Jacek Tomaszewski
Kwas hialuronowy w naprawie uszkodzeń
tkankowych pochwy, szyjki macicy i sromu
– niehormonalna opcja leczenia atrofii
urogenitalnej
Hyaluronic acid in tissue damage repair of vagina, uterine cervix and vulva
– a non-hormonal option of urogenital atrophy treatment
} II Katedra i Klinika Ginekologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie, Al. Racławickie 1, 20-059 Lublin, Tel.: (81) 742 37 59, (81) 742 37 60, e-mail: jacunio98@yahoo.com
Wpłynęło: 05.11.2012 Zaakceptowano: 04.12.2012
Streszczenie: Gojenie rany jest złożonym zjawiskiem
biologicz-nym obejmującym kaskadę zdarzeń inicjowanych przez aktywa-cję układu krzepnięcia/fibrynolizy, etap zapalenia, ziarninowania, reepitelializacji oraz remodelingu tkankowego. Kwas hialuronowy i produkty jego degradacji odgrywają kluczową rolę w koordy-nowaniu zjawisk naprawy tkankowej, m.in. w obrębie struktur narządu płciowego kobiety, modyfikując odpowiedź biologiczną populacji komórek zaangażowanych w proces gojenia rany (proli-feracja/migracja/różnicowanie/neoangiogeneza/reepitelializacja) oraz regulując metabolizm/strukturę przestrzenną macierzy po-zakomórkowej. Stanowi to racjonalną przesłankę do miejscowe-go stosowania hialuronianów jako niehormonalnej opcji leczenia dolegliwości na tle atrofii urogenitalnej i/lub w optymalizacji pro-cesu gojenia uszkodzeń tkankowych narządu płciowego kobiety.
Słowa kluczowe: atrofia urogenitalna | gojenie rany | kwas
hialu-ronowy | naprawa uszkodzeń tkankowych
Abstract: Wound healing is a complex biological phenomenon
inc-ludes many interacting processes initiated by haemostasis, following by inflammation, granulation tissue formation, reepithelization and remodeling. Hyaluronic acid is likely to play a multifaceted role in me-diation of these cellular and matrix events. Hyaluronan, as well as its degradation products that are generated in the wounds i.e. female urogenital tract, are capable to activate specific responses in all the cells involved in the healing process; in particular, fibroblast prolife-ration/migration/differentiation, new vessel formation and reepi-thelialization, as well as regulating extracellular matrix organization and metabolism. It is a rationale for vaginal use of hyaluronic acid as a non-hormonal option of urogenital atrophy treatment and/or wo-und healing optymizing in the female genital tract tissues.
Key words: hyaluronic acid | tissues damage repair | urogenital
atrophy | wound healing
Niewydolność hormonalna jajnika, naturalna czy też ja-trogenna, wprowadza kobietę w nowy etap życia biologicz-nego. Zdecydowana większość hipoestrogennych pacjentek będzie zgłaszać pogorszenie jakości życia na tle uciążliwych dolegliwości – zarówno wczesnych, głównie neurowegeta-tywnych, jak i późnych, nasilających się po upływie 5–10 lat od ostatniej miesiączki. Symptomatologia, intensywność oraz zakres dolegliwości urogenitalnych będą zależeć od mniej lub bardziej nasilonych następstw niedoboru es-trogenów (anatomicznych, czynnościowych, cytologicz-nych, dysbakteriologicznych), głównie na tle zmian zani-kowych w obrębie układu moczowo-płciowego, zaburzeń statyki narządu płciowego, nietrzymania moczu czy nawra-cających infekcji pochwy i dróg moczowych [1–5].
Atroficzne zapalenie pochwy i sromu (synonimy: atrofia pochwy i sromu, zanikowe zapalenie pochwy i sromu, atro-fia urogenitalna), niezależnie od etiologii i wieku pacjentki, związane jest ze względnym lub bezwzględnym niedoborem estrogenów w krążeniu systemowym [6].
Wedle szacunkowych danych w Polsce żyje około 9 mi-lionów kobiet wchodzących w okres tranzycji do menopau-zy lub już niemiesiączkujących. U większości z nich istnieją lub będą istnieć wskazania do zastosowania różnych form terapii okresu menopauzy, opartych na substytucji hormo-nalnej, jak i metodach alternatywnych [7].
Około 4–15% kobiet w okresie tranzycji do menopau-zy oraz 40–57% kobiet po menopauzie, pomimo istotnego pogorszenia jakości życia, uzna problemy zdrowotne na tle atrofii urogenitalnej za naturalne, traktując je jako nie-uchronnie związane z okresem starzenia. Na suchość po-chwy będzie się uskarżać 27–55% respondentek, a odsetek ten wzrasta do 62–73% w przypadku kobiet leczonych on-kologicznie z powodu raka gruczołu piersiowego. Podraż-jest zabronione i stanowi poważne naruszenie przepisów prawa autorskiego oraz grozi sankcjami prawnymi.
ankietowanych. Dyspareunia lub lęk przed współżyciem do-tyczy 40–88% kobiet po 50. roku życia, zwłaszcza po zabie-gach uroginekologicznych lub wycięciu macicy, a nawracają-ce infekcje dolnego odcinka układu moczowego są powodem zgłoszenia się po poradę lekarską u co piątej ankietowanej. Ponad 11% kobiet po menopauzie zgłasza dyskomfort na tle nieprawidłowej wydzieliny w pochwie, a z powodu objawów dyzurycznych, częstomoczu i nietrzymania moczu będzie cierpieć odpowiednio 5,2%, 16,5% oraz 10,4% kobiet. Tyl-ko 25% Tyl-kobiet cierpiących z powodu atrofii sromu i pochwy zgłosi ten problem swojemu lekarzowi [1, 5, 8–12].
Zbliżony obraz kliniczny, związany z morfologiczny-mi i subiektywnymorfologiczny-mi wykładnikamorfologiczny-mi atrofii urogenitalnej, zgłaszany jest często przez młode kobiety po leczeniu on-kologicznym (chemio-, radio- i brachyterapia, adiuwan-towa terapia antygonadotropowa, tamoksyfen), immu-nosupresyjnym (przeszczepy narządowe/tkankowe) oraz u pacjentek długotrwale stosujących leki antygonadotro-powe z powodu endometriozy, mięśniaków macicy, roz-rostów endometrium, nieprawidłowego profilu krwawień z dróg rodnych, a nawet dziewczynek leczonych z powodu przedwczesnego dojrzewania płciowego. Na dolegliwości ze strony pochwy i sromu mogą się uskarżać także pacjentki, które nie weszły jeszcze w okres naturalnej menopauzy, ale cierpią na zaburzenia endokrynologiczne (I, III, V, VI i VII grupa według klasyfikacji WHO), po porodzie, długotrwale karmiące piersią lub leczone lekami z grupy SERM, SEEM, agonistami/antagonistami GnRH, inhibitorami aromatazy, glikokortykosteroidami lub długotrwale stosujące antykon-cepcję hormonalną [1, 5, 6, 10–16].
