Padaczka w zespole Aperta – opis przypadku
Epilepsy in Apert syndrome – case report
Anna Jakubiuk-Tomaszuk, Leszek Boćkowski, Wojciech Sobaniec, Krzysztof Sendrowski,
Barbara Artemowicz
Klinika Neurologii i Rehabilitacji Dziecięcej Uniwersyteckiego Dziecięcego Szpitala Klinicznego W Białymstoku
STRESZCZENIE
Zespół Aperta jest rzadkim zespołem wad wrodzonych uwa-runkowanym genetycznie, zaliczanym do grupy dysostoz czaszkowo-twarzowych. Współwystępujące zaburzenia neu-rologiczne pod postacią objawów wzmożonego ciśnienia śród-czaszkowego, padaczki i niepełnosprawności intelektualnej nie występują często. Autorzy przedstawiają przypadek dziew-czynki z zespołem Aperta i padaczką. Omawiają 15-letni okres obserwacji przebiegu padaczki z uwzględnieniem ewolucji zapisu EEG, badań neurobrazowych i problemów terapeutycz-nych. Podkreślają, że każdy przypadek zespołu kraniosynostozy wymaga wnikliwej obserwacji neurologicznej pod kątem zabu-rzeń ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Istotną rolę w ocenie tych pacjentów odgrywają badania neuroobrazowe i elektroencefalograficzne.
Słowa kluczowe: Zespół Aperta, kraniosynostosis, padaczka
ABSTRACT
Apert Syndrome is a rare genetically conditioned syndrome of birth defects that belong to the group of craniofacial dysostosis. Co-existent neurological disorders in the form of high intracra-nial pressure, epilepsy and mental retardation do not occure often. The authors reported the case of a girl with Apert Syn-drome and epilepsy. The discussion about the 15 – year- obser-vation period of epilepsy including EEG changes /evolutions, neuroimaging studies and therapeutic studies was carried out. It was outlined that each case of craniosynostosis syndrome requires thorough neurological observation of central nervous syndrome disorders. Neuroimaging studies and electroenceph-alography are crucial in those patient evaluation.
Key words: Apert Syndrome, craniosynostosis, epilepsy
Zespół Aperta (ZA, synonimy:
Acrocephalosyndac-tyly type I, ACS1, Apert syndrome, Vogt CephalodacAcrocephalosyndac-tyly),
OMIM#101200 jest rzadkim zespołem wad wrodzonych, uwarunkowanym genetycznie, zaliczanym do grupy dyso-stoz czaszkowo-twarzowych. Charakteryzuje się przed-wczesnym zarośnięciem szwów czaszkowych, głównie szwu wieńcowego z krótkogłowiem i małą, zdeformowaną podstawą czaszki, obecnością dużego ciemienia przed-niego z dysmorfią twarzoczaszki i palcozrostami skórnymi i/lub kostnymi dłoni i stóp [1].
Współwystępujące zaburzenia neurologiczne pod postacią objawów wzmożonego ciśnienia śródczasz-kowego, padaczki i niepełnosprawności intelektualnej mogą być wynikiem przedwczesnego kostnienia szwów czaszkowych i/lub agenezji ciała modzelowatego, braku przegrody przezroczystej, torbieli splotów naczyniowych i wtórnych zaników korowych. Wczesny zabieg kraniok-tomii wpływa na przebieg rozwoju intelektualnego [2,3]. Napady drgawkowe i padaczka są stosunkowo rzadko opi-sywane u pacjentów z zespołem Aperta [4].
Prezentowany opis dotyczy 15-letniego okresu obser-wacji neurologicznej przebiegu padaczki oraz implikacji terapeutycznych u dziewczynki z zespołem Aperta.
