytromycyny mają one najprawdopodobniej związek z se-krecją żółci. Podczas kuracji antybiotykami makrolidowymi zaleca się klinicystom kontrolowanie czynności pracy wą-troby i w razie wystąpienia zaburzeń – zaprzestanie stoso-wania tych leków [10].
Ochronne właściwości sylimaryny
Fitoterapia oraz preparaty lecznicze pochodzenia roślin-nego odgrywają bardzo dużą rolę we współczesnej medycy-nie. Leki ziołowe mają zastosowanie w leczeniu oraz profi-laktyce wielu chorób. Bardzo często ich ochronne działanie wykorzystywane jest również podczas terapii farmaceuty-kami mogącymi uszkadzać narządy miąższowe. Cytopro-tekcyjne substancje zawarte w ekstraktach ziołowych mogą zmniejszać toksyczny wpływ wielu substancji leczniczych, a tym samym pośrednio przyczyniać się do zwiększenia uzyskiwanego efektu terapeutycznego [20, 21].
Wątroba pełni wiele funkcji niezbędnych do zachowania zdrowia i sprawnego funkcjonowania organizmu. Jest pod-stawowym narządem odtruwającym. Jednak postępująca chemizacja środowiska bardzo często doprowadza do uszko-dzenia hepatocytów, zaburzając ich zdolność do regeneracji, co z kolei wpływa negatywnie na pracę wątroby [21]. Leki pochodzenia syntetycznego wykorzystywane w lecznic-twie wykazują w większości przypadków hepatotoksycz-ne i hepatotoksycz-nefrotoksyczhepatotoksycz-ne działanie o różnym stopniu nasilenia. Powyższe czynniki tłumaczą rosnącą rolę fitoterapeutyków w obecnej medycynie. Największe znaczenie mają prepara-ty działające ochronnie na hepatocyprepara-ty oraz komórki innych narządów miąższowych, a także posiadające zdolność re-dukcji szkodliwego wpływu przyjmowanych leków [21–23]. Ostropest plamisty (Silybum marianum) jest jedną z naj-starszych roślin, wykorzystywanych w ziołolecznictwie. Właściwości lecznicze ostropestu były opisywane już ponad 2300 lat temu. Surowiec farmaceutyczny stanowią dojrzałe owoce pozbawione puchu kielichowego. Stosuje się je przede wszystkim do wyrobu preparatów zawierających sylimary-nę [24–26]. Sylimaryna jest aktywnym kompleksem zespo-łu flawonolignanów, znajdujących się w zespo-łupinie nasiennej ostropestu plamistego. W jej skład wchodzą przede wszyst-kim: sylibina, izosylibina, sylidianina i sylikrystyna. Struk-turalnie są to izomeryczne substancje stanowiące połączenie alkoholu koniferylowego z fragmentem hydroksyflawonu taksyfoliny. Zawartość sylimaryny w surowcu wynosi 1,5– 3,05%. Głównym składnikiem kompleksu, a jednocześnie substancją o najbardziej znaczących właściwościach leczni-czych, jest sylibina. Stanowi ona mieszaninę dwóch diaste-reoizomerów w stosunku 1:1 [21, 22, 27]. Sylimaryna oraz sylibina są zaliczane do związków działających ochronnie i regenerująco na komórki wątroby (hepatoprotectivum).
© Evereth Publishing, 2013
nym przed szkodliwym wpływem wielu związków, takich jak: etanol, toksyny muchomora sromotnikowego, niektóre leki, żółty fosfor, czterochlorek węgla. Substancje hepato-protekcyjne stosuje się w profilaktyce uszkodzeń wątroby oraz we wspomaganiu leczenia zapalenia wątroby, żółtaczki i marskości spowodowanych hepatotoksynami [21, 24, 25].