Także pewien odsetek zdrowych młodych kobiet będzie wymagał miejscowej terapii (hormonalnej/niehormonal-nej), której zadaniem będzie poprawa funkcji pochwy
i sro-Są to zazwyczaj aktywne seksualnie, miesiączkujące kobie-ty lub dziewczęta w okresie pokwitania, u których zacho-dzi potrzeba przywrócenia, odtworzenia, utrzymania bądź zachowania dobrostanu obszaru urogenitalnego (normali-zacja indeksów cytologicznych, odtworzenie fizjologicznej biocenozy pochwy), stosujących często antybiotyki, leki dopochwowe, z odczynami alergicznymi pochwy i sromu (kosmetyki, środki do higieny intymnej, wkładki i tampony higieniczne), nadużywających irygacji, podatnych na urazy mechaniczne pochwy i sromu na tle współżycia, cierpiących na dysfunkcje seksualne, dyspareunię, leczonych z powo-du nawracających infekcji obszaru urogenitalnego, zgła-szających dyskomfort intymnych rejonów ciała ze względu na stosowaną formę antykoncepcji lub operowanych wcze-śniej z powodu wad rozwojowych narządu płciowego (wy-tworzenie neowaginy) [12, 15, 17].
Symptomatologia zanikowego zapalenia
pochwy i sromu
U pacjentek z atrofią urogenitalną nabłonek pokrywają-cy tarczę części pochwowej szyjki macipokrywają-cy staje się delikatny i podatny na urazy. Śluzówka pochwy ulega zcieńczeniu. Wysokość przedniego i tylnego słupa marszczek pochwo-wych zmniejsza się, co prowadzi do wygładzenia ścian po-chwy. Wzrasta odczyn wydzieliny pochwowej w kierunku wartości zasadowych. Ponad 2,5-krotnie, w porównaniu do okresu reprodukcyjnego życia, zmniejsza się produkcja wydzieliny pochwowej i śluzu szyjkowego (0,0825 g/15 mi-nut vs. 0,214 g/15 mimi-nut). Może to być przyczyną krwawień podczas codziennych czynności higienicznych, współżycia płciowego czy badania ginekologicznego [1, 5, 6, 10, 12, 15].
Pochwa Srom Suchość Świąd Pieczenie Napięcie i ból Zaburzenia ukrwienia Niewystarczające nawilżanie Utrata elastyczności
Skrócenie, włóknienie, zarastanie pochwy i/lub zwężenie wejścia do pochwy
Wygładzenie sklepień, zanikanie marszczek błony śluzowej pochwy, zniesienie talii szyjki macicy Zcieńczenie, keratynizacja i wybroczyny w warstwie nabłonkowej
Dyspareunia
Podatność na uszkodzenia mechaniczne
Niekorzystny wpływ na procesy gojenia obrażeń mechanicznych i ran pooperacyjnych Cytologia eksfoliatywna pochwy: nieprawidłowe indeksy kariopiknozy (EI) i dojrzewania (MI): t [NOJFKT[FOJFPETFULBLPNØSFLXBSTUXZQPXJFS[DIPXOFK
t X[SPTUPETFULBLPNØSFLXBSTUXZQS[ZQPETUBXOFKJQPǴSFEOJFK Zmniejszenie zawartości glikogenu w komórkach nabłonka pochwy Wypieranie fakultatywnej flory pochwy przez drobnoustroje patogenne Wzrost pH pochwy powyżej wartości 5,0
Leukorrhea i/lub złowonna wydzielina
Naciekanie podścieliska przez limfocyty i komórki plazmatyczne
Zmniejszenie ilości tkanki tłuszczowej w wargach sro-mowych większych
Zmniejszenie rozmiarów, dehydratacja, sklejanie warg sromowych mniejszych
Skrócenie napletka i nadmierna ekspozycja łechtaczki pomiędzy wargami sromowymi mniejszymi Dermatozy
Podatność na podrażnienia/uszkodzenia chemiczne, mechaniczne oraz infekcje
Utrata włosów łonowych Zlepianie warg sromowych
Suchość pochwy, wzrost odczynu pH wydzieliny po-chwowej, zmiany jakościowe i ilościowe dotyczące flory za-siedlającej pochwę odpowiadają za zwiększoną podatność tego narządu na infekcje. Chore zgłaszają obecność nie-prawidłowej wydzieliny w pochwie o szaro-mlecznym lub żółtym zabarwieniu i wodnistej konsystencji. Ze względu na bliskie sąsiedztwo dróg wyprowadzających mocz, prze-wlekłym infekcjom w pochwie towarzyszą zwykle stany za-palne cewki i pęcherza moczowego, głównie na tle koloniza-cji bakteriami kałowymi [1, 5, 6, 10, 12, 14].
Zmianom zanikowym w pochwie towarzyszą świąd i pie-czenie – objawy typowe dla podrażnienia tkanek. W na-błonku pochwy pojawiają się mikroszczeliny, a u pacjentek aktywnych seksualnie drobne mechaniczne uszkodzenia. Są one przyczyną podrażnienia i/lub dyskomfortu bólowe-go. Ubytki śluzówki są czynnikiem etiologicznym zaniko-wego zarostozaniko-wego zapalenia pochwy. Stan ten doprowadza do powstawania zlepów, przewężeń, a nawet całkowitej ob-literacji pochwy, głównie u niewspółżyjących płciowo ko-biet. Pacjentki zgłaszają istotne pogorszenie jakości życia płciowego lub nasilenie już istniejących zaburzeń związa-nych z odpowiedzią seksualną kobiety na etapie pożądania, podniecenia, orgazmu czy satysfakcji z kontaktów intym-nych [1, 5, 6, 10, 12, 14] (Tabela 1).
Użytecznym narzędziem diagnostycznym, pozwalającym na określenie stopnia nasilenia zmian zanikowych obszaru urogenitalnego, które dodatkowo pozwala na obiektywne monitorowanie efektywności zastosowanego leczenia nie-hormonalnego i/lub nie-hormonalnego, jest tzw. indeks dobro-stanu pochwy (Tabela 2).
Leczenie dolegliwości na tle zmian
zanikowych w obrębie narządu płciowego
Skuteczna terapia atrofii urogenitalnej to, z klinicznego punktu widzenia, uzyskanie właściwej równowagi pomiędzy redukcją dokuczliwych objawów urogenitalnych, stopniem nasilenia działań niepożądanych generowanych przez za-stosowane leki a szansą na całkowite ustąpienie lub jak naj-dłuższą remisję bez nawrotu dolegliwości. Idealny schemat terapeutyczny powinien być łatwy w użyciu, efektywny w jak najkrótszym okresie stosowania, szybko i długotrwale znosić uciążliwe objawy na tle atrofii urogenitalnej. Leczenie nie po-winno generować działań niepożądanych zarówno miejsco-wych, jak i systemomiejsco-wych, efektywnie zapobiegać nawrotom dolegliwości na tle zaników w obrębie narządu płciowego oraz nie powodować istotnego obciążenia finansowego dla budżetu pacjentki. W celu poprawy jakości życia pacjentki z objawami urogenitalnymi na tle hypoestrogenizmu może-my stosować hormonalną terapię zastępczą, miejscową i/lub systemową, oraz metody niehormonalne [5, 10–19].