OPIS PRZYPADKU – ASPEKTY NEUROLOGICZNE
Pacjentka MŻ była hospitalizowana po raz pierwszy w Kli-nice Neurologii i Rehabilitacji Dziecięcej Uniwersyteckiego Dziecięcego Szpitala Klinicznego w Białymstoku (UDSK) w trzecim miesiącu życia (1997) z powodu wystąpienia w ciągu tygodnia sześciu incydentów utraty świadomości o charakterze napadów tonicznych ze wzrostem napięcia mięśniowego, wygięciem tułowia i głowy do tyłu, zgięciem kończyn górnych w stawach łokciowych, zwrotem gałek ocznych do góry. Przy przyjęciu badaniem przedmiotowym stwierdzono zespół cech dysmorficznych charakterystycz-nych dla zespołu Aperta. Badaniem neurologicznym stwier-dzono: obwód głowy 34 cm, ciemię przednie 11cm x 5cm, duży język z tendencją do wysuwania z jamy ustnej, obni-żone napięcie mięśniowe w osi głowa–tułów, wzmoobni-żone napięcie mięśniowe na kończynach górnych, odruchy głę-bokie symetryczne, słabo wyrażone. Dno oczu prawidłowe. W zapisie EEG wykonanym w czasie snu fizjologicznego nie zarejestrowano zmian napadowych, cechy bioelektryczne snu były zachowane prawidłowo (ryc. 1A). Tomografia komputerowa głowy (TK) dwufazowa uwidoczniła znie-kształcenie czaszki, nieznaczne poszerzenie komory bocznej prawej, poza tym brak zmian patologicznych w strukturach
OUN i cech wzmożonego ciśnienia śródczaszkowego. Włą-czono fenobarbital (Luminal) w dawce 30mg/dobę (5mg/ kg m.c./dobę). W 14 miesiącu życia (1998) w Oddziale Neurochirurgii Centrum Zdrowia Dziecka w Międzylesiu wykonano operację odbarczającą kraniotomii typu „lateral canthal advancement”.
Została objęta opieką Poradni Neurologicznej UDSK w Białymstoku. W kontrolnym badaniu EEG wykonanym w 2 roku życia (1999) zarejestrowano zmiany ogniskowe w odprowadzeniach skroniowo-ciemieniowych obustron-nie w postaci średnio- i wysokonapięciowych fal ostrych. Zmieniono leczenie fenobarbitalem na kwas walproinowy
Ryc.1. Badania EEG: A. 3 miesiące,; B. 5 lat; C. 11 lat D. 12 lat E.14 lat F. 15lat EEG: A. 3 months; B. 5 years. C. 11 years; D. 12
(Convulex- syrop) w dawce 30 mg/kg m.c./dobę. Do 5 roku życia napadów nie obserwowano.
W styczniu 2002 wystąpił napad drgawkowy uogól-niony toniczno-kloniczny. Cztery miesiące później obser-wowano gromadne napady toniczne ze skrętem głowy w lewo i z wymiotami. Pacjentka była ponownie hospita-lizowana w Klinice Neurologii Dziecięcej UDSK w Bia-łymstoku. Wykonano kontrolne badanie TK głowy, które uwidoczniło stan po kraniotomii rekonstrukcyjnej, asyme-trię układu komorowego z przewagą komory prawej oraz obszary malacyjne w okolicy ciemieniowej lewej. W zapi-sie EEG zarówno w czuwaniu, jak i we śnie spontanicznym zarejestrowano zmiany uogólnione w postaci fal wolnych, ostrych, zespołów fala ostra–fala wolna o amplitudzie do 350 μV (ryc. 1B). Poziom kwasu walproinowego 45,53 μg/ ml. Zwiększono dawkę kwasu walproinowego z 400 mg/ dobę (18,86 mg/kg m.c./dobę) do 450 mg/dobę (21,23 mg/ kg m.c./dobę), zmieniając też postać z syropu na kapsułki. Przez kolejne 9 lat do 14 roku życia stan był stabilny, napadów nie obserwowano. W zapisach kontrolnych EEG stan stacjonarny rejestrowano zmiany zlokalizowane w postaci wysokonapięciowych fal ostrych w odprowadze-niach centralno-ciemieniowych i skroniowych obustronnie (ryc. 1C, 1D). Poziomy kwasu walproinowego utrzymy-wały się w przedziale 79,26–82,96 μg/ml. W badaniu neurologicznym nie stwierdzono objawów ogniskowych uszkodzenia OUN i cech wzmożonego ciśnienia śród-czaszkowego. Rozwój psychoruchowy przebiegał zadowa-lająco. W badaniu psychologicznym orzeczono opóźnienie rozwoju umysłowego w stopniu lekkim. Pacjentka podjęła naukę w szkole powszechnej w trybie normalnym, uzysku-jąc dobre rezultaty.
