“Copyright by Medical Education”
WSTĘP
Nieustanny postęp dokonujący się w medycynie daje
nam coraz doskonalsze możliwości terapii cukrzycy
typu 2 oraz przewlekłej niewydolności serca. Pomimo
tego rokowanie i jakość życia pacjentów cierpiących na
te schorzenia są nadal znacząco gorsze. Niebagatelne są
też koszty ponoszone przez systemy opieki zdrowotnej.
Całkiem często schorzenia te występują jednocześnie,
co znacząco komplikuje postępowanie. Wprowadzenie
optymalnego leczenia jest więc niezwykle ważne. Daje
to nadzieję na poprawę rokowania, jakości życia
cho-rych oraz zmniejszenie kosztów leczenia. Nie mamy
jednak zintegrowanych zaleceń dla tej szczególnej
populacji pacjentów. Stosowane w leczeniu cukrzycy
agresywne strategie terapeutyczne mogą nawet
pod-wyższać ryzyko wystąpienia niewydolności serca lub
przyspieszać jej progresję.
Skala zjaWiSka
Epidemia otyłości obserwowana w wielu krajach
roz-winiętych niesie za sobą znaczne zwiększenie liczby
nowych przypadków cukrzycy typu 2. Narasta również
problem przewlekłej niewydolności serca [1]. Tylko
w ostatniej dekadzie zanotowaliśmy 30-procentowy
wzrost liczby chorych na cukrzycę [2]. W grupie
pa-cjentów z niewydolnością serca cukrzyca współistnieje
w 10–47% przypadków [3–7], natomiast w populacji
osób ze stwierdzoną cukrzycą typu 2 niewydolność
serca rozpoznajemy w 9–22% przypadków. To
cztero-krotnie częściej niż w populacji ogólnej [8]. Problem
ten narasta w starszych grupach wiekowych [9–11].
Przewlekle zła kontrola glikemii wiąże się z
podwyż-szonym ryzykiem wystąpienia przewlekłej
niewy-dolności serca, jest także czynnikiem powodującym
przejście z fazy bezobjawowej w objawową u
pacjen-tów z dysfunkcją lewej komory [4]. Na każde
pod-wyższenie HbA
1co 1% ryzyko wystąpienia incydentu
niewydolności serca wzrasta od 8% do 36% [12–15].
Problem ten jest istotnie większy w starszej populacji,
zwłaszcza przy licznych, dodatkowych schorzeniach,
takich jak: choroba wieńcowa, miażdżyca tętnic
obwo-dowych, przewlekła choroba nerek, otyłość brzuszna,
nadciśnienie tętnicze [8, 9, 16, 17]. Cukrzyca typu 2
nawet bez dodatkowych schorzeń jest przyczyną
zmian strukturalnych w sercu. W badaniu echokardio-
Współistnienie cukrzycy typu 2
oraz przewlekłej niewydolności serca
– nieprzypadkowe skojarzenie
Coexistence of type 2 diabetes and chronic heart failure – no accidental combination
lek. Roman Załuska
1, 2
, prof. dr hab. n. med. Marcin Grabowski
3
1
Oddział Kardiologiczny, Mazowiecki Szpital Specjalistyczny im. dr. Józefa Psarskiego w Ostrołęce
2Wydział Nauk o Zdrowiu, Uniwersytet Medyczny w Łodzi
3I Katedra i Klinika Kardiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny
graficznym stwierdza się dysfunkcję skurczową
i roz-kurczową lewej komory, zwiększenie jej masy oraz
powiększenie lewego przedsionka jako skutek
niepra-widłowego napływu do lewej komory [18–21].
Powi-kłania te przyspieszają fazę objawową niewydolności
serca, a także zwiększają ryzyko zgonu [22–25].
Przewlekłej niewydolności serca towarzyszy wiele
nie-prawidłowości metabolicznych, m.in.
insulinoopor-ność, która jest jedną ze składowych cukrzycy typu 2.
Nieprawidłowość ta występuje u ok. 60% pacjentów
z niewydolnością serca [26]. Tłumaczy to istotnie
częstsze występowanie cukrzycy w tej populacji.
MechanizMy uSzkodzenia
Cukrzyca typu 2 wywołuje wiele niekorzystnych zmian
w układzie krążenia. Są to zmiany strukturalne:
bez-pośrednio związane z utrzymującą się hiperglikemią,
a także pośrednie, wynikające z przyspieszonego
roz-woju miażdżycy tętnic obwodowych, w tym
wieńco-wych. Zarówno hiperglikemia, jak i hiperinsulinemia,
poprzez stymulację mięśniówki gładkiej naczyń oraz
promowanie miejscowego procesu zapalnego,
przy-spieszają powstawanie blaszek miażdżycowych.