Miejscowa estrogenoterapia
Lokalna estrogenoterapia jest przeznaczona dla kobiet nie tolerujących lub nie mogących stosować estrogenów w leczeniu systemowym, zwłaszcza długotrwałym, uskarża-jących się na dolegliwości związane z atrofią urogenitalną, bez dolegliwości neurowegetatywnych i czynników ryzyka schorzeń związanych z niedoborem estrogenów, np. oste-oporozą. Ta forma leczenia jest postępowaniem z wyboru
Ocena punktowa
Elastyczność Sekrecja i charakter wydzieliny pochwowej
Odczyn pH wydzieliny pochwowej
Ocena makroskopowa błony śluzowej pochwy
Nawilżenie
1 Brak Brak 6,1 Wybroczyny przed
ba-daniem
Brak, cechy zapalenia
2 Zła Skąpa, żółtawa 5,6–6,0 Krwawienie przy delikat-nym badaniu
Brak, bez klinicznych wykładników zapalenia 3 Dostateczna Skąpa, pokrywa śluzówkę
pochwy tylko powierz-chownie, biaława
5,1–5,5 Krwawienie tylko przy zadrapaniu
Minimalne
4 Dobra Mierna, biaława 4,7–5,0 Nie krwawi, śluzówka cienka
Mierne
5 Doskonała Prawidłowa, kłaczkowanie ≤4,6 Nie krwawi, śluzówka prawidłowa
Prawidłowe
Tak
Rak sutka w wywiadzie
Nie Lubrykanty/kremy nawilżające Miejscowa estrogenoterapia po konsultacji z onkologiem u pacjentek z przetrwałymi dolegliwościami urogenitalnymi na tle hypoestrogenizmu Miejscowa estrogenoterapia i/lub lubrykant/kremy nawilżające Dolegliwości na tle atrofii urogenitalnej
Ryc. 1. Proces decyzyjny w leczeniu objawów urogenitalnych na tle hypoestrogenizmu [5].
wolonych z uprzednio zalecanych im metod niehormonal-nych. Jest to również opcja leczenia dla 20–45% zdrowych kobiet stosujących hormonalną terapię systemową, ale zgła-szających brak poprawy w zakresie dolegliwości urogenital-nych i/lub dodatkowo obciążourogenital-nych wywiadem w kierunku nowotworów estrogenoniezależnych [5, 12, 15] (Ryc. 1).
Korzystny efekt terapeutyczny miejscowego podawania estrogenów zgłaszany jest przez 80–90% kobiet już po 4–6 tygodniach leczenia. Brak poprawy po kilku miesiącach do-pochwowego stosowania estrogenów jest powodem do zre-widowania wskazań do tego typu leczenia i wykluczenia schorzeń o charakterze wulwodynii, dermatoz lub zapalenia skóry. Pomimo że miejscowa terapia estrogenami dopo-chwowymi jest uznawana za bezpieczną, większość produ-centów zaleca schemat leczenia, którego długość trwania nie przekracza 3–6 miesięcy [5, 10–22].
W przypadku kobiet leczonych uprzednio z powodu nowotworów estrogenozależnych decyzja o zastosowaniu miejscowej estrogenoterapii powinna być podejmowana indywidualnie, po wyczerpującym omówieniu z pacjentką wszystkich aspektów dotyczących korzyści/ryzyka wynika-jących z takiego leczenia.
U pacjentek obciążonych wywiadem w kierunku nowo-tworów estrogenozależnych lub objawiających się czy nie-wymagających hormonoterapii terapią pierwszego rzutu jest zastosowanie środków nawilżających i poprawiających uwodnienie tkanek oraz modyfikacja stylu życia [2, 5–7, 10–25].
Niehormonalne opcje leczenia objawów
atrofii urogenitalnej
Regularne współżycie płciowe poprawia ukrwienie ob-szaru urogenitalnego. Ponadto nasienie zawiera szereg aktywnych biologicznie substancji (hormony steroidowe, prostaglandyny, nasycone kwasy tłuszczowe) wykazujących bezpośrednie działanie na ścianę pochwy.
Środki nawilżające (lubrykanty) są zazwyczaj stosowane w celu chwilowego zmniejszenia dolegliwości na tle suchości w pochwie, zwłaszcza u pacjentek z dyspareunią. Aktualnie dysponujemy szerokim asortymentem preparatów tego typu opartych na bazie żeli wodnych, olejowych lub silikono-wych. Niektóre lubrykanty mogą powodować podrażnienia pochwy i sromu, co ma zazwyczaj związek z wysoką osmo-larnością zastosowanej substancji nawilżającej. Ciekawą opcją terapeutyczną są kremy nawilżające pochwę, wypro-dukowane na bazie bioadhezyjnej matrycy polikarbofilowej. W odróżnieniu od typowych lubrykantów dopochwowych na bazie żeli, ta grupa preparatów niehormonalnych charak-teryzuje się długim czasem działania ochronnego i nie wy-maga tak częstego stosowania. Porównując efektywność
do-gliceryna, polikarbofil, karbopol 974P, uwodnione glicerydy oleju palmowego, kwas sorbinowy), aplikowanego trzykrot-nie w ciągu tygodnia z estrogenami podawanymi miejscowo, nie wykazano istotnych różnic w łagodzeniu dolegliwości na tle podrażnienia, świądu, pieczenia czy dyspareunii po-między ocenianymi schematami terapeutycznymi. U kobiet stosujących krem polikarbofilowy, podobnie jak w grupie pacjentek leczonych miejscowo estrogenami, odnotowano poprawę w zakresie parametrów cytomorfologicznych na-błonka pochwy (indeks dojrzewania). Preparatami o zbli-żonym działaniu do polikarbofilu są kremy nawilżające za-wierające pektynę (Summer’s Eve™) oraz astroglid. Wśród innych metod niehormonalnych wyróżnia się:
1. Irygacje, kremy, żele do higieny intymnej mające na celu krótkotrwałe odtworzenie lub utrzymanie kwaśnego od-czynu wydzieliny pochwowej.
2. Kremy nawilżające na bazie wazeliny:
t preparaty na bazie ekstraktów roślinnych, zawie-rające aktywne biologicznie substancje o działaniu pobudzającym ukrwienie, nawilżanie, a dodatkowo wykazujące efekt przeciwbólowy, łagodząco-kojący i/lub regenerujący, uzyskane z:
– przystępu białego (Bronia alba) – byliny pnącej należącej do rodziny dyniowatych (atroficzne za-palenie pochwy, suchość pochwy);
– widłaka gwiaździstego, babimoru (Lycopodium clavatum) – kosmopolitycznej rośliny z rodziny widłakowatych (suchość pochwy i skóry sromu); – pokrzyku wilczej jagody (Atropa belladonna) –
byliny z rodziny psiankowatych (suchość i bole-sność pochwy, nadwrażliwość/dyskomfort przy dotykaniu pochwy);
– pokrzywy (Urtica dioica) – płukanki/nasiadówki w objętości 250 ml/dobę (rehydratacja błony ślu-zowej pochwy);
– ekstraktu żywokostu lekarskiego (Symphytum officinale) – kąpiele i masaże wykonywane dwu-krotnie w ciągu doby (poprawiają elastyczność i wytrzymałość biomechaniczną śluzówki po-chwy). Ekstrakt z żywokostu lekarskiego jest czę-sto czę-stosowany w celu poprawy jakości współżycia – poprawia nawilżenie pochwy;
– dzięgielu chińskiego, „dong quai” (Angelica si-nensis) – poprawia nawilżenie pochwy;
– serdecznika pospolitego (Leonurus cardiaca) – nalewka lub olejek – po miesiącu stosowania wykazano korzystny efekt dotyczący zwiększenia nawilżenia i grubości śluzówki pochwy;
– siódmaczka leśnego, „chickweed wintergreen” (Trientalis europaea) – łagodzi świąd i pieczenie; – dzikiego pochrzynu, „wild yam” (Dioscorea
ukrwie-neurowegetatywne związane z menopauzą. 3. Probiotyki.