W 14 roku życia – od kwietnia 2011 nastąpił nawrót napadów padaczkowych. Pojawiły się napady częściowe ruchowe wtórnie uogólnione, rozpoczynające się od drga-wek ogniskowych prawej kończyny górnej, zarówno w czuwaniu, jak i we śnie, występujące z częstością od 1 do 4 w miesiącu. W zapisie EEG zarejestrowano zmiany zlokalizowane w odprowadzeniach centralno-ciemienio-wych i tylno-skroniowo-potylicznych w postaci fal ostrych o amplitudzie do 200 μV, uogólniające się napadowo (ryc. 1E). Zwiększano stopniowo dawkę kwasu walproinowego do 1300 mg/dobę (26,53 mg/kg m.c./dobę). Ze względu na niedostateczną kontrolę napadów dołączono levetiracetam (Keppra) w dawce 1000 mg/dobę (20,4 mg/kg m.c./dobę). Nadal obserwowano napady o takiej samej symptomatolo-gii z częstością 1–3 w miesiącu. W badaniach kontrolnych poziom kwasu walproinowego w przedziale terapeutycz-nym wynosił 91,20 μg/ml.
Pacjentka była ponownie hospitalizowana w naszej Klinice w marcu 2012. Zapis EEG bez zmian napado-wych i zlokalizowanych, z obfitą czynnością alfa (ryc. 1F). Z uwagi na metaliczne szwy pooperacyjne odstąpiono od badania rezonansu magnetycznego OUN i wykonano kontrolne TK głowy, które uwidoczniło w obrębie kości i szwów liczne ubytki. Układ komorowy nieco poszerzony, z przewagą strony prawej – wskaźniki komorowo-czasz-kowe odpowiednio 0,37 i 0,31. W płacie ciemieniowym lewym uwidoczniono obszary płynowe – jamy
porence-faliczne oraz odcinkową akcentację przymózgowej prze-strzeni płynowej w okolicy skroniowej lewej oraz czołowej po obu stronach (ryc. 3).W badaniu okulistycznym stwier-dzono wadę wzroku: Vod – 5/16, Vos – 5/10; tarcze nerwu wzrokowego bladsze od skroni, granice w oku prawym nieco zatarte, dające się prześledzić, w oku lewym w gra-nicach normy. Zwiększono dawkę levetiracetamu do 1500 mg/dobę (30,6 mg/kg m.c./dobę) z dobrym efektem. Od 7 miesięcy pacjentka jest leczona w biterapii VPA 1300 mg/ dobę + LEV 1500 mg/dobę – bez napadów z dobrą tole-rancją leków.
Ryc. 2. Jama porencefaliczna w lewym płacie ciemieniowym
w badaniu TK The porencephalic cavity in the left parietal
lobe - CT scan OMÓWIENIE
Zespół Aperta charakteryzuje się występowaniem kranio-synostozy, dysmorfii twarzoczaszkowej oraz syndaktylii obustronnej palców dłoni i stóp [4]. Z punktu widzenia neurologa najistotniejsze wydają się zaburzenia kostnienia w obrębie mózgoczaszki z przedwczesnym zarośnięciem szwu wieńcowego i skróceniem wymiaru przednio-tylnego głowy. Zostaje zaburzona harmonijna równowaga między wzrostem mózgu i wzrostem kości czaszki, wpływającymi wzajemnie na siebie. Dzięki dużym możliwościom kom-pensacyjnym, typowym dla dzieci, przebieg jest na ogół łagodny i powolny, a objawy wzmożonego ciśnienia śród-czaszkowego oraz objawy uciskowe mózgowe, skutkujące zaburzeniami neurologicznymi, nie zawsze występują [4,5]. Według Burmaistera wzmożonego ciśnienia środczasz-kowego można się spodziewać u około 20% przypadków kraniosynostozy [6]. W długoterminowej obserwacji retro-spektywnej 167 pacjentów z zespołami kraniosynostozy (Aperta, Crouzona, Pfeiffera, Muenke i Saethre-Chotzen) w wieku od 1 roku do 25 lat występowanie zespołu wzmo-żonego ciśnienia śródczaszkowego w zespole Aperta oce-niono na 33%, a obturacyjnego bezdechu sennego na 31%
[7]. Dobremu rokowaniu co do uniknięcia deficytów neu-rologicznych sprzyja odpowiednio wcześnie podjęta inter-wencja chirurgiczna kraniotomii [8].