Dodat-kowym czynnikiem jest, zwykle towarzysząca cukrzycy,
dyslipidemia aterogenna. Poza pośrednim
uszkodze-niem związanym z niedokrwieuszkodze-niem towarzyszącym
miażdżycy obserwujemy wiele niekorzystnych zjawisk
związanych z przebudową miokardium towarzyszącym
cukrzycy. Hiperglikemia oraz hiperinsulinemia
wywo-łują przerost mięśnia lewej komory. Efektem tego
zja-wiska jest postępująca dysfunkcja komory, początkowo
rozkurczowa, a następnie skurczowa. Zjawisko to
wy-stępuje u chorych z cukrzycą bez nadciśnienia
tętni-czego, choroby wieńcowej czy wady zastawkowej serca.
Jest obserwowane u 40–75% pacjentów [27].
RokoWanie
Schorzenia te występujące łącznie mają szczególnie
niekorzystny wpływ na dalsze losy pacjenta. Pogarsza
się rokowanie, znacząco wzrasta częstość hospitalizacji
oraz, co się z tym wiąże, spada jakość życia pacjentów.
Ryzyko hospitalizacji związanej z zaostrzeniem
prze-biegu niewydolności serca jest większe o 50%, jeżeli
to-warzyszy jej cukrzyca typu 2 [28–30].
cele TeRaPeuTyczne
Strategie oparte na maksymalnej redukcji glikemii
w tej szczególnej grupie nie sprawdzają się, a nawet
mogą mieć niekorzystny wpływ. Intensywna
kontro-la glikemii oczywiście poprawia stan mikrokrążenia,
spowalniając powstanie mikroangiopatii (retinopatia,
nefropatia), nie redukuje jednak ryzyka śmiertelności
ze wszystkich powodów, śmiertelności
sercowo-naczy-niowej oraz udaru mózgu. Takie postępowanie może co
prawda zmniejszać ryzyko wystąpienia zawału serca,
ale jednocześnie nie zmniejsza ryzyka jego
niewydol-ności [31].
Na podstawie badań klinicznych zdefiniowano kryteria
wyrównania cukrzycy. Celem intensywnej redukcji
gli-kemii jest uzyskanie hemoglobiny glikowanej (HbA
1c)
na poziomie 6,4–7,0%, natomiast standardowe
wyrów-nanie to docelowy poziom 7,3–8,4% [31]. Populacja
pa-cjentów z przewlekłą niewydolnością serca jest
szcze-gólna. Zależność pomiędzy śmiertelnością a stopniem
wyrównania cukrzycy definiowanym poziomem HbA
1cma kształt litery U z najniższą wartością w przedziale
7–8% [32–35].
TeRaPia cukRzycy u PacjenTóW
z RozPoznaną nieWydolnością SeRca
lub WySokiego Ryzyka nieWydolności
SeRca
Dysponujemy obecnie wieloma lekami pochodzącymi
z różnych grup chemicznych, które można rozważyć
w leczeniu cukrzycy typu 2. Dokonując wyboru terapii,
musimy zawsze brać pod uwagę schorzenia
współist-niejące, w tym często towarzyszącą niewydolność
ser-ca oraz przewlekłą chorobę nerek (PChN).
Dawkowa-nie Dawkowa-niektórych preparatów musi być dostosowane do
aktualnej funkcji nerek, niektóre są przeciwwskazane,
a część z nich może istotnie pogarszać ich działanie.
Pewne grupy leków, np. inhibitory DPP-4,
tiazolidyne-diony, mogą pogarszać przebieg niewydolności serca
i w związku z tym ich zastosowanie nie powinno być
brane pod uwagę w opisywanej grupie chorych (tab. 1).
Ważnym aspektem stosowanej terapii jest
podwyższo-ne ryzyko hipoglikemii, potencjalnie groźpodwyższo-ne u starszych
pacjentów oraz w zaawansowanej postaci
niewydolno-ści serca. Niezwykle ważne jest przyjęcie bezpiecznej
dla chorych strategii leczenia. Zaleca się cel
Tabela 1. Wpływ preparatów stosowanych w leczeniu cukrzycy typu 2 na wybrane parametry.