4. Witaminy rozpuszczalne w tłuszczach: A, E i D – mogą być wykorzystane w leczeniu zaburzeń tkankowych na tle hipoestrogenizmu, w tym atrofii pochwy i sro-mu. Witamina E podawana doustnie w dobowej dawce 100–600 jednostek międzynarodowych lub aplikowana miejscowo na srom, lub do pochwy poprawia nawilże-nie skóry sromu i śluzówki pochwy. Zmnawilże-niejsza dolegli-wości na tle podrażnienia i suchości w rejonie urogeni-talnym. Witamina D, oprócz profilaktyki osteoporozy, uczestniczy w procesach regulujących/stymulujących odnowę i proliferację/różnicowanie komórek nabłonka wielowarstwowego płaskiego nierogowaciejącego po-chwy [18, 26–32].
Alternatywną i efektywną opcją leczenia niehormonalne-go łaniehormonalne-godząceniehormonalne-go dolegliwości obszaru urogenitalneniehormonalne-go o dłu-gim czasie działania są globulki lub kremy zawierające kwas hialuronowy – substancję odgrywającą istotną rolę w proce-sach gojenia uszkodzonych tkanek.
Gojenie rany – wound healing
Uraz, niezależnie od jego charakteru (mechaniczny, chemiczny, energią jonizującą), inicjuje lokalnie kaskadę zjawisk biomolekularnych/biochemicznych, których celem jest szybka naprawa uszkodzenia tkankowego. Umożliwia to odtworzenie anatomii oraz funkcji uszkodzonej struk-tury narządowej. Proces ten ma charakter złożony, a jego przebieg zależy od interakcji różnych typów komórek re-zydentnych, tworzących strukturę uszkodzonego narządu w rejonie uszkodzenia, z macierzą pozakomórkową (ang. extra cellular matrix – ECM), płytkami krwi oraz innymi komórkami infiltrującymi obszar urazu – głównie wywo-dzącymi się z układu białokrwinkowego (granulocyty obo-jętnochłonne, limfocyty, monocyty, makrofagi, komórki tuczne). Te ostatnie pełnią funkcję immunologicznych ko-mórek efektorowych [33–35].
Niezależnie od typu naprawy (pierwotna/wtórna), pro-ces gojenia składa się trzech, wzajemnie nakładających się na siebie w czasie etapów:
1. zapalenia;
2. proliferacji (neoangiogeneza, ziarninowanie, reepite-lializacja);
3. remodelingu tkankowego (depozycja tkanki łącznej, zmiany jakościowe/ilościowe w ECM, włóknienie/bli-znowacenie) (Tabela 3) [33, 36, 37].
Koordynacja zjawisk naprawy tkankowej jest procesem wieloetapowym, kontrolowanym przez mediatory stanu zapalnego o działaniu pro- lub przeciwzapalnym, czynniki wzrostu oraz szereg innych aktywnych biologicznie
sub-nie uszkodzenia, jak i systemowo, z napływających do rany komórek układu immunologicznego. Niskocząsteczkowe, biologicznie aktywne substancje obecne w surowicy krwi lub uwalniane z ziarnistości krwinek białych i płytkowych (TGF-β, TNF-α, IL-1α, IL-6, VEGF, PDGF, EGF, FGF, KGF, GMCSF, NGF) penetrują do płynu tkankowego w rejonie uszkodzenia. Konsekwencją tego swoistego „ataku humo-ralnego” jest aktywacja zjawisk o charakterze wzajemnych oddziaływań/interakcji typu komórka–komórka/komór-ka–macierz pozakomórkowa. Przebieg naprawy tkankowej zależy także od utlenowania rany, równowagi kwasowo-za-sadowej w obszarze uszkodzenia, kolonizacji miejsca urazu przez patogeny bakteryjne, typu rany oraz współistnienia u pacjentki innych schorzeń, np. cukrzycy, chorób nad-nercza, tarczycy czy niewydolności wątroby, które mogą zaburzać proces gojenia. Teoretycznie egzogenna kontrola migracji i stopnia aktywności humoralnej komórek infiltru-jących ranę powinna umożliwiać modyfikowanie procesów naprawy tkankowej. Daje to empiryczne podstawy zastoso-wania farmakologicznych metod optymalizacji procesu go-jenia się ran chirurgicznych u pacjentów z uszkodzeniami skóry, z owrzodzeniami podudzi, oparzeniami I i II stop-nia, odleżynami, przetokami, trudno gojącymi się ranami pourazowymi, pooperacyjnymi, zwłaszcza powikłanych zakażeniem, również u kobiet z zapaleniem/atrofią pochwy i sromu, niezależnie od czynnika etiopatogenetycznego, po zabiegach pochwowych/uroginekologicznych czy leczo-nych onkologicznie (tele-/brachy-/chemioterapia) [33–39].
Kwas hialuronowy w ginekologii
i położnictwie
Hialuronian – polianion kwasu hialuronowego (ang. hy-aluronic acid – HA), jest glikozaminoglikanem, liniowym biopolimerem o cząsteczce zbudowanej z powtarzających się disacharydowych sekwencji zawierających kwas D- glu-kuronowy oraz N-acetylo-D-glukozaminę. Substancja ta nie podlega modyfikacjom strukturalnym (siarczanowa-nie, epimeryzacja), nie tworzy izomerów, a poszczególne kompleksy mogą różnić się między sobą masą cząsteczko-wą/długością łańcucha polimeru oraz genetycznie uwarun-kowaną zawartością tkankową/narządową. W odróżnieniu od pozostałych glikozaminoglikanów, HA nie łączy się z białkami ECM, ale tworzy swoiste „rusztowanie” wypeł-niane przez pozostałe elementy macierzy. Utworzona w ten sposób przestrzenna matryca proteoglikanowa zapewnia strukturalną integralność ECM w każdej fazie gojenia, umożliwia swobodny przepływ osocza krwi, reguluje dostęp jonów, substancji odżywczych oraz komórek układu immu-nologicznego, modyfikując lokalnie trofikę komórek tkanki łącznej i chrząstki [40].
HA pełni funkcje regulatorowe, nie stymulując odpowie-dzi immunologicznej ustroju. Drobnocząsteczkowe produk-ty degradacji HA mogą indukować ekspresję genów odpo-wiedzialnych za biosyntezę prozapalnych chemokin/cytokin (TNF-α, IL-1β, IL-8), syntetazy tlenku azotu, inhibitora ak-tywatora plazminogenu czy metaloproteinaz degradujących macierz kolagenową. Oligomery HA (ang. low molecular weight hyaluronan acid – LMWHA) stymulują proliferację, migrację oraz różnicowanie komórek. Ponadto wykazują działanie proangiogenne i prozapalne. Paradoksalnie, łań-cuchy HA o dużej masie cząsteczkowej (ang. high molecular weight hyaluronan acid – HMWHA) hamują proliferację, migrację, neowaskularyzację, wykazują działanie immuno-supresyjne i przeciwzapalne – inicjują kaskadę zdarzeń pro-wadzących do naprawy uszkodzenia tkankowego [17, 40].