Korzystny wpływ sylimaryny na wątrobę jest związa-ny z jej wielokierunkowym działaniem. Dzięki stabilizacji i uszczelnieniu błon hepatocytów, sylimarina utrudnia wni-kanie toksyn do wnętrza komórki. Ma właściwości prze-ciwutleniające. Jako antyoksydant ma zdolność do wiązania reaktywnych form tlenu powstających podczas normalnych reakcji biochemicznych, a także w wyniku nadmiernej eks-pozycji na ksenobiotyki. Zapobiega to peroksydacji lipidów w membranie komórki, a tym samym chroni przed narusze-niem struktury błony komórkowej i uszkodzenarusze-niem hepato-cytu. Pozwala to także na zachowanie wysokiego stężenia glutationu w wątrobie [20, 22, 26]. Sylimaryna może wnikać do wnętrza jądra komórki i za pomocą stymulacji polimerazy I RNA przyspieszać wytwarzanie rybosomów, a tym samym zwiększać tempo biosyntezy białek. Ma istotne znaczenie terapeutyczne w naprawie uszkodzonych hepatocytów oraz w przywracaniu prawidłowego funkcjonowania wątroby [28, 29]. Korzystny wpływ tego kompleksu flawonolignanów wy-nika również ze zdolności inhibicji 5-lipooksygenazy, która powoduje zahamowanie syntezy leukotrienów, a tym samym wywiera istotne działanie przeciwzapalne. Związek ten ha-muje również biosyntezę wielu prozapalnych prostaglan-dyn [22, 27, 30]. Według danych literaturowych sylimaryna wykazuje zdolność do przeciwdziałania włóknieniu wątroby. Zapobiega to przebudowie architektury tego organu, mogą-cej doprowadzić do niewydolności, encefalopatii wątrobowej oraz rozwoju wielu groźnych powikłań [22, 30].
W piśmiennictwie coraz częściej pojawiają się doniesie-nia o nowych właściwościach leczniczych sylimaryny i sy-libiny oraz o potencjalnym zastosowaniu tych związków w terapii wielu różnych schorzeń, niekoniecznie związanych z układem pokarmowym. Flanowonolignany – poza właści-wościami hepatoprotekcyjnymi – wykazują też potwierdzo-ne badaniami działanie ochronpotwierdzo-ne na inpotwierdzo-ne narządy, jak potwierdzo-nerki, płuca czy trzustka. Mówi się o zastosowaniu tych związków w leczeniu cukrzycy. Wiąże się to nie tylko z możliwością obniżenia poziomu cukru we krwi, lecz także z odzyski-waniem przez trzustkę funkcji hormonalnych, związanych z regeneracją jej komórek [21, 27]. Ze względu na antyok-sydacyjne mechanizmy działania oraz dotąd nieznane pro-cesy, mogą być one pomocne w leczeniu oraz profilaktyce niektórych chorób neurodegeneracyjnych i neurotoksycz-nych [27]. Sylimaryna i sylibina posiadają również właści-wości przeciwnowotworowe. Ich aktywność wykazano mię-dzy innymi w leczeniu nowotworów płuc, trzustki, nerek oraz skóry [21, 22, 27, 31].
Układ pokarmowy jest siedliskiem dla wielu drobno-ustrojów. Gdy mówi się o drobnoustrojach, często ma się na myśli drobnoustroje chorobotwórcze, odpowiedzialne za za-każenia i rozwój chorób. Jednak istotne są przede wszystkim bakterie o korzystnym działaniu, które tworzą niezbędną dla zdrowia endogenną mikroflorę jelitową. Do kolonizacji fizjologiczną florą bakteryjną dochodzi zaraz po urodzeniu, uruchamia to ciąg korzystnych reakcji immunologicznych, a tym samym wpływa na kształtowanie się układu odpor-nościowego [32, 33]. Rozwój i kształtowanie endogennej mikroflory jest jednak procesem stopniowym [34]. Prze-wód pokarmowy płodu jest całkowicie pozbawiony bakterii (jałowy). Już w pierwszym tygodniu życia noworodka licz-ba mikroorganizmów w przewodzie pokarmowym wzrasta szybko i regularnie, osiągając wartość 109 komórek/ ml treści jelitowej. Skład mikroflory zależy w dużym stopniu od spo-sobu karmienia małego dziecka oraz otoczenia, w którym przebywa i dopiero około drugiego roku życia zbliża się do fizjologicznej mikroflory dorosłego i zdrowego człowie-ka [35]. Przewód pokarmowy dorosłego człowieka zajmuje powierzchnię około 200–300 m², która jest skolonizowana przez 1013–14 drobnoustrojów 400 różnych gatunków i pod-gatunków (około 10 razy więcej niż całkowita liczba ko-mórek tworzących organizm ludzki). Mikroorganizmy te tworzą odrębny ekosystem. Częstość występowania i zróż-nicowanie drobnoustrojów w poszczególnych odcinkach przewodu pokarmowego są uzależnione od wpływu różno-rodnych czynników chemicznych, fizycznych i biologicz-nych. Ze względu na niskie wartości pH oraz stosunkowo szybką perystaltykę żołądka i początkowych odcinków jelita cienkiego, są one kolonizowane przez stosunkowo małą licz-bę bakterii, tj. 103–104/ml treści pokarmowej. W dystalnych odcinkach jelita cienkiego liczba bakterii zaczyna wzrastać, osiągając wartość 107–108/ml treści jelitowej. W jelicie gru-bym, ze względu na wolną perystaltyką, niską kwasowość, pH treści zbliżone do obojętnego oraz niewielki potencjał oksydacyjno-redukcyjny, obserwujemy wzrost liczebności i zróżnicowania gatunkowego mikroorganizmów. Prawdo-podobnie te cechy mikrośrodowiska jelita grubego decydu-ją o tym, że jest ono głównym siedliskiem drobnoustrojów u ludzi [36].