grupa chemiczna
Wpływ na funkcję nerek
tencji płynów
nasilanie re-
masę ciała
Wpływ na
poglikemii
Ryzyko hi-
inne działania niepożądane
Biguanidy – metformina
przeciwwskazania przy
GFR < 30 ml/min/1,73 m
2nie powoduje nasilenia PChN*
-
neutralny
lub
obni-żenie masy
ciała
nie
nudności, biegunka, dyskomfort
w klatce piersiowej, przyspieszenie
bicia serca
rzadko kwasica mleczanowa
Pochodne
sulfonylo-mocznika
można ostrożnie zastosować
glipizyd lub glimepiryd
nie powodują nasilenia PChN*
-
zwiększe-nie masy
ciała
tak
zawroty głowy, nerwowość
Agoniści receptora GLP-1
semaglutyd
eksenatyd
dulaglutyd
eksenatyd przeciwwskazany, gdy
GFR < 30 ml/min/1,73 m
2mogą nasilać PChN*
-
zmniejsze-nie masy
ciała
nie
nudności, biegunka, kamica żółciowa,
przyspieszenie czynności serca
podwyższenie ryzyka raka tarczycy
Inhibitory SGLT-2
empagliflozyna
kanagliflozyna
dapagliflozyna
kanagliflozyna przeciwwskazana,
gdy GFR < 45 ml/min/1,73 m
2dapagliflozyna niewskazana, gdy
GFR < 60 ml/min/1,73 m
2mogą nasilać PChN
-
zmniejsze-nie masy
ciała
nie
złamania kości, infekcje układu
moczowo-płciowego, kwasica
ketono-wa, hipotensja
Insulina
może być stosowana przy każdej
wartości GFR
+
zwiększe-
nie masy
ciała
tak
zwiększenie masy ciała, retencja
płynów
Inhibitory DPP-4
saksagliptyna
alogliptyna
linagliptyna
konieczne dostosowanie dawki
zależnie od GFR
+
neutralny
nie
bóle stawów, zapalenie trzustki
podwyższenie ryzyka dekompensacji
przewlekłej niewydolności serca,
zwłaszcza przy współistniejącej PChN*
Tiazolidynediony
– pioglitazon
niezalecane w PChN
+
zwiększe-
nie masy
ciała
nie
może spowodować zaostrzenie
niewy-dolności serca
* PChN – przewlekła choroba nerek.
Tabela 2. Leczenie chorych na cukrzycę typu 2 w celu zmniejszenia ryzyka niewydolności serca oraz z rozpoznaną
niewydolno-ścią serca.
zalecenia
klasa Poziom
Inhibitory SGLT-2 (empagliflozyna, kanagliflozyna, dapagliflozyna) – mniejsze ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca
u chorych na cukrzycę [36–38]
i
a
Metformina – należy rozważyć u chorych z niewydolnością serca, jeżeli GFR wynosi powyżej 30 ml/min/1,73 m
2iia
c
Agoniści receptora GLP-1 (semaglutyd, eksenatyd, dulaglutyd, liksysenatyd, liraglutyd) – wpływ neutralny na ryzyko hospitalizacji
z powodu niewydolności serca. Można rozważyć w leczeniu cukrzycy u chorych z niewydolnością serca [55–62]
iib
a
Inhibitory DPP-4 (sitagliptyna, alogliptyna, linagliptyna) – neutralny wpływ na ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Moż-
na rozważyć w leczeniu cukrzycy u chorych z niewydolnością serca [63, 64]. Nie zaleca się stosowania preparatów saksagliptyny (IIIB)
iib
b
Insulina – można rozważyć w zaawansowanej niewydolności serca [65]
iib
c
Tiazolidynediony (pioglitazon, rozyglitazon) – zwiększają ryzyko wystąpienia niewydolności serca u chorych na cukrzycę. Nie zaleca
się ich stosowania [66–69]
iii
a
FaRMakoTeRaPia cukRzycy TyPu 2
W PoPulacji PacjenTóW z RyzykieM
RozWoju nieWydolności SeRca
Na podstawie aktualnych zaleceń ESC w terapii
cu-krzycy typu 2 w populacji z podwyższonym ryzykiem
rozwoju niewydolności serca na pierwszy plan wysuwa
się nowa grupa leków hipoglikemizujących –
inhibi-tory SGLT-2 (empagliflozyna, kanagliflozyna,
dapagli-flozyna) (tab. 2). Leki z tej grupy zmniejszają częstość
hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 32–35%
[36, 37]. Udowodniono także istotną redukcję
ryzy-ka wystąpienia złożonego punktu końcowego (zgon
z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacja
z po-wodu niewydolności serca) [38].
Efektem działania tej grupy jest diureza osmotyczna,
która może spowodować obniżenie ciśnienia
tętnicze-go. Obserwuje się także nasilenie działania diuretyków,
zwłaszcza pętlowych, oraz inhibitorów konwertazy
angiotensyny. Należy więc monitorować ten parametr
w czasie terapii. Znaczącym ograniczeniem jest także
konieczność uwzględnienia oraz monitorowania GFR
u leczonych pacjentów, co w pewnym stopniu
ogra-nicza ich zastosowanie. Ma to znaczenie u pacjentów
w podeszłym wieku oraz z rozpoznaną chorobą układu
krążenia. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia tą
gru-pą leków u pacjentów po 85. r.ż.