W zależności od tego, który tor tworzenia HA przeważa (cząsteczki HA o wysokiej lub niskiej masie), modyfikuje on proces gojenia rany (prawidłowe gojenie lub bliznowace-nie). Natywny HMWHA pobudza ekspresję kolagenu typu III (gojenie typu płodowego). Naprawa uszkodzeń tkanko-wych torem gojenia płodowego charakteryzuje się umiarko-wanym nasileniem odczynu zapalnego oraz słabą depozycją kolagenu, przy znacząco wyższej koncentracji HA w łoży-sku rany. Oligomery LMWHA stymulują biosyntezę kola-genu typu I (gojenie typowe dla osób dorosłych), którego nadmierna biosynteza odpowiada za masywne włóknienie z bliznowaceniem [40, 41].
Hialuroniany o dużej masie cząsteczkowej stanowią inte-gralny składnik macierzy pozakomórkowej odpowiadający
za strukturalną integralność tkanki. HA wiążą się z jonami pierwiastków (detoksykacja), regulują pozanaczyniową dys-trybucję białek osocza oraz modyfikują homeostazę wodno--elektrolitową przestrzeni pozakomórkowej. Hialuroniany wychwytując cząsteczki aktywnego tlenu, sekwestrują jego reaktywne formy i działają jako wymiatacze wolnych rod-ników. Cząsteczka HA jest substancją silnie higroskopijną. Wykazuje, w zależności od długości łańcucha, zdolność wią-zania wody w ilościach 1000-, a nawet 3000-krotnie prze-wyższających jej wyjściową masę cząsteczkową. Fenomen ten odpowiada za olbrzymi potencjał hydrodynamiczny HA oraz białek macierzy pozakomórkowej tworzących hydrożel o dużej lepkości/elastyczności, który wykazując cechy cie-czy oraz ciała stałego, wypełnia i rozszerza przestrzeń po-zakomórkową, nawilża pochewki ścięgniste, pokrywa, jako płyn stawowy, powierzchnie chrząstek, tworzy ciało szkliste gałki ocznej oraz bufor osmotyczny nerek. Dużą zawar-tość HA zidentyfikowano w OUN, ścianie jelita, pochwie, jajnikach oraz błonie śluzowej macicy. Ze względu na fakt, iż skóra i błony śluzowe zawierają około połowy zasobów ustrojowych HA, jest on podstawowym glikozaminoglika-nem ECM regulującym uwodnienie tych tkanek. Osobniczo zmienna aktywność procesów biosyntezy/degradacji HA w skórze i błonach śluzowych warunkuje ich sprężystość, jędrność, wilgotność, trofikę, turgor/napięcie, strukturę, ela-styczność tkanki, reguluje wymianę jonów oraz substancji odżywczych. W wyniku postępującego wraz z wiekiem pro-cesu starzenia skóry obserwuje się zmniejszenie się całkowi-tej zawartości HA w całkowi-tej tkance. Hialuroniany wiążą się
z ko-Faza zapalenia Najwcześniejszy etap gojenia (1.–3. dzień) zdominowany przez ostrą odpowiedź zapalną organizmu na uraz, która jest modyfikowana przez liczne substancje o działaniu bioaktywnym (cytokiny, chemokiny, czynniki wzrostu)
Kluczową rolę na tym etapie odgrywa właściwa ekspresja unikalnego profilu biologicznie aktywnych substancji o działaniu pro- i prze-ciwzapalnym, które są uwalniane do obszaru rany w odpowiednich przedziałach czasowych procesu gojenia. Zaburzenie dyskretnej rów-nowagi pomiędzy czynnikami inicjującymi/podtrzymującymi odczyn zapalny a substancjami o działaniu przeciwzapalnym odpowiada za patogenezę nieprawidłowego gojenia rany
W przypadku nadekspresji substancji prozapalnych obserwuje się nadmierne włóknienie/bliznowacenie w rejonie uszkodzenia tkankowego Konsekwencją zbyt wczesnego zablokowania etapu zapalenia jest rana o słabej wytrzymałości biomechanicznej
Faza proliferacji W tej fazie gojenia rany (4. dzień–3. miesiąc) wyróżnia się trzy główne etapy naprawy tkankowej: neoangiogenezę, ziarninowanie (prolife-racja fibroblastów i biosynteza kolagenu) i reepitelializację
t ;JBSOJOPXBOJFSP[QPD[ZOBTJǗQPPLPPEOJBDIPEVT[LPE[FOJBULBOLJ.BLSPGBHJ öCSPCMBTUZPSB[LPNØSLJǴSØECPOLBJOöMUSVKnjPCT[BS rany, wydzielając cytokiny i czynniki wzrostu promujące angiogenezę. Odpowiednia waskularyzacja obszaru rany umożliwia zaopatrze-nie rejonu uszkodzenia w tlen i substancje odżywcze/budulcowe, czynniki zaopatrze-niezbędne dla kolejnego, energochłonnego etapu gojenia rany – fazy ziarninowania (proliferacji fibroblastów i biosyntezy kolagenu). Odpowiedź naprawcza organizmu jest modyfikowana przez zmiany lokalnej koncentracji HA w obszarze gojenia rany
t /FPXBTLVMBSZ[BDKBKFTUFUBQFNXZKǴDJPXZNEPQSPDFTVCJPTZOUF[ZLPMBHFOV EFQP[ZDKJJPSHBOJ[BDKJCJBFLTUSVLUVSBMOZDIUXPS[njDZDI „młodą” macierz pozakomórkową w obszarze rany. Tworząca się de novo sieć naczyniowa penetruje „młodą” macierz wypełniającą łoże rany, co odpowiada za charakterystyczny wygląd ziarniny. W obrębie tworzącej się macierzy wykształca się sieć strukturalna zbudowana z włókien kolagenowych i elastynowych. Sieć ta zostaje wysycona przez proteoglikany i glikoproteiny, tworząc z czasem bliznę. W prze-biegu tego procesu kolagen tworzący bliznę podlega zjawisku remodelingu tkankowego
t 3FFQJUFMJBMJ[BDKBQSPXBE[JEPQPLSZDJBPCT[BSVHPKnjDFKTJǗSBOZLPNØSLBNJOBCPOLPXZNJ1SPDFTUFOSP[QPD[ZOBTJǗQPXZQFOJFOJVPȈB rany przez proliferujące fibroblasty, powstały de novo kolagen, macierz pozakomórkową oraz pączkujące tubule naczyniowe i podlega kon-troli białek szlaku sygnalizacyjnego Wnt (ang. wingless Wg/Int) – ligandów odgrywających kluczową rolę w powstawaniu „planu” ciała u or-ganizmów wielokomórkowych. Antyoksydacyjny efekt HA zapobiega przed biochemicznym uszkodzeniem powstałej de novo ziarniny Faza
remodelingu
Przebudowa obszaru rany rozpoczyna sie po kilku dniach od uszkodzenia i może trwać nawet przez okres 2 lat. Ten finalny etap naprawy tkankowej kontroluje superrodzina enzymów zaliczanych do klasy metaloproteinaz. Ich aktywność jest pobudzana/hamowana w określo-nych sekwencjach czasowych, a nadekspresja konkretnego białka enzymatycznego zależy od „zapotrzebowania” na określony typ modyfi-kacji strukturalnej oraz odczynu pH płynu tkankowego w strefie rany
mórkami ustroju dzięki grupie białek błonowych zwanych hialadherynami. Ekspresja, lokalizacja i gęstość hialadheryn jest tkankowo/narządowo specyficzna, co tłumaczy różni-ce w efektywności terapeutycznej HA w zależności od typu tkanki/narządu i drogi podania (Tabela 4) [17, 40, 41].