Zależność między drobnoustrojami kolonizującymi przewód pokarmowy a gospodarzem ma charakter pro-tekcyjny i jest określana mianem komensalizmu (współ-biesiadnictwa). Mikroflora przewodu pokarmowego jest niezbędna do prawidłowego funkcjonowania organizmu: wpływa na utrzymanie równowagi bakteryjnej, hamującej namnażanie szkodliwych bakterii (w tym bakterii gnilnych), stymuluje układ odpornościowy, wspomaga wchłanianie i wykorzystywanie substancji pokarmowych, bierze udział w rozwoju tolerancji pokarmowej oraz w syntezie witamin, łagodzi niekorzystny wpływ antybiotykoterapii na przewód
© Evereth Publishing, 2013 że zachwianie równowagi w obrębie naturalnej flory
bak-teryjnej przewodu pokarmowego, wynikające zarówno z jej niszczenia (terapia antybiotykowa, biegunki wirusowe), jak i z nieprawidłowej odpowiedzi autoimmunologicznej (alergie, nieswoiste zapalenia jelit, kancerogeneza), może sprzyjać rozwojowi wielu chorób, w tym chorób jelit. Bada-nia przeprowadzone na myszach pozbawionych mikroflory jelitowej potwierdziły jej znaczenie w procesach fizjologicz-nych zachodzących w jelitach. U zwierząt pozbawiofizjologicz-nych bakterii komensalnych zaobserwowano nieprawidłowy roz-wój kosmków jelitowych, zmiany jakościowe w budowie en-terocytów oraz niekontrolowane wydzielanie śluzu do świa-tła jelita. Ponadto stwierdzono liczne nieprawidłowości w funkcjonowaniu układu odpornościowego. Przywrócenie mikroflory u badanych zwierząt skutkowało stopniową od-budową prawidłowego mikrośrodowiska jelit i uruchomie-niem mechanizmów obronnych organizmu. Prowadzone badania wskazują, że bakterie komensalne wpływają tak-że na przebieg procesów metabolicznych, biochemicz-nych oraz zapalbiochemicz-nych [37, 38]. W badaniach prowadzobiochemicz-nych na modelu zwierzęcym wykazano, że zaburzenia ilościowe i jakościowe w składzie mikroflory przyczyniają się do roz-woju nieswoistych stanów zapalnych jelit [38]. Sugeruje się, że utrzymujący się przewlekły stan zapalny u pacjentów, cierpiących na chorobę Leśniowskiego-Crohna lub zapa-lenie stawów, jest związany z jakościowymi i ilościowymi zmianami mikroflory jelitowej [39, 40]. Dokładne poznanie istoty tych zaburzeń stwarza nadzieję na złagodzenie prze-biegu wielu chorób poprzez wpływ na równowagę w obrębie endogennej mikroflory jelitowej. Jej skład i liczebność w du-żej mierze zależą od komponenty środowiskowej, a więc ro-dzaju spożywanych pokarmów i prowadzonego stylu życia. Intensywnie badana jest efektywność zewnętrznego wpły-wu modyfikującego skład endogennej flory bakteryjnej, poprzez wykorzystanie szczepów probiotycznych oraz sub-stancji prebiotycznych w tworzeniu najbardziej optymalnej pod względem jakościowym i ilościowym flory bakteryjnej.