Doświadczenia w leczeniu pacjentów z rozpoznaną
przewlekłą niewydolnością serca, niezależnie od
stop-nia zaawansowastop-nia, są ograniczone niewielką liczbą
ba-dań. W badaniu EMPA-REG OUTCOME ok.
10% pa-cjentów miało niewydolność serca w czasie włączania
do badania. Zbadawszy tę stosunkowo niewielką
gru-pę, udowodniono, że redukcja liczby zgonów sercowo-
-naczyniowych była podobna jak w ogólnej populacji
badania. Być może jest to przyczynek do dalszych
ana-liz w tej populacji.
TeRaPia nieWydolności SeRca
u PacjenTóW z cukRzycą TyPu 2
Metody leczenia stosowane w tej grupie chorych nie
różnią się od stosowanych w populacji bez cukrzycy
typu 2. Poszczególne grupy leków, tj. inhibitory
kon-wertazy angiotensyny (ACE-I), blokery receptora
an-giotensyny (ARB), lek złożony zawierający antagonistę
receptora angiotensyny II oraz inhibitor neprylizyny
(ARNI), blokery receptora β-adrenergicznego,
antago-niści receptora mineralokortykoidowego, iwabradyna
czy implantacje automatycznego
kardiowertera-defi-brylatora (ICD) lub układów resynchronizujących serce
(CRT, CRT-D) mają jednoznacznie udowodniony
ko-rzystny wpływ na rokowanie niezależnie od tego, czy
pacjent jest dodatkowo obciążony cukrzycą typu 2, czy
nie. Zaobserwowano interesujący wpływ niektórych
grup leków na ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2.
W analizie podgrup badań z ACE-I oraz ARB (SOLVD,
CHARM) zaobserwowano tendencję do zmniejszenia
częstości występowania nowo rozpoznanej cukrzycy
typu 2 [39, 40]. W badaniu nowej grupy leków ARNI
(PARADIGM-HF) w grupie chorych z obniżoną frakcją
wyrzucania lewej komory stwierdzono istotnie rzadszą
konieczność zastosowania insuliny w grupie leczonej
sakubitrylem [41]. Jest to najprawdopodobniej jeden
z korzystnych efektów zahamowania neprilizyny [42].
Spośród antagonistów receptora angiotensyny (MRA)
wydaje się, że eplerenon może mieć korzystniejszy
wpływ na gospodarkę węglowodanową niż
spironolak-ton [43]. Stosowanie karwedilolu u pacjentów z
upo-śledzoną funkcją skurczową lewej komory powoduje
poprawę kontroli glikemii poprzez obniżenie poziomu
insuliny na czczo. Stwierdzono obniżenie HbA
1coraz
zmniejszyła się częstość nowo rozpoznanej cukrzycy
[44–46]. W przypadku metoprololu i bisoprololu nie
obserwowano takich efektów [46, 47].
PodSuMoWanie
Pacjent z przewlekłą niewydolnością serca i cukrzycą
typu 2 to pacjent szczególny. Niewydolność serca
sprzy-ja rozwojowi cukrzycy oraz pogarsza jej przebieg,
a cu-krzyca zwiększa ryzyko rozwoju niewydolności serca.
Terapia tych chorych musi być ustalana indywidualnie
oraz kontrolowana bardzo skrupulatnie. Należy zawsze
dążyć do zrównoważenia możliwych do osiągnięcia
ce-lów terapeutycznych. Na szali leży zawsze
optymalizo-wanie glikemii oraz wyrównanie niewydolności serca.
Istotną kwestią obok poziomu glukozy jest właściwe
kontrolowanie gospodarki wodno-elektrolitowej oraz
równowagi kwasowo-zasadowej pacjenta. Należy wziąć
pod uwagę zarówno dążenie do optymalnego
wyrówna-nia glikemii, jak i stopień nasilewyrówna-nia niewydolności serca
oraz ewentualne ryzyko powikłań tej terapii, np.
powta-rzające się epizody potencjalnie groźnej hipoglikemii.
Ustalając wspólne cele, musimy uwzględnić
spodziewa-ną długość życia oraz jego jakość. Należy mieć na
uwa-dze, że potencjalne korzyści z niskiego poziomu glukozy
mogą wystąpić po ok. 10 latach terapii, a przeżycie
pa-cjentów z przewlekłą niewydolnością serca jest istotnie
niższe [31, 48–54]. Z punktu widzenia praktycznego
na-leżałoby przyjąć cel terapeutyczny wyrażony HbA
1cna
poziomie 7–8% jako bezpieczny oraz optymalny.
Bar-dziej liberalnie należy traktować pacjentów
z zaawanso-waną postacią niewydolności serca.