Okres półtrwania HA zależy od rodzaju narządu doce-lowego (krew: 2–5 minut, skóra: 12 godzin, chrząstka: 1–3 miesiące) [42].
Miejscowo stosowany kwas hialuronowy tworzy w ob-szarze uszkodzenia tkankowego ochronny biofilm, izo-lujący ranę od niekorzystnych czynników środowiska, uwadnia i chroni ją przed ponownym urazem (zadrapanie, otarcie), nadkażeniem oraz skraca i optymalizuje przebieg „wrażliwego”, wczesnego etapu gojenia rany. HA zmniejsza dyskomfort bólowy w rejonie urazu tkankowego, prawdo-podobnie w mechanizmie zabezpieczenia receptorów bólo-wych przed stymulacją nocyceptywną, związaną z wzajem-nym przesuwaniem się warstw tkankowych względem siebie (hydrożel) [17].
Opisane powyżej właściwości HA dają empiryczne pod-stawy zastosowania kwasu hialuronowego w ginekologii i położnictwie jako opcji terapeutycznej w leczeniu po-wierzchownych urazów/uszkodzeń/owrzodzeń skóry i błon śluzowych, w tym zmian atroficznych/dystroficznych po-chwy i sromu, niezależnie od czynnika
etiopatogenetycz-nego i wieku pacjentki. Miejscowa terapia hialuronianami u pacjentów leczonych energią promienistą z powodu scho-rzeń onkologicznych łagodzi miejscowe powikłania/odczy-ny po tele-/brachyterapii [17, 40–49].
Hipotetycznie HMWHA powinny także optymalizować proces gojenia się rany pochwy/szyjki macicy po pochwo-wych zabiegach uro-/ginekologicznych. Z punktu widzenia uroginekologii operacyjnej ewidentną korzyścią w miejsco-wej terapii preparatami HA w okresie przed- i pooperacyj-nym jest poprawa dobrostanu cytomorfologicznego nabłon-ka pochwy, zwiększenie wysokości, uwodnienia i ukrwienia błony śluzowej pochwy, normalizacja odczynu pH wydzie-liny pochwowej, odtworzenie/utrzymanie prawidłowej bio-cenozy pochwy oraz zapobieganie infekcjom w obszarze urogenitalnym. Farmakologiczna kontrola intensywności miejscowej odpowiedzi zapalnej na uraz we „wrażliwym” okresie procesu gojenia pochwy/szyjki macicy, nie tylko optymalizuje przebieg rehabilitacji, ale i zmniejsza odse-tek powikłań typowych dla procedur uroginekologicznych (w tym operacji z zastosowaniem implantów polipropyle-nowych): ekspozycji/erozji/nadmiernej retrakcji siatki oraz onkologicznych, dyskomfortu bólowego, przewężenia/bli-znowacenia pochwy i odbytnicy czy zakażenia graftu. Po-zwala to poprawić krótko- i długoterminowe wyniki lecze-nia uroginekologicznego.
Receptor (hialadheryna) Lokalizacja receptora Efekt stymulacji receptora
Białko CD44 Białko powierzchniowe Aktywacja/proliferacja/agregacja komórek Transdukcja sygnału ECM–komórka–ECM Wchłanianie/degradacja HA
Neoangiogeneza Białko RHAMM Białko wewnątrz- i zewnątrzkomórkowe Migracja komórek
Białko CD54 (receptor ICAM-1) Receptor wewnątrzkomórkowy Mediator reakcji prozapalnej kontrolowanej przez ICAM-1
Pochwa Dyspareunia, niewystarczające nawilżanie przedsionka i pochwy, utrata ela-styczności, suchość, świąd, pieczenie, napięcie i ból, wybroczyny w warstwie nabłonkowej, podatność na uszkodzenia mechaniczne, zanikanie marszczek śluzówki pochwy, skrócenie, włóknienie, zarastanie pochwy i/lub zwężenie wej-ścia do pochwy
Estrogeny Kwas hialuronowy Żele i kremy nawilżające
Dilatatory pochwowe (zwężenia po radioterapii)
Zmiany troficzne (odleżyny) kikuta pochwy lub szyjki macicy – wypadanie pochwy i/lub macicy
Estrogeny (opatrunki na bazie kremu z estriolem + leczenie adiuwantowe po repozycji defektu przy użyciu tamponu pochwowego)
Kwas hialuronowy Zaburzenia ukrwienia, niekorzystny wpływ na procesy gojenia obrażeń
me-chanicznych i ran pooperacyjnych, przygotowanie przedoperacyjne i rehabili-tacja pooperacyjna w uroginekologii
Estrogeny (estradiol zalecany z wyboru w przypadku potrzeby wdrożenia szybkiej estrogenizacji przedooperacyjnej)
Kwas hialuronowy Nawracające stany zapalne pochwy na tle hypoestrogenizmu (wzrost pH
po-chwy powyżej wartości 5,0, leukorrhea i/lub złowonna wydzielina)
Estrogeny Kwas hialuronowy Polikarbofil
Leki przeciwbakteryjne, przeciwdrożdżakowe, przeciwpierwotniakowe Probiotyki
Srom
Dermatozy Estrogeny (opatrunki na bazie estriolu + leczenie adiuwantowe) Podatność na podrażnienia/uszkodzenia chemiczne, mechaniczne oraz infekcje Kwas hialuronowy
i wsp. wykazali na grupie chorych leczonych onkologicz-nie (n=134), u których profilaktyczonkologicz-nie przed radioterapią zastosowano 2% krem z kwasem hialuronowym, korzystne działanie HA, polegające na opóźnieniu i łagodniejszym przebiegu klinicznym miejscowego odczynu popromienne-go skóry [44].
Okres rehabilitacji po zabiegowych metodach leczenia stanów przednowotworowych szyjki macicy trwa zazwyczaj od 28 do 56 dni. W tym okresie zdecydowana większość pa-cjentek zgłasza objawy, które budzą ich niepokój co do pra-widłowego przebiegu etapu gojenia rany szyjki (plamie-nie, krwawie(plamie-nie, nadmierna/nieprawidłowa wydzielina pochwowa). Konsekwencją zaburzonego procesu gojenia szyjki jest jej przekrwienie, włóknienie, a nawet obliteracja kanału szyjki macicy. Są one przyczyną pogorszenia jakości życia, dyskomfortu fizycznego (konieczność długotrwałego noszenie wkładek higienicznych, pobolewanie, świąd, pie-czenie) oraz psychoemocjonalnego, związanego z lękiem przed współżyciem seksualnym, które mogłoby opóźnić/ pogorszyć proces gojenia [43].
Dopochowe globulki z HA optymalizują proces gojenia rany szyjki macicy po zabiegach wykonywanych z powodu nowotworzenia śródnabłonkowego (n=50). Po 6 tygodniach od zakończenia dwudziestodniowego cyklu miejscowej te-rapii kwasem hialuronowym oceniano kolposkopowo stan tarczy części pochwowej pod kątem przekrwienia, włók-nienia, ziarninowania, leukoplakii, obecności ognisk ekto-powego endometrium oraz stopnia obliteracji kanału szyj-ki macicy. Odnotowano jedynie dwa przypadszyj-ki miernie nasilonego włóknienia i ziarninowania. Aż 96% pacjentek leczonych HA wyrażało pozytywne opinie o efektywności zastosowanej terapii [42].