Rozwój intelektualny w zespole Aperta waha się od pra-widłowego do upośledzenia rozwoju umysłowego. Niepeł-nosprawność intelektualna występuje u około 38% osób, w tym w stopniu lekkim u około 30% i w stopniu głębokim u około 7% [2,4,5]. Najczęściej występuje opóźnienie roz-woju intelektualnego w stopniu lekkim, jak w przypadku prezentowanej przez nas pacjentki, lub graniczny poziom inteligencji (borderline). W materiale 100 pacjentów neu-ropsychiatrycznych z przedwczesnym zarośnięciem szwu wieńcowego, opisanych przez Fehlowa, deficyty rozwoju intelektualniego stwierdzono u 34 osób, ale aż 37 osób demonstrowało zaburzenia adaptacji społecznej, a 21 osób psychozę [9]. W długoterminowej obserwacji pooperacyj-nej po zabiegach odbarczenia kraniostenozy prawidłowy rozwój psychospołeczny stwierdzono u 29 na 49 pacjen-tów [8].
Istotnym problemem mogą być w zespole Aperta i innych kraniosynostozach zaburzenia wzrokowe, takie jak osłabiona ostrość wzroku w następstwie pierwotnego zaniku nerwu wzrokowego lub rzadziej tarczy zastoinowej i zaniku wtórnego [5]. Występowanie zaburzeń narządu wzroku w zespołach kraniosynostozy szacuje się na 61% [7]. W retrospektywnej ocenie 52 przypadków zaburze-nia ze strony narządu wzroku stwierdzono u 23 badanych, czyli u 49% [8].
Napady drgawkowe i padaczka nie są stałym elemen-tem obrazu klinicznego zespołu Aperta [4]. Dane litera-tury wskazują, że mogą być raczej stosunkowo rzadkim powikłaniem kraniosynostozy albo też chorobą współ-występującą, bez związku patofizjologicznego z ciasnotą wewnątrzczaszkową. W wspomnianej grupie 52 pacjen-tów z kraniostenozą stwierdzono występowanie napadów drgawkowych przed operacją odbarczenia u 5 pacjentów jako objawu zespołu wzmożonego ciśnienia śródczaszko-wego oraz w obserwacji pooperacyjnej trwającej od 2 mie-sięcy do 10 lat – napady drgawkowe u jednego pacjenta [8]. Wystąpiły one u niego dwa lata po operacji i związane były z gorączką. Nie było zmian patologicznych w zapisie EEG ani obciążenia rodzinnego padaczką. Według innej
publikacji wśród 100 pacjentów dorosłych z kraniosy-nostozą aż dziesięciu miało padaczkę, w tym trzy osoby napady częściowe, ale brak jest w tej pracy bardziej szcze-gółowych danych [9].
Analizując 15 - letni przebieg kliniczny padaczki oraz ewolucję zapisów EEG i badań neurobrazowych u prezen-towanej tu pacjentki, można z dużym prawdopodobień-stwem wyciągnąć wniosek, że nie jest ona bezpośrednią konsekwencją kraniosynostozy w zespole Aperta, a jej etiologia nie jest związana z tym zespołem. Napady poja-wiły się w 3 miesiącu życia, nie korelowały z ciasnotą wewnątrzczaszkową. Zarówno badania neuroobrazowe, jak i zapisy EEG nie wskazywały na ucisk struktur mózgo-wych przez elementy kostne. Obecność zmiany malacyj-nej w lewym płacie ciemieniowym i jej ewolucja w jamę porencefaliczną mogą przemawiać za niedotlenieniem w okresie okołoporodowym jako istotnym czynnikiem etiologicznym rozwoju ogniska padaczkowego. Nasilenie napadów w 14 roku życia nie wynika z dekompensacji ciśnienia śródczaszkowego. Można natomiast wiązać je ze zmianami hormonalnymi okresu dojrzewania, często skut-kującymi zwiększeniem częstości napadów [10].