Podobnie jak w innych sytuacjach klinicznych
pa-cjenci tacy powinni być leczeni kompleksowo. Należy
uwzględnić nie tylko farmakoterapię, lecz także
sto-sowne modyfikacje stylu życia. Niezwykle ważne są:
wiedza o odpowiednich restrykcjach dietetycznych,
w tym dotyczących podaży sodu, umiejętności
samo-kontroli glikemii, ale też masy ciała, oraz wskazówki,
w jaki sposób pacjent ma się zachować w przypadku
stanów niewyrównania. Wskazane jest wydanie
rozsąd-nych zaleceń dotyczących aktywności fizycznej oraz,
w razie konieczności, wsparcie psychologiczne.
Pożą-dane byłoby stworzenie całego systemu koordynowanej
opieki zespołu terapeutycznego dla tej grupy chorych.
Mogłoby to poprawić rokowanie tej populacji,
zredu-kować koszty leczenia poprzez zmniejszenie częstości
hospitalizacji oraz poprawić jakość życia chorych.
W codziennej praktyce obserwujemy niestety wiele
pro-blemów. Pacjenci z niewyrównaną niewydolnością
ser-ca mniejszą uwagę przywiązują do prawidłowej terapii
cukrzycy, a pacjenci z niewyrównaną cukrzycą
zanie-dbują zalecenia kardiologiczne. Skoordynowanie
opie-ki mogłoby pomóc uniknąć tych błędów. Nowe grupy
leków przeciwcukrzycowych, np. inhibitory SGLT-2, są
wartościowe w przypadku pacjentów z cukrzycą typu 2
obarczonych dużym ryzykiem niewydolności serca.
Wkład autorów/Authors’ contributions:
Załuska R.: 65%, Grabowski M.: 35%.
Konflikt interesów/Conflict of interests:
Nie występuje.
Finansowanie/Financial support:
Nie występuje.
Etyka/Ethics:
Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami
Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi
wyma-ganiami dla czasopism biomedycznych.
adReS do koReSPondencji
prof. dr hab. n. med. Marcin grabowski
I Katedra i Klinika Kardiologii, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne,
Warszawski Uniwersytet Medyczny
02-097 Warszawa, ul. Banacha 1a
tel.: (+48) 22 599-29-58; faks: (+48) 22 599-19-57
e-mail: marcin.grabowski@wum.edu.pl
STReSzczenie
W ostatnich latach u coraz większej liczby pacjentów dochodzi do współistnienia cukrzycy typu 2 z przewlekłą
niewy-dolnością serca. Ma to bardzo niekorzystny wpływ na rokowanie i wymaga rozważnego planowania terapii
uwzględ-niającego stan danego pacjenta, w tym obecność innych schorzeń. Szczególną uwagę należy zwrócić na obecność
przewlekłej choroby nerek, która wpływa na dawkowanie i działanie wielu preparatów. Ważnym aspektem
stosowa-nej terapii jest podwyższone ryzyko hipoglikemii. Trzeba także pamiętać, że cele terapii w tej grupie są nieco inne
niż w populacji ogólnej. W zaleceniach ESC w terapii cukrzycy typu 2 u osób z podwyższonym ryzykiem rozwoju
niewydolności serca na pierwszy plan wysuwa się nowa grupa leków hipoglikemizujących inhibitory SGLT-2
(empa-gliflozyna, kana(empa-gliflozyna, dapagliflozyna), które zmniejszają częstość hospitalizacji z powodu niewydolności serca
o 32–35%. U pacjentów z już istniejącą niewydolnością i cukrzycą metody leczenia nie różnią się od stosowanych
w populacji bez cukrzycy typu 2.
Słowa kluczowe:
niewydolność serca, cukrzyca, glikemia, hemoglobina glikowana, farmakoterapia, otyłość
abSTRacT
In recent years increased number of patients in whom coexist type 2 diabetes and chronic heart failure. This
coex-istence has a very negative impact on the patients’ prognosis and requires from doctors careful planning of therapy,
which takes into account the patient’s condition, including the presence of other diseases. Particular attention should
be paid to the presence or absence of chronic kidney disease. This disease affects the dosage and effect of many
drugs. An important aspect of therapy is the increased risk of hypoglycemia. It should also be remembered that the
goals of therapy in patients with type 2 diabetes and chronic heart failure are slightly different than in the general
population. ESC recommended type 2 diabetes therapy for patients with at increased risk of developing heart
fail-ure is a new group of hypoglycemic drugs that inhibit SGLT-2 (empagliflozin, canagliflozin, dapagliflozin). This group
reduce the frequency of hospitalization due to heart failure by 32–35%. In patients with already existing failure and
diabetes, the treatment methods do not differ from those used in the non-type 2 diabetes population.
Piśmiennictwo
1. Savarese G, Lund LH. Global public health burden of heart failure. Card Fail Rev. 2017; 3(1): 7-11. http://doi.org/10.15420/cfr.2016:25:2
2. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. GBD 2015 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators [published correction appears in Lan-cet. 2017; 389: e1]. LanLan-cet. 2016; 388(10053): 1545-602. http://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31678-6.
3. From AM, Leibson CL, Bursi F et al. Diabetes in heart failure: prevalence and impact on outcome in the population. Am J Med. 2006; 119(7): 591-9. http://doi.org/ 10.1016/j.amjmed.2006.05.024.
4. Shindler DM, Kostis JB, Yusuf S et al. Diabetes mellitus, a predictor of morbidity and mortality in the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trials and registry. Am J Cardiol. 1996; 77(11): 1017-20.
5. Cleland JG, Swedberg K, Follath F et al. The EuroHeart Failure survey programme: a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe, part 1: patient characteristics and diagnosis. Eur Heart J. 2003; 249(5): 442-63.
6. Dei Cas A, Fonarow GC, Gheorghiade M et al. Concomitant diabetes mellitus and heart failure. Curr Probl Cardiol. 2015; 40(1): 7-43. http://doi.org/ 10.1016/j.cpcardiol.2014.09.002.
7. Sandesara PB, O’Neal WT, Kelli HM et al. The prognostic significance of diabetes and microvascular complications in patients with heart failure with preserved ejection fraction. Diabetes Care. 2018; 41: 150-5. http://doi.org/10.2337/dc17-0755.
8. Nichols GA, Gullion CM, Koro CE et al. The incidence of congestive heart failure in type 2 diabetes: an update. Diabetes Care. 2004; 27(8): 1879-84. 9. Bertoni AG, Hundley WG, Massing MW et al. Heart failure prevalence, incidence, and mortality in the elderly with diabetes. Diabetes Care. 2004; 27(3):
699-703.
10. Boonman-de Winter LJ, Rutten FH, Cramer MJ et al. High prevalence of previously unknown heart failure and left ventricular dysfunction in patients with type 2 diabetes. Diabetologia. 2012; 55(8): 2154-62. http://doi.org/10.1007/s00125-012-2579-0.
11. Thrainsdottir IS, Aspelund T, Thorgeirsson G et al. The association between glucose abnormalities and heart failure in the population-based Reykjavik study. Diabetes Care. 2005; 28(3): 612-6.
12. van Melle JP, Bot M, de Jonge P et al. Diabetes, glycemic control, and new-onset heart failure in patients with stable coronary artery disease: data from the Heart and Soul Study. Diabetes Care. 2010; 33(9): 2084-9. http://doi.org/10.2337/dc10-0286.
13. Iribarren C, Karter AJ, Go AS et al. Glycemic control and heart failure among adult patients with diabetes. Circulation. 2001; 103(22): 2668-73. 14. Pazin-Filho A, Kottgen A, Bertoni AG et al. HbA1c as a risk factor for heart failure in persons with diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities
(ARIC) study. Diabetologia. 2008; 51(12): 2197-204. http://doi.org/10.1007/s00125-008-1164-z.
15. Stratton IM, Adler AI, Neil HA et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): pro-spective observational study. BMJ. 2000; 321(7258): 405-12.
16. Bibbins-Domingo K, Lin F, Vittinghoff E et al. Predictors of heart failure among women with coronary disease. Circulation. 2004; 110: 1424-30. http:// doi.org/10.1161/01.CIR. 0000141726.01302.83.
17. Scirica BM, Braunwald E, Raz I et al. Heart failure, saxagliptin, and diabetes mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial [published correction appears in Circulation. 2015;132:e198]. Circulation. 2014; 130(18): 1579-88. http://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.114.010389. 18. Devereux RB, Roman MJ, Paranicas M et al. Impact of diabetes on cardiac structure and function: the Strong Heart Study. Circulation. 2000; 101(19):
2271-6.
19. Galderisi M. Diastolic dysfunction and diabetic cardiomyopathy: evaluation by Doppler echocardiography. J Am Coll Cardiol. 2006; 48(8): 1548-51. http://doi.org/10.1016/j.jacc.2006.07.033.
20. Palmieri V, Bella JN, Arnett DK et al. Effect of type 2 diabetes mellitus on left ventricular geometry and systolic function in hypertensive subjects: Hyper-tension Genetic Epidemiology Network (HyperGEN) study. Circulation. 2001; 103(1): 102-7.
21. Rutter MK, Parise H, Benjamin EJ et al. Impact of glucose intolerance and insulin resistance on cardiac structure and function: sex-related differences in the Framingham Heart Study. Circulation. 2003; 107(3): 448-54.
22. From AM, Scott CG, Chen HH. The development of heart failure in patients with diabetes mellitus and pre-clinical diastolic dysfunction a popula-tion-based study [published correction appears in J Am Coll Cardiol. 2010; 56: 1612]. J Am Coll Cardiol. 2010; 55(4): 300-5. http://doi.org/10.1016/j. jacc.2009.12.003.