Probiotyki, prebiotyki i synbiotyki
Termin probiotyk wywodzi się języka greckiego i w do-słownym tłumaczeniu oznacza „dla życia”. Zgodnie z aktu-alną definicją (według FAO/WHO 2001) probiotyki to żywe mikroorganizmy, które podane w odpowiedniej ilości wy-wierają korzystny wpływ na zdrowie gospodarza. Aby drob-noustrój został uznany za probiotyczny, musi spełnić nastę-pujące kryteria:
t pochodzić z ludzkiej mikroflory;
t mieć ściśle zdefiniowaną przynależność rodzajo-wą i gatunkorodzajo-wą, określoną na podstawie analizy molekularnej;
t posiadać zdolność do przeżycia podczas procesu technologicznego;
t mieć zdolność do przeżycia w środowisku soku żo-łądkowego i soli żółciowych;
t posiadać zdolność adhezji do nabłonka jelit;
t wykazywać antagonizm względem typowych
pato-genów układu pokarmowego;
t mieć właściwości immunomodulacyjne; t posiadać aktywność metaboliczną [41].
Właściwości probiotyczne zostały udokumentowane tyl-ko dla kilku szczepów bakterii kwasu mletyl-kowego, takich jak:
Bifidobacterium bifidum i Bifidobacterium lactis Bb12 oraz
szczepów bakterii z rodzaju Lactobacillus, w tym:
L. rhamno-sus GG, L. acidophillus LB, L. plantarum 299v, L. johnsonii Lal, L. casei Shirota, L. fermentum KDL, L. reuteri, szczepu Ente-rococcus SF68 oraz dla drożdży Saccharomyces boulardii [42].
Prowadzone badania in vivo nad mechanizmami dzia-łania probiotyków wskazują na ich wielokierunkowe od-działywanie na strukturę i funkcjonowanie jelit oraz układu immunologicznego. Efektywność kliniczna preparatów za-wierających szczepy probiotyczne jest różna, a równocze-śnie trudna do obiektywnej oceny. Nadal trwają badania nad wytworzeniem optymalnych – pod względem ilości i rodza-ju szczepów probiotycznych – preparatów, które spełniłyby oczekiwania dotyczące:
t selektywnej modyfikacji składu mikroflory jelito-wej, m.in. poprzez wytwarzanie kwasu mlekowego i obniżanie pH w jelitach;
t odbudowy flory uszkodzonej w wyniku antybioty-koterapii, schorzeń jelit itp.;
t fermentacji węglowodanów i syntezy krótkołańcu-chowych kwasów tłuszczowych;
t udziału w syntezie witamin;
t poprawy wchłaniania i metabolizmu składników pokarmowych;
t ograniczania kolonizacji szczepami patogenny-mi, m.in. poprzez wytwarzanie substancji o działa-niu bakteriostatycznym (bakteriocyny, nadtlenek wodoru), podtrzymywanie szczelności połączeń międzykomórkowych i ciągłości nabłonka itd.; t modulacji odpowiedzi immunologicznej, m.in.
po-przez aktywację makrofagów i komórek NK (ang. natu-ral killer), promowanie różnicowania i rozwoju komó-rek Th1, zwiększanie syntezy przeciwciał klasy IgA itp.; t indukcji tolerancji pokarmowej poprzez oddziały-wanie na limfocyty Th1 oraz limfocyty regulatorowe; t obniżenia poziomu cholesterolu;
t poprawy perystaltyki jelita grubego;
t obniżenia aktywności enzymów fekalnych, które biorą udział w procesie nowotworzenia [43, 44]. Działanie kilku wybranych szczepów probiotycznych przestawiono w Tabeli 1 [41, 45].
© Evereth Publishing, 2013
Modelowanie endogennej mikroflory może odbywać się również poprzez dostarczanie z pożywieniem sub-stancji stymulujących aktywność i wzrost bakterii ko-mensalnych, które noszą nazwę prebiotyków. Termin pre-biotyk został wprowadzony w 1995 roku przez Gibsona i Roberfroida i zdefiniowany jako nie ulegający trawieniu składnik żywności, zdolny do selektywnego pobudzania wzrostu i/lub aktywności określonych szczepów bakterii jelitowych, przynosząc w ten sposób korzyści dla zdro-wia gospodarza [46]. Prebiotyk może być naturalnym składnikiem pożywienia lub może zostać celowo wpro-wadzony do produktów spożywczych i farmaceutyków (suplementy diety). Do naturalnych prebiotyków zalicza-my m.in. skrobię oraz błonnik pokarmowy. Pod wpły-wem endogennej mikroflory prebiotyki ulegają fermen-tacji, w wyniku której powstają krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe oraz niskocząsteczkowe produkty przemiany materii. Uznanym prebiotykiem, dodatkowo wspomaga-jącym pracę jelit, jest rozpuszczalny błonnik z akacji. Sta-nowi on pożywkę dla komensalnych bakterii kwasu mle-kowego, przez co promuje ich wzrost i namnażanie oraz pobudza aktywność metaboliczną. Potwierdzono rów-nież właściwości przeciwutleniające oraz antytoksyczne tej substancji, a także zdolność do obniżania poziomu cholesterolu w surowicy krwi. Właściwości absorpcyjne błonnika z akacji mogą być wykorzystywane w leczeniu chorób przebiegających z biegunką, a jego bardzo dobra rozpuszczalność warunkuje dobrą tolerancję ze strony układu pokarmowego [47].