W kilku badaniach potwierdzono korzystny efekt HA dotyczący poprawy subiektywnego odczucia nawilżenia u pacjentek z suchością pochwy. Po 7 dniach stosowa-nia HA pacjentki zgłaszały poprawę jakości życia seksu-alnego oraz ogólnej percepcji dobrostanu zdrowotnego. U aktywnych seksualnie kobiet kwas hialuronowy, oprócz efektu nawilżającego i poślizgowego, wykazywał działanie regenerujące nabłonek pochwy, przyspieszał gojenie mi-krourazów, pęknięć oraz ubytków błony śluzowej pochwy, zapobiegając powstawaniu nowych uszkodzeń w trakcie współżycia płciowego. Aż 70% pacjentek leczonych che-mio-/hormonoterapią z powodu raka gruczołu piersiowego zgłosiło zmniejszenie uciążliwych dolegliwości na tle sucho-ści pochwy po miejscowej aplikacji HA. Podobnie u kobiet cierpiących na dolegliwości na tle atrofii/dystrofii pochwy i sromu, korzystny efekt terapii HA zgłosiło ponad 92% le-czonych. Odnotowano zmniejszenie intensywności nacieku zapalnego w podścielisku sromu, lepszą hydratację skóry sromu oraz zwiększenie zawartości kolagenu w pochwie i skórze sromu [44–47].
ność w łagodzeniu dolegliwości urogenitalnych do odno-towanej dla estrogenoterapii miejscowej (estradiol, estriol). W dwóch randomizowanych badaniach klinicznych HA zmniejszał dolegliwości na tle atrofii urogenitalnej, norma-lizował odczyn wydzieliny pochwowej oraz poprawiał in-deksy cytomorfologiczne nabłonka pochwy. Potwierdzono korzystny efekt nawilżający, bioadhezyjny oraz regenerujący nabłonka pochwy miejscowo stosowanego HA. Odpowied-nio 86%, 85,3% oraz 57% leczonych kwasem hialuronowym pacjentek sygnalizowało ustąpienie świądu, pieczenia oraz zmniejszenie dolegliwości na tle dyspareunii. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w efektywności obu form te-rapii, aczkolwiek poprawa dobrostanu uroginekologicznego była wyraźniej zaznaczona u kobiet stosujących estrogeny dopochwowo. Godnym podkreślenia jest fakt, że przy po-równywalnej efektywności miejscowej terapii kwasem hia-luronowym w stosunku do lokalnej hormonoterapii, bez-pieczeństwo i stopień akceptacji preparatów z HA przez pacjentki był wyższy [48, 49].
North American Menopause Society oraz The Joint Com-mitee-Clinical Practice Gynaecology and Urogynaecology of the Canadian Obstetrics and Gynecology Society w opar-ciu o wytyczne wynikające z danych uzyskanych z badań naukowych spełniających ostre kryteria medycyny opartej na faktach (Evidence Based Medicine – EBM) zaleca:
t aby personel służby zdrowia aktywnie wyszukiwał (wywiad, badanie fizykalne) kobiety z dolegliwościa-mi/objawami na tle atrofii urogenitalnej, ze względu na potwierdzony negatywny wpływ tego schorzenia na percepcję jakości życia w tej grupie pacjentek (poziom wiarygodności danych: III-C);
t regularne współżycie płciowe, które prowadzi do po-prawy ukrwienia i dobrostanu pochwy (poziom wia-rygodności danych: II-2B);
t u pacjentek z wykładnikami atrofii urogenitalnej, bez przeciwwskazań do stosowania hormonów es-trogenowych, jako postępowanie z wyboru, stoso-wanie niskodawkowanych tabletek lub pierścieni dopochwowych uwalniających estradiol (poziom wiarygodności danych: I-A) lub kremów zawierają-cych skoniugowane estrogeny (poziom wiarygodno-ści danych: I-A);
t regularne stosowanie dopochwowych substancji nawilżających, które jest efektywną klinicznie alter-natywą dla miejscowo podawanych preparatów es-trogenowych (kremy, tabletki, globulki, pierścienie) w leczeniu uciążliwych objawów na tle atrofii uroge-nitalnej i powinno być zalecane jako postępowanie z wyboru dla kobiet nie chcących lub nie mogących, ze względu na obciążenia/przeciwwskazania, stoso-wać dopochwowych preparatów hormonalnych (po-ziom wiarygodności danych: I-A) [18, 20].
preparatów stosowanych w leczeniu atrofii urogenitalnej po-zwala praktykującemu lekarzowi na indywidualizację lecze-nia i wybór optymalnej metody terapeutycznej (Tabela 5).
Skuteczność i bezpieczeństwo miejscowej terapii kwasem hialuronowym potwierdzają badania kliniczne o wysokim współczynniku wiarygodności naukowej. Dobra tolerancja leczenia, możliwość zastosowania u kobiet z obciążonym wywiadem medycznym, działania niepożądane o minimal-nym wpływie na jakość życia, wysoki poziom akceptacji metody ze strony młodych kobiet i starszych pacjentek daje specjaliście zajmującemu się problematyką schorzeń po-chwy i sromu doskonałe narzędzie terapeutyczne.
Konflikt interesów: nie zgłoszono.
Piśmiennictwo
1. Mehta A, Bachmann G. Vulvovaginal complaints. Clin Obstet Gynecol 2008;51(3):549–555.
2. Ballagh SA. Vaginal hormone therapy of urogenital and menopausal symptoms. Semin Reprod Med 2005;23(2):126–140.
3. Cody J, Richardson K, Moehrer B, Hextall A, Glazener CMA. Oestrogen therapy for urinary incontinence in post-menopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2009;4:CD001405.
4. Ismail SI, Bain C, Hagen S. Oestrogens for treatment or prevention of pe-lvic organ prolapse in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2010;9:CD007063.
5. Shifren JL, Schiff I. Role of hormone therapy in the management of me-nopause. Obstet Gynecol 2010;115(4):839–855.
6. Mac Bride MB, Rhodes DJ, Shuster LT. Vulvovaginal atrophy. Mayo Clin Proc 2010;85(1):87–94.
7. Dębski R, Paszkowski T, Pawelczyk L, Pertyński T. Terapia hormonalna okresu menopauzalnego – stan wiedzy w 2010 r. Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Menopauzy i Andropauzy. Przegląd Menopauzalny 2010;14(3):121–127.
8. Versi E, Harvey MA, Cardozo L, Brincat M, Studd JW. Urogenital prolapse and atrophy at menopause: a prevalence study. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2001;12(2):107–110.
9. Franco AV. Recurrent urinary tract infections. Best Pract Res Clin Obstet Gynecol 2005;19:861–873.
10. Sturdee DW, Panay N. Recommendations for the management of post-menopausal vaginal atrophy. Climacteric 2010;13(6):509–522. 11. Nachtigall L. Local estrogen therapy for the treatment of vaginal atrophy.
US Obstet Gynecol 2011;6:41–46.
12. Tomaszewski J. Miejscowa estrogenoterapia w leczeniu dolegliwości na tle atroficznego zapalenia pochwy i sromu. In: Niemiec T (ed.). Zaka-żenia w Położnictwie i Ginekologii. Vol. 3. Via Medica, Gdańsk, 2011, pp. 126–142.
13. Rahangdale L, Lacy J, Hillard PA. Group A Streptococcus vulvovaginitis in breastfeeding women. Am J Obstet Gynecol 2008;199(2):e4–e5. 14. Van Voorhis BJ. Genitourinary symptoms in the menopausal transition.
Am J Med 2005;118(Suppl. 12 B):S47–S53.
15. Tomaszewski J. Atrofia urogenitalna – czy umiemy leczyć? In: Paszkowski T (ed.). Postępy w medycynie menopauzy. Wydawnictwo Instytutu Za-stosowań Techniki, Lublin, 2009, pp. 299–323.
16. Chollet JA. Update on alternative therapies for vulvovaginal atrophy. Pa-tient Preference and Adherence 2011;5:533–536.
17. Kamińska E. Wpływ kwasu hialuronowego na regenerację i nawilżenie błony śluzowej pochwy. Biblioteka Faktów 2012;3:2–7.
18. Castelo-Branco C, Cancelo MJ, Villero J, Nohales F, Juliá MD. Management of post-menopausal vaginal atrophy and atrophic vaginitis. Maturitas 2005;52(Suppl. 1):S46–S52.
wa w okresie okołooperacyjnym. In: Paszkowski T (ed.). Postępowanie przed- i pooperacyjne w ginekologii i położnictwie. Wydawnictwo Insty-tutu Zastosowań Techniki, Lublin, 2007, pp. 227–235.
20. Blakeman PJ, Hilton P, Bulmer JN. Cellular proliferation in the fe-male lower urinary tract with reference to oestrogen status. BJOG 2001;108(8):813–816.
21. Tomaszewski J. Estrogenoterapia dopochwowa – czy tylko dla kobiet po menopauzie? Przegląd Menopauzalny 2008;7(3):158–167.
22. Suckling JA, Kennedy R, Lethaby A, Roberts H. Local oestrogen for va-ginal atrophy in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2006;4:CD001500.
23. Archer DF. Efficacy and tolerability of local estrogen therapy for urogeni-tal atrophy. Menopause 2010;17(1):194–203.
24. Al-Baghdadi O, Ewies AA. Topical estrogen therapy in the management of postmenopausal vaginal atrophy: an up-to-date overview. Climacteric 2009;12(2):91–105.
25. Palacios S, Castelo-Branco C, Cancelo MJ, Vázquez F. Low-dose, vaginally administered estrogens may enhance local benefits of systemic therapy in the treatment of urogenital atrophy in postmenopausal women on hormone therapy. Maturitas 2005;50(2):98–104.
26. Palacios S. Managing urogenital atrophy. Maturitas 2009;63(4):315–318. 27. Adriaens E, Remon JP. Mucosal irritation potential of personal lubricants
relates to product osmolality as detected by the slug mucosal irritation assay. Sex Transm Dis 2008;35(5):512–516.
28. Bygdeman M, Swahn ML. Replens versus dienoestrol cream in the symp-tomatic treatment of vaginal atrophy in postmenopausal women. Matu-ritas 1996;23(3):259–263.
29. Nachtigall LE. Comparative study: Replens versus local estrogen in me-nopausal women. Fertil Steril 1994;61(1):178–180.
30. Petricevic L, Unger FM, Viernstein H, Kiss H. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of oral lactobacilli to improve the vaginal flora of postmenopausal women. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008;141(1):54–57.
31. Reid G. Dlaczego wybrane szczepy Lactobacillus mogą okazać się dobro-czynne dla zdrowia kobiet. In: Rechberger T (ed.). Uroginekologia Prak-tyczna. Bifolium, Lublin, 2007.
32. Van der Laak JA, de Bie LM, de Leeuw H, de Wilde PC, Hanselaar AG. The effect of Replens on vaginal cytology in the treatment of postmenopau-sal atrophy:cytomorphology versus computerised cytometry. J Clin Pa-thol 2002;55(6):446–451.
33. Schreml S, Szeimies RM, Prantl L, Landthaler M, Babilas P. Wound healing in the 21st century. J Am Acad Dermatol 2010;63:866–881.
34. Jurjus A, Atiyeh BS, Abdallah IM et al. Pharmacological modulation of wound healing in experimental burns. Burns 2007;33(7):892–907. 35. Sherrat JA, Dallon JC. Theoretical models of wound healing: past
succes-ses and future challenges. CR Biol 2002;325(5):557–564.
36. Fathke C, Wilson L, Shah K et al. Wnt signaling induces epithelial differen-tiation during cutaneus wound healing. BMC Cell Biol 2006;7:1017–1026. 37. Kondo T, Ishida Y. Molecular pathology of wound healing. Forensic Sci Int
2010;203(1–3):93–98.
38. Martin P, Leibovich SJ. Inflammatory cells during wound repair: the good, the bad and the ugly. Trends Cell Biol 2005;15(11):599–607. 39. Diegelmann RF, Evans MC. Wound healing: an overwiev of acute, fibrotic
and delayed healing. Front Biosci 2004;9:283–289.
40. Olczyk P, Komosińska-Vassev K, Winsz-Szczotka K, Kuźnik-Trocha K, Ol-czyk K. Hyaluronan: structure, metabolism, functions, and role in wound healing. Postępy Hig Med Dośw 2008;62:651–659.
41. Gałęcka M, Szachta P. Rola kwasu hialuronowego we współczesnej me-dycynie. Zakażenia 2012;2:130–134.
42. Rechberger T, Monist M. Zastosowanie terapeutyczne kwasu hialurono-wego w ginekologii. Ordynator Leków 2005;5:22–25.
43. Markowska J, Markowska A, Mądry R. Ocena skuteczności stosowa-nia Cicatridiny w procesie gojestosowa-nia i reperacji szyjki macicy, pochwy i krocza – otwarte nierandomizowane badanie kliniczne. Ginekol Pol 2008;79(7):494–498.
44. Liguori V, Guillemin C, Pesce GF, Mirimanoff RO, Bernier J. Double- blind, randomized clinical study comparing hyaluronic acid compared to placebo in patients treated with radiotherapy. Radiother Oncol 1997;42(2):155–161.
dum hyaluronicum i Ovarium compositum kobiet chorych na dystrofię sromu. Przegląd Menopauzalny 2009;2:87–89.
46. Tea MKM, Priemier V, Kubista E. Aktuelles: Wirksamkeit und Sicherheit von Hyaluron-Säure-Zäpfchen (Cikatridina®) bei der Behandlung hor-mon-oder chemotherapieinduzierter vaginaler Atrophie bei Mammaka-rzinompatientinnen. J Fertil Reprod 2006;16(2):17–19.
47. Morali G, Polatti F, Metelitsa EN, Mascarucci P, Magnani P, Marrè GB. Open, non-controlled clinical studies to assess the efficacy and safety of a medicine device in form of gel topically and intravaginally used in postmenopausal women with genital atrophy. Arzneimittelforschung 2006;56(3):230–238.
hyaluronic acid vaginal gel (Hyalofemme®) for improvement of vaginal dryness. A multicenter, randomized, open, positive and parallel control-led clinical trial. Clinical Study Final Report, 2010; http://www.hyalogyn. com/clinical-information/Clinic_Study_of_Hyalofemme.pdf
49. Ekin M, Yaşar L, Savan K et al. The comparison of hyaluronic acid vaginal tablets with estradiol in the treatment of atrophic vaginitis: a randomi-zed controlled trial. Arch Gynecol Obstet 2011;283(3):539–543.