23. Swoboda PP, McDiarmid AK, Erhayiem B et al. Diabetes mellitus, microalbuminuria, and subclinical cardiac disease: identification and monitoring of individuals at risk of heart failure. J Am Heart Assoc. 2017; 6(7): e005539. http://doi.org/10.1161/JAHA.117.005539.
24. Wang TJ, Evans JC, Benjamin EJ et al. Natural history of asymptomatic left ventricular systolic dysfunction in the community. Circulation. 2003; 108(8): 977-82. http://doi.org/10.1161/01.CIR.0000085166.44904.79.
25. Wang TJ, Levy D, Benjamin EJ et al. The epidemiology of “asymptomatic” left ventricular systolic dysfunction: implications for screening. Ann Intern Med. 2003; 138(11): 907-16.
26. Paolillo S, Rengo G, Pellegrino T et al. Insulin resistance is associated with impaired cardiac sympathetic innervation in patients with heart failure. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015; 16(10): 1148-53. http://doi.org/10.1093/ehjci/jev061.
27. Fang ZY, Yuda S, Anderson V et al. Echocardiographic detection of early diabetic myocardial disease. J Am Coll Cardiol. 2003; 41(4): 611-17.
28. Dunlay SM, Redfield MM, Weston SA et al. Hospitalizations after heart failure diagnosis: a community perspective. J Am Coll Cardiol. 2009; 54(18): 1695-702. http://doi.org/10.1016/j.jacc.2009.08.019.
29. Chaudhry SI, McAvay G, Chen S et al. Risk factors for hospital admission among older persons with newly diagnosed heart failure: findings from the Cardiovascular Health Study. J Am Coll Cardiol. 2013; 61(6): 635-42. http://doi.org/10.1016/j.jacc.2012.11.027.
30. Lawson CA, Jones PW, Teece L et al. Association between type 2 diabetes and all-cause hospitalization and mortality in the UK general heart failu-re population: stratification by diabetic glycemic control and medication intensification. JACC Heart Fail. 2018; 6(1): 18-26. http://doi.org/10.1016/j. jchf.2017.08.020.
31. Castagno D, Baird-Gunning J, Jhund PS et al. Intensive glycemic control has no impact on the risk of heart failure in type 2 diabetic patients: evidence from a 37,229 patient meta-analysis. Am Heart J. 2011; 162(5): 938-48.e2. http://doi.org/10.1016/j.ahj.2011.07.030.
32. Elder DH, Singh JS, Levin D et al. Mean HbA1c and mortality in diabetic individuals with heart failure: a population cohort study. Eur J Heart Fail. 2016; 18(1): 94-102. http://doi.org/10.1002/ejhf.455.
33. Selvin E, Rawlings AM, Lutsey PL et al. Fructosamine and glycated albumin and the risk of cardiovascular outcomes and death. Circulation. 2015; 132(4): 269-77. http://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.115.015415.
34. Aguilar D, Bozkurt B, Ramasubbu K et al. Relationship of hemoglobin A1C and mortality in heart failure patients with diabetes. J Am Coll Cardiol. 2009; 54(5): 422-8. http://doi.org/10.1016/j.jacc.2009.04.049.
35. Eshaghian S, Horwich TB, Fonarow GC. An unexpected inverse relationship between HbA1c levels and mortality in patients with diabetes and advan-ced systolic heart failure. Am Heart J. 2006; 151(1): 91. http://doi.org/10.1016/j.ahj.2005.10.008.
36. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373(22): 2117-28. 37. Mahaffey KW, Neal B, Perkovic V et al. Canagliflozin for primary and secondary prevention of cardiovascular events: results from the CANVAS program
(Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study). Circulation. 2018; 137(4): 323-34.
39. Vermes E, Ducharme A, Bourassa MG et al. Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chronic heart failure: insight from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). Circulation. 2003; 107(9): 1291-6.
40. Yusuf S, Ostergren JB, Gerstein HC et al. on behalf of the Candesartan in Heart Failure-Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity Program Investigators. Effects of candesartan on the development of a new diagnosis of diabetes mellitus in patients with heart failure [published correction appears in Circulation. 2005; 112: e292]. Circulation. 2005; 112(1): 48-53. http://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.104.528166.
41. Seferovic JP, Claggett B, Seidelmann SB et al. Effect of sacubitril/valsartan versus enalapril on glycaemic control in patients with heart failure and dia-betes: a post-hoc analysis from the PARADIGM-HF trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017; 5(5): 333-40. http://doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30087-6. 42. Langenickel TH, Dole WP. Angiotensin receptor-neprilysin inhibition with LCZ696: a novel approach for the treatment of heart failure. Drug Discov
Today Ther Strategies. 2012; 9(4): e131-e9.
43. Yamaji M, Tsutamoto T, Kawahara C et al. Effect of eplerenone versus spironolactone on cortisol and hemoglobin A1c levels in patients with chronic heart failure. Am Heart J. 2010; 160(5): 915-21. http://doi.org/10.1016/j.ahj.2010.04.024.
44. Ferrua S, Bobbio M, Catalano E et al. Does carvedilol impair insulin sensitivity in heart failure patients without diabetes? J Card Fail. 2005; 11(8): 590-4. http://doi.org/10.1016/j.cardfail.2005.06.431.
45. Fonseca VA. Effects of beta-blockers on glucose and lipid metabolism. Curr Med Res Opin. 2010; 26(3): 615-29. http://doi.org/10.1185/03007990903533681. 46. Wai B, Kearney LG, Hare DL et al. Beta blocker use in subjects with type 2 diabetes mellitus and systolic heart failure does not worsen glycaemic control.
Cardiovasc Diabetol. 2012; 11: 14. http://doi.org/10.1186/1475-2840-11-14.
47. Torp-Pedersen C, Metra M, Charlesworth A et al. COMET Investigators. Effects of metoprolol and carvedilol on pre-existing and new onset diabetes in patients with chronic heart failure: data from the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET). Heart. 2007; 93(8): 968-73. http://doi.org/10.1136/ hrt.2006.092379.
48. Holman RR, Paul SK, Bethel MA et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 359(15): 1577-89. http://doi. org/10.1056/NEJMoa0806470.
49. Patel A, MacMahon S, Chalmers J et al. ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358: 2560-72. http://doi.org/10.1056/NEJMoa0802987.
50. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) [published correction appears in Lancet. 1999; 354 (9178): 602]. Lancet. 1998; 352(9131): 837-53.
51. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) [published correction appears in Lancet. 1998; 352(9139): 1558]. Lancet. 1998; 352(9131): 854-65.
52. Rodríguez-Gutiérrez R, Montori VM. Glycemic control for patients with type 2 diabetes mellitus: our evolving faith in the face of evidence. Circ Cardio-vasc Qual Outcomes. 2016; 9(5): 504-12. http://doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.116.002901.
53. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358(24): 2545-59. http://doi.org/10.1056/NEJMoa0802743.
54. Hayward RA, Reaven PD, Wiitala WL et al. Follow-up of glycemic control and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes [published correction appears in N Engl J Med. 2015;373:198]. N Engl J Med. 2015; 372(23): 2197-206. http://doi.org/10.1056/NEJMoa1414266.
55. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017; 377(13): 1228-39.
56. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375(4): 311-22. 57. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2015; 373: 2247-57. 58. Marso SP, Bain SC, Consoli A et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375(19): 1834-44. 59. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M et al. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019; 381(9):
841-51. http://doi.org/10.1056/ NEJMoa1901118.
60. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised pla-cebo-controlled trial. Lancet. 2019; 394(10193): 121-30.
61. Jorsal A, Kistorp C, Holmager P et al. Effect of liraglutide, a glucagon-like peptide-1 analogue, on left ventricular function in stable chronic heart failure patients with and without diabetes (LIVE) – a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Eur J Heart Fail. 2017; 19: 69-77. 62. Margulies KB, Hernandez AF, Redfield MM et al. Effects of liraglutide on clinical stability among patients with advanced heart failure and reduced
ejec-tion fracejec-tion: a randomized clinical trial. JAMA. 2016; 316(5): 500-8.
63. Green JB, Bethel MA, Armstrong PW et al. Effect of sitagliptin on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015; 373: 232-42. 64. Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE et al. Effect of linagliptin vs placebo on major cardiovascular events in adults with type 2 diabetes and high
cardiovascular and renal risk: the CARMELINA randomized clinical trial. JAMA. 2019; 321(1): 69-79.
65. Smooke S, Horwich TB, Fonarow GC. Insulin-treated diabetes is associated with a marked increase in mortality in patients with advanced heart failure. Am Heart J. 2005; 149(1): 168-74.
66. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): a randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366(9493): 1279-89.
67. DREAM (Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication) Trial Investigators, Gerstein HC, Yusuf S et al. Effect of rosiglitazo-ne on the frequency of diabetes in patients with impaired glucose tolerance or impaired fasting glucose: a randomised controlled trial. Lancet. 2006; 368: 1096-105.
68. Hernandez AV, Usmani A, Rajamanickam A et al. Thiazolidinediones and risk of heart failure in patients with or at high risk of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis and meta-regression analysis of placebo-controlled randomized clinical trials. Am J Cardiovasc Drugs. 2011; 11(2): 115-28.
69. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H et al; RECORD Study Team. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination thera-py for type 2 diabetes (RE-CORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet. 2009; 373(9681): 2125-35.