Aby zapewnić optymalny skład mikroflory – zarówno pod względem jakościowym, jak i ilościowym – należałoby spoży-wać zarówno probiotyki, jak i prebiotyki. Produkty zawiera-jące w swoim składzie obydwa składniki nazywane są synbio-tykami. Zróżnicowana dieta, obfitująca w mleczne produkty fermentowane oraz warzywa i owoce, jest polecana w celu sta-łej odbudowy mikroflory. Należy jednak pamiętać, że aby od-powiednia ilość aktywnych szczepów probiotycznych dotarła do jelita, niezbędne jest spożycie określonej porcji w zależ-ności od ilości jednostek bakterii w gramie produktu. Często zdarza się, że – mimo zapewnień producenta – bakterie pro-biotyczne nie są obecne w produkcie. Dlatego też w praktyce należy zwracać uwagę, czy producent podaje dokładną tożsa-mość szczepu, tj.: rodzaj, gatunek, podgatunek, numer oraz ilość jednostek w gramie produktu – tylko takie informacje potwierdzają potencjalne probiotyczne właściwości produk-tu. Aby produkt został uznany za probiotyczny, musi zawierać co najmniej mln jednostek Bifidobacterium lub 107 mln jed-nostek Lactobacillus na gram. Oznacza to, że spożycie zale-dwie 100 g dostarcza powyżej 1010 bakterii probiotycznych. Popularna forma podawania probiotyków w produktach mlecznych jest bardzo korzystna ze względu na to, że stano-wią one naturalne środowisko występowania bakterii fermen-tacji mlekowej, a obecna w nich laktoza stymuluje wzrost tych bakterii [44]. Probiotyki i synbiotyki można również zażywać w postaci dostępnych na rynku farmaceutyków. Obecnie ofe-rowana jest szeroka gama suplementów diety, zawierających odpowiednią ilość ściśle zdefiniowanych szczepów o udo-wodnionej aktywności probiotycznej.
Lactobacillus acidophilus
NCFM
Regulacja trawienia
Modulacja układu odpornościowego Udział w wytwarzaniu witamin z grupy B Obniżenie aktywności enzymów fekalnych
Wytwarzanie bakteriocyn – ochrona przez bakteriami enteropatogennymi Dobra przeżywalność w przewodzie pokarmowym
Lactobacillus casei
Defen-sis DN 114 001
Stymulacja układu odpornościowego
Korzystny wpływ na kosmki jelitowe i architekturę nabłonka jelit Profilaktyka i leczenie stanów zapalnych jelit
Zmniejszenie częstości oraz czasu trwania biegunek u dzieci
Wytwarzanie bakietriocyn – ochrona przed bakteriami enteropatogennymi Dobra przeżywalność w żołądku i dwunastnicy
Lactobacillus johnsoni
(La1) (NCC 533)
Stymulacja układu odpornościowego
Pozytywne efekty leczenia stanów zapalnych przewodu pokarmowego Antagonizm w stosunku do Helicobacter pylori
Lactobacillus rhamo-nus GG
Leczenie biegunek o etiologii rotawirusowej Antagonizm w stosunku do bakterii patogennych Skuteczna kolonizacja przewodu pokarmowego
Bifidobacterium animals
DN 173 010
Skrócenie pasażu jelitowego pokarmu
Ochrona przed namnażaniem bakterii patogennych Wysoka przeżywalność w żołądku i dwunastnicy
Bifidobacterium breve
Yakult
Ochrona przed czynnikami mutagennymi obecnymi w pożywieniu Korzystny wpływ na skład jakościowy i ilościowy mikroflory Profilaktyka biegunek
Hamowanie namnażania bakterii patogennych
pów probiotycznych (opracowano na pod-stawie [41, 45]).
© Evereth Publishing, 2013
i lecznictwie
Stosowanie probiotyków zapobiega rozwojowi określo-nych chorób, a także wspomaga proces ich leczenia i łagodzi towarzyszące im objawy.
Profilaktyczne działanie szczepów probiotycznych udo-wodniono w odniesieniu do biegunek poantybiotykowych (głównie Saccharomyces boulardii oraz L. rhamnosus GG). W wyniku antybiotykoterapii dochodzi do zniszczenia na-turalnej bariery w postaci endogennej mikroflory, co skut-kuje osłabieniem odporności i umożliwia kolonizację drobnoustrojami patogennymi, m.in. Clostridium difficile. Drobnoustrój ten wytwarza toksyny A i B, co w początko-wym okresie prowadzi do biegunki, często o znacznym na-sileniu, a w miarę trwania infekcji – do uszkodzenia błony śluzowej jelita [48]. Korzystny wpływ probiotyków na układ odpornościowy i ciągłość błony śluzowej jelit został także wykorzystany w zapobieganiu alergiom pokarmowym [49]. Randomizowane badania kliniczne wykazały również, że szczepy L. rhamnosus GG oraz B. Lactis Bb-12 zmniej-szają nasilenie atopowego zapalenia skóry u niemowląt, a przewlekłe podawanie pierwszego z wymienionych szcze-pów zmniejsza ryzyko zachorowania na tę chorobę [50, 51]. Pilotażowe badania nad zapobieganiem próchnicy u dzie-ci pokazują, że długotrwałe podawanie L. rhamnosus GG znacznie zmniejsza ryzyko rozwoju próchnicy, zwłaszcza w grupie wiekowej 3.–4. roku życia [52].
Uznanie danego probiotyku za lek i włączenie go do te-rapii wymaga przeprowadzenia obszernych, randomizo-wanych badań klinicznych, potwierdzających jego sku-teczność. Do szczepów o potwierdzonych właściwościach leczniczych należą: L. rhamnosus GG (leczenie biegunki o etiologii rotawirusowej), L. casei Shirota (zapobieganie nawrotom raka pęcherza moczowego), L. plantarum 299v (leczenie przewlekłej, nieswoistej biegunki), Escherichia coli 06:D5:H1 i VSL#3 (leczenie niektórych postaci klinicznych przewlekłych nieswoistych zapaleń jelit) [53].
Podsumowanie
Stosowanie antybiotyków makrolidowych wiąże się często z wystąpieniem objawów niepożądanych ze strony układu pokarmowego, mających zwykle charakter przemijających zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Obserwuje się również działanie hepatotoksyczne tej grupy leków. Sylimaryna, będąca kompleksem flawonolignanów obecnych w łupinie nasiennej ostropestu plamistego, posiada udokumentowa-ne właściwości hepatoprotekcyjudokumentowa-ne. Zażywanie sylimaryny niesie ze sobą również wiele innych korzyści dla organizmu człowieka. Probiotyki mają udowodnione właściwości proz-drowotne, a niektóre szczepy – nawet lecznicze. Stosowanie
równowagi mikroflory organizmu (m.in. podczas antybio-tykoterapii), sprzyja minimalizacji niepożądanych skutków leczenia, zwłaszcza zaburzeń żołądkowo-jelitowych. Suple-mentacja farmaceutykami złożonymi, zawierającymi związ-ki o działaniu hepatoprotekcyjnym oraz odpowiednie ilości szczepów bakterii probiotycznych, może być korzystnym uzupełnieniem leczenia, zmniejszającym ryzyko wystąpie-nia niepożądanych objawów antybiotykoterapii.
Konflikt interesów: nie zgłoszono.
Piśmiennictwo
1. Płusa T. Podział i charakterystyka makrolidów. Pol Merk Lek 2008;25(149):403–407.
2. Dzierżanowska-Fangrat K. Antybiotyki makrolidowe – aktualny stan wie-dzy. Pediatr Dypl 2012;16(1):56–61.
3. Hillert R. Makrolidy, azalidy i ketolidy. In: Ackermann G (ed.). Antybiotyki i Środki Przeciwgrzybiczne. MedPharm Polska, Wrocław, 2010, pp. 92– 103. 4. Dzierżanowska D. Przegląd głównych grup antybiotyków. In: Dzierżanow-ska D (ed.). Antybiotykoterapia Praktyczna. 5th edn. α-medica Press, Biel-sko- Biała, 2009, pp. 133–140.
5. Owczarek W, Paluchowska E. Antybiotyki makrolidowe w leczeniu chorób skóry. Pol Merk Lek 2008;25(149):429–431.
6. Lambert HP, O’Grady FW. Makrolidy. In: Lambert HP, O’Grady FW (eds). Antybiotyki i Chemioterapia. Wydawnictwo Medyczne, Warszawa, 1994, pp. 173– 174.
7. Emeryk A. Antybiotyki makrolidowe w terapii zapaleń płuc wywoływa-nych przez drobnoustroje atypowe cz. II. Alergia 2008;2:15–18. 8. Popiel A. Zastosowanie makrolidów w leczeniu przewlekłej
choro-by oskrzelowo-płucnej w przebiegu mukowiscydozy. Nowa Pediatr 2002;4:263–272.
9. Alvarez-Elcoro S, Enzler MJ. The macrolides: erythromycin, clarithromycin, and azithromycin. Mayo Clin Proc 1999;74(6):613–634.
10. Jankowska I, Jankowski K, Kmiotek J, Pawłowska J, Socha J. Toksyczne i po-lekowe uszkodzenia wątroby. Med Sci Rev Hepatol 2007;7:32–41. 11. Kübler A. Leki działające na przewód pokarmowy. In: Kamiński B, Kübler A
(eds). Leki w Intensywnej Terapii. 1st edn. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2003, p. 214.
12. Ghabril M, Chalasani N, Björnsson E. Drug-induced liver injury: a clinical update. Curr Opin Gastroenterol 2010;26(3):222–226.
13. Sgro C, Clinard F, Ouazir K et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatology 2002;36(2):451–455. 14. Shapiro MA, Lewis JH. Causality assessment of drug-induced
hepatotoxi-city: promises and pitfalls. Clin Liver Dis 2007;11(3):477–505.
15. Grzymisławski M. Hepatotoksyczność leków. Now Lek 2004;73(1):46–49. 16. Viluksela M, Vainio PJ, Tuominen RK. Cytotoxicity of macrolide antibiotics in
a cultured human liver cell line. J Antimicrob Chemother 1996;38(3):465–473. 17. Clay KD, Hanson JS, Pope SD, Rissmiller RW, Purdum PP 3rd, Banks PM.
Brief communication: severe hepatotoxicity of telithromycin: three case reports and literature review. Ann Intern Med 2006;144(6):415–420. 18. Ledirac N, de Sousa G, Fontaine F et al. Effects of macrolide
antibio-tics on CYP3A expression in human and rat hepatocytes: interspe-cies differences in response to troleandomycin. Drug Metab Dispos 2000;28(12):1391– 1393.
19. Lee WM. Drug-induced hepatotoxicity. N Engl J Med 2003;349(5):474– 485. 20. Rudzińska K, Bogacz A. The therapeutic importance of herbal materials in
liver diseases. Herba Pol 2012;58(1):37–46.
21. Karłowicz-Bodalska K, Bodalski T. Znaczenie surowców roślinnych w lecze-niu schorzeń wątroby. Post Fitoter 2007;3:155–167.
22. Pradhan SC, Girish C. Hepatoprotective herbal drug, silymarin from experimental pharmacology to clinical medicine. Indian J Med Res 2006;124(5):491–504.
23. Au JS, Navarro VJ, Rossi S. Review article: drug-induced liver injury – its pathophysiology and evolving diagnostic tools. Aliment Pharmacol Ther 2011;34(1):11–20.
© Evereth Publishing, 2013
ciowych. In: Lamer-Zarawska E, Kowal-Gierczak B, Niedworok J (eds). Fi-toterapia i leki roślinne. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2007, pp. 348– 351.
25. Crocenzi FA, Roma MG. Silymarin as a new hepatoprotective agent in experimental cholestasis: new possibilities for an ancient medication. Curr Med Chem 2006;13(9):1055–1074.
26. Kohlmünzer S. Substancje wtórne. In: Kohlmünzer S (ed). Farmakognozja. Podręcznik dla Studentów Farmacji. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, War-szawa, 1998, pp. 190–193.
27. Křen V, Walterová D. Silybin and silymarin – new effects and appli-cations. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomuc Czech Repub 2005;149(1):29– 41.
28. Hadaruga DI, Hadaruga NG. Antioxidant activity of hepatoprotective si-lymarin and Silybum marianum L. Extract. Chem Bull POLITEHNICA Univ (Timisoara) 2009;54(68):104–107.
29. Wellington K, Jarvis B. Silymarin: a review of its clinical properties in the management of hepatic disorders. BioDrugs 2001;15(7):465–489. 30. Loguercio C, Festi D. Silybin and the liver: from basic research to clinical
practice. World J Gastroenterol 2011;17(18):2288–2301.
31. Majewska-Wierzbicka M, Czeczot H. Przeciwnowotworowe działanie fla-wonoidów. Pol Merk Lek 2012;33(198):364–369.
32. Sokolnicka I. Znaczenie endogennej flory bakteryjnej przewodu pokar-mowego dla układu odpornościowego. Pol J Immun 1994;19:251–261. 33. Erickson KL, Hubbard NE. Probiotic immunomodulation in health and
di-sease. J Nutr 2000;130(Suppl. 2):403S–409S.
34. Savage DC. Microbial ecology of the gastrointestinal tract. Annu Rev Mi-crobiol 1977;31:107–133.
35. Górska S, Jarząb A, Gamian A. Bakterie probiotyczne w przewodzie po-karmowym człowieka jako czynnik stymulujący układ odpornościowy. Postępy Hig 2009;63:653–667.
36. Hao WL, Lee YK. Microflora of the gastrointestinal tract: a review. Methods Mol Biol 2004;268:491–502.
37. DiBaise JK, Zhang H, Crowell MD, Krajmalnik-Brown R, Decker GA, Ritt-mann BE. Gut microbiota and its possible relationship with obesity. Mayo Clin Proc 2008;83(4):460–469.
38. Falk PG, Hooper LV, Midtvedt T, Gordon JI. Creating and maintaining the gastrointestinal ecosystem: what we know and need to know from gnoto-biology. Microbiol Mol Biol Rev 1998;62(4):1157–1170.
to assess bacterial flora diversity. J Pathol 2006;209(4):532–539. 40. Tlaskalová-Hogenová H, Stepánková R, Hudcovic T et al. Commensal
bac-teria (normal microflora), mucosal immunity and chronic inflammatory and autoimmune diseases. Immunol Lett 2004;93(2–3):97–108. 41. Saarela M, Mogensen G, Fondén R, Mättö J, Mattila-Sandholm T.
Probio-tic bacteria: safety, functional and technological properties. J Biotechnol 2000;84(3):197–215.
42. Stolarczyk A, Socha P, Socha R. Probiotyki i prebiotyki w zapobieganiu i le-czeniu chorób u dzieci. Terapia 2002;116:39–42.
43. Asahi-Ozaki Y, Yoshikawa T, Iwakura Y et al. Secretory IgA antibodies provi-de cross-protection against infection with different strains of influenza B virus. J Med Virol 2004;74(2):328–335.
44. Libudzisz Z. Mikroflora jelitowa, rola probiotyków w żywieniu. Biuletyn dla środowisk medycznych (online); http://www.esculap.pl/danone/01/ pdf/newsletter_str_10–11_Libudzisz.pdf
45. Dunne C, Murphy L, Flynn S et al. Probiotics: from myth to reality. Demon-stration of functionality in animal models of disease and in human clinical trials. Antonie Van Leeuwenhoek 1999;76(1–4):279–292.
46. Gibson GR Scott KP, Rastall RA et al. Dietary prebiotics: current status and new definition. Food Sci Tech Bull Funct Foods 2010;7(1):1–19.
47. Ali BH, Ziada A, Blunden G. Biological effects of gum arabic: a review of some recent research. Food Chem Toxicol 2009;47(1):1–8.
48. Socha J. Mikroflora jelitowa a antybiotykoterapia. Pediatr Pol 1995;70:547– 552. 49. Majamaa H, Isolauri E. Probiotics: a novel approach in the management of
food allergy. J Allergy Clin Immunol 1997;99(2):179–185.
50. Isolauri E, Arvola T, Sütas Y, Moilanen E, Salminen S. Probiotics in the ma-nagement of atopic eczema. Clin Exp Allergy 2000;30(11):1604–1610. 51. Kalliomäki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P, Isolauri E.
Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised place-bo- controlled trial. Lancet 2001;357(9262):1076–1079.
52. Näse L, Hatakka K, Savilahti E. Effects of long-term consumption of a pro-biotic bacterium, Lactobacillus rhamnosus GG, in milk on dental caries and caries risk in children. Caries Res 2001;35(6):412–420.
53. Schultz M, Sartor RB. Priobiotics and inflammatory bowel diseases. Am J Gastroenterol 2000;95(Suppl. 1):S19–S21.