Decyzję o włączeniu leczenia przeciwpadaczkowego podjęto mimo braku zmian napadowych w zapisie EEG w oparciu o ocenę ryzyka nawrotu napadów i ich poten-cjalnych konsekwencji, biorąc pod uwagę, że zagrożenie nawrotu napadów objawowych może sięgać 65% [11]. W miarę trwania choroby obserwowano ewolucję napadów od uogólnionych tonicznych do napadów ogniskowych wtórnie uogólniających się i bez uogólnienia. Rozwinęła się padaczka lekooporna wymagająca zastosowania bite-trapii. Dołączenie levetiracetamu do kwasu walproino-wego pozwoliło na opanowanie napadów.
Podsumowując, należy stwierdzić, że każdy przypadek zespołu kraniosynostozy wymaga wnikliwej obserwacji neurologicznej pod kątem zaburzeń ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Istotną rolę w ocenie tych pacjen-tów odgrywają badania neuroobrazowe i elektroencefa-lograficzne. Długoterminowa obserwacja wskazuje, że kluczową rolę w uniknięciu deficytów neurologicznych odgrywa odpowiednio wcześnie wykonany zabieg neuro-chirurgiczny odbarczenia.
PIŚMIENNICTWO
[1] Apert, M. E. De l’acrocephalosyndactylie. Bull Mem Soc Med Hop Paris 1906; 23: 1310–1330.
[2] Patton, M. A., Goodship, J., Hayward, R., et al.: Intellectual development in Apert’s syndrome: a long term follow up of 29 patients. J Med Genet 1988; 25: 164–167.
[3] Quintero-Rivera, F., Robson, C. D., Reiss, R. E., et al.: Intracranial anomalies detected by imaging studies in 30 patients with Apert syndrome. (Letter) Am. J Med Genet 2006; 140A: 1337–1338. [4] Cohen M.M.: Apert Sydrome. [w:] Craniosynostosis. Diagnosis,
evaluation and management. Cohen M.M., MacLean R.E. [red.], Oxford University Press, New York-Oxford 2000.
[5] Wocjan J.: Neurochirurgia dziecięca – zagadnienia wybrane. [w:] Neurologia Dziecięca. Michałowicz R., Jóźwiak S. [red.], Urban&Partner, Wrocław 2000.
[6] Burmaister H., Der Turmschädel und seine Behandlung. Z Ärztl Forbild 1955; 49: 492–496.
[7] de Jong T., Bannink N., Bredero-Boelhouwer H.H., et al.: Long-term functional outcome in 167 patients with syndromic craniosynostosis; defining a syndrome-specific risk profile. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2010; 63: 1635–1641.
[8] Bernardy M., Donauer E., Neuenfeldt D.: Premature Craniosynostosis. A Retrospective Analysis of a Series of 52 Cases. Acta Neurochir (Wien) 1994; 128: 88–100.
[9] Fehlow P. Craniosynostosis as a risk factor. Child’s Nerv Syst 1993; 9: 325–327.
[10] Boćkowski L., Sobaniec W., Śmigielska-Kuzia J., et al.: Zaburzenia endokrynologiczne u chorych na padaczkę. Epileptologia 2004; 12: 235– 250.
[11] Steinborn B.: Zasady rozpoczynania terapii przeciwpadaczkowej – z uwzględnieniem strategii rozpoznawania padaczki, sposobu doboru leków, ograniczeń stosowania leków w zależności od rozpoznania. [w:] Leczenie padaczki u dzieci i młodzieży. Steinborn B. [red.], Termedia, Poznań 2011.
Adres do korespondencji:
