NA
UK
A
KR
Ó
TK
O
SZK
OŁA
Cukrzyca – jej wpływ
na proces nowotworzenia
Magdalena Potempa, Paweł Jonczyk, Aleksandra Potempa, Katarzyna Wilemska-Kucharzewska, Marek Kucharzewski
Streszczenie:
Współwystępowanie cukrzycy typu 2 i nowotworów na-biera coraz istotniejszego znaczenia klinicznego. Stale zwiększone stężenie glukozy we krwi, które pociąga za sobą hiperinsulinemię są czynnikami predysponującymi do inicjacji procesu nowotworzenia w odniesieniu do nie-których rodzajów nowotworów złośliwych. Udokumento-wane zostało, że zaburzony metabolizm węglowodanów najbardziej sprzyja powstaniu raka trzustki, wątroby, jelita grubego oraz narządu rodnego. Niewykluczone jest także promowanie procesu nowotworowego w kierunku innych nowotworów. Hiperglikemia i insulinooporność komórek prowadząca do coraz większego wydzielania insuliny po-woduje szereg zmian biochemicznych, których ostatecznym efektem jest proproliferacyjne działanie na komórki. Proces karcynogenezy u chorych na cukrzycę związany jest także z wydzielaniem w nadmiernych ilościach insulinopodob-nego czynnika wzrostu 1 (IGF-1, ang. Insulin-like Growth
Factor 1). Dodatkowo jego receptor może być także
po-budzany przez insulinę. Natomiast rola IGF-1 w procesie nowotworowym per se jest dość dobrze poznana. W pracy autorzy przedstawiają główne doniesienia naukowe doku-mentujące wzajemne zależności pomiędzy cukrzycą a no-wotworami złośliwymi wraz z próbami ich wyjaśnienia. Ponadto w pracy wspomniano o potencjalnym przeciw-nowotworowym działaniu metforminy – leku pierwszego wyboru w terapii cukrzycy typu 2.
Słowa klucze: cukrzyca, nowotwory złośliwe, rak, glukoza, insulina
otrzymano: 23.04.2017; przyjęto: 20.09.2017; opublikowano: 30.03.2018
Wprowadzenie
W dzisiejszych czasach, zarówno cukrzyca, jak i nowotwory złośliwe, są coraz częstszymi rozpozna-niami lekarskimi stawianymi chorym. Zapadalność na nie rośnie wraz z wiekiem oraz jest uwarunkowana wieloma czynnikami genetycznymi, jak i środowisko-wymi. Jedne z najbardziej wiarygodnych danych epi-demiologicznych zostały przedstawione na Kongresie Wyzwań Zdrowotnych (Health Challenges Congress) w Katowicach w 2013 r. Wskazują one, że na cukrzy-cę typu 2 choruje w Polsce łącznie 2,73 mln osób, co stanowi 7,3% populacji. Jako świadome swojej choroby określono osoby korzystające z porad lub leków finan-sowanych przez Narodowy Fundusz Zdrowia, których liczbę określa się na 2,17 mln [1]. Pozostała część, tj. ponad pół miliona chorych, uznano za nieświado-mych tego schorzenia. Ich liczba obliczona została
w badaniu NATPOL 2011 na podstawie dwukrotnego pomiaru glikemii w surowicy krwi na czczo. Badanie to miało charakter epidemiologiczny i przedstawiało rozpowszechnienie wśród polskiej populacji czynni-ków ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, w tym cukrzycy typu 2 [2]. Jednak na przestrzeni 3 lat liczba chorych na cukrzycę typu 2 uległa zwiększeniu. Według informacji zawartych w profilu krajowym Pol-ski, będącego częścią pierwszego Światowego raportu na temat cukrzycy opracowanego przez Światową Or-ganizację Zdrowia (WHO, ang. World Health
Orga-nisation) rozpowszechnienie cukrzycy w Polsce sięga
już 9,3% wśród kobiet i 9,8% u mężczyzn [3]. Odsetek występowania cukrzycy typu 1 stanowi w populacji polskiej około 5%. Autoimmunologiczne podłoże tej choroby polegające na destrukcji komórek β trzustki prowadzących do zahamowania wydzielania insuliny jest kluczowe w patogenezie tej choroby. W populacji pediatrycznej w Europie ten typ cukrzycy jest najczęś-ciej rozpoznawanym zaburzeniem gospodarki węglo-wodanowej [4]. W badaniu autorstwa Peczyńskiej i wsp. oceniającym częstość występowania cukrzycy typu 1 wśród populacji pediatrycznej, w czasie ośmioletniej obserwacji (w latach 2005-2012) wśród dzieci w wieku 0-14 lat pochodzących z makroregionu podlaskiego cukrzyca typu 1 wystąpiła w 306 przypadkach, w tym u 159 chłopców i 147 dziewcząt. Średnia zapadalność na tę jednostkę chorobową wynosiła 20,84/100 tys. populacji zgodnej wiekowo [5]. W definicji cukrzycy typu 1 o etiologii autoimmunologicznej mieści się także cukrzyca LADA (ang. Latent Autoimmune Diabetes in
Adults). Jest to późno ujawniająca się cukrzyca (zwykle
po 35 roku życia) o podłożu autoimmunologicznym. Jej istotę stanowi również proces niszczenia komórek β trzustki, lecz o znacznie wolniejszym przebiegu niż w cukrzycy typu 1. Ten podtyp cukrzycy dotyczy 5-10% osób z cukrzycą rozpoznaną jako cukrzyca typu 2 [6]. mgr Katarzyna Wilemska-Kucharzewska: Katedra
i Oddział Kliniczny Chorób Wewnętrznych, Wydział Zdrowia Publicznego w Bytomiu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
DOI: 10.24131/3247.170303
Aleksandra Potempa: Wydział Farmaceutyczny
z Oddziałem Analityki Medycznej Uniwersytetu Medycznego im. Piastów Śląskich we Wrocławiu
Paweł Jonczyk: Studenckie Koło Naukowe przy Katedrze
i Zakładzie Anatomii Opisowej i Topograficznej, Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
Magdalena Potempa: Studenckie Koło Naukowe przy
Katedrze i Zakładzie Anatomii Opisowej i Topograficznej, Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
dr hab.n. med. Marek Kucharzewski: Katedra i Zakład
Anatomii Opisowej i Topograficznej, Wydział Lekarski z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach
NA
UK
A
KR
Ó
TK
O
SZK
OŁA
Nowotwory złośliwe stanowią narastający problem zdrowotny, społeczny i ekonomiczny nie tylko polskie-go społeczeństwa. Dane pochodzące z Krajowepolskie-go Reje-stru Nowotworów informują o łącznie 156 487 nowych zachorowaniach (tab. 1) w 2013 roku. Określono, że na każde 100 tys. osób polskiej populacji przypada 406 za-chorowań z powodu nowotworów złośliwych. Najczęś-ciej występującym nowotworem złośliwym u mężczyzn w Polsce jest rak płuca. Jest on także najczęstszą przy-czyną umieralności w naszym kraju. Natomiast u ko-biet najczęstszy jest rak piersi. Silną tendencję rosnącej częstości występowania mają rak prostaty u mężczyzn (drugi najczęściej występujący nowotwór u mężczyzn) oraz rak jelita grubego, który w skali światowej jest trze-cim u mężczyzn oraz drugim u kobiet najczęściej roz-poznawalnym nowotworem [7, 8, 9]. W Polsce rak jelita grubego znajduje się na czwartym miejscu pod wzglę-dem częstości występowania u obu płci [10].
Cukrzyca i nowotworowy złośliwe
– współwystępowanie
Współwystępowanie dwóch schorzeń, tj. cukrzy-cy i nowotworów złośliwych jest dla lekarza-praktyka zjawiskiem dość często spotykanym. Już w czasach
historycznych wysunięto hipotezę, że nieprawidło-wy metabolizm węglowodanów może być czynnikiem sprzyjającym nowotworzeniu [11]. Wtedy też głów-nym nowotworem kojarzogłów-nym z tym procesem był rak trzustki [12, 13]. Jednak z biegiem czasu tę zależność udokumentowano również w innych typach nowotwo-rów [14-18]. W badaniu autorstwa Niebisz i wsp. doko-nano retrospektywnej analizy 1124 chorych na cukrzycę (typu 1, 2, ciążową i wtórną), którzy byli hospitalizowa-ni w Klihospitalizowa-nice Gastroenterologii i Chorób Przemiany Ma-terii w Warszawie w latach 2004-2005. Średni wiek cho-rych wyniósł 62,69±17,12 lat, natomiast rozkład według płci był następujący: 51,35% kobiet, 48,65% mężczyzn. Nowotwór złośliwy stwierdzono u 13,96% (n=157) ba-danych. Chorzy ci charakteryzowali się starszym wie-kiem niż w grupie bez nowotworu (70,66±11,3 lat vs. 61,79±17,47 lat). Ponadto nowotwór częściej występował u kobiet (58,6% vs. 50,2%). Najczęściej rozpoznawalnym nowotworem u obu płci był rak trzustki (odpowiednio 18,47% i 20,00% u kobiet i mężczyzn). U kobiet taki sam odsetek chorych zachorował na raka jelita grubego, a na drugim miejscu był rak sutka (15,21%). U mężczyzn rak płuca (15,38%) i rak jelita grubego (10,76%) były kolejnymi nowotworami rozpoznawalnymi w tej gru-pie chorych. W tej grugru-pie średni czas trwania cukrzycy
był o jeden rok krótszy niż w grupie chorych bez nowo-tworu. Koincydencja czasowa występowania cukrzycy i nowotworów wykazała, że u nieco ponad 20% chorych zarówno cukrzycę jak i nowotwór rozpoznano do okre-su równego 12 miesięcy. Intereokre-sujące jest to, że u 12% osób pierwszym rozpoznaniem był nowotwór złośliwy, a u ponad połowy chorych rozpoznanie cukrzycy wy-przedzało pojawienie się raka (60%) [19].
W innym badaniu Łukasiewicz i wsp. poddali re-trospektywnej analizie grupę pacjentów (n=1087) z cukrzycą typu 2. Chorobę nowotworową rozpozna-no u 5,9% (n=64) chorych. U większości z nich (75%) proces nowotworowy ujawnił się klinicznie po 5 latach od rozpoznania cukrzycy. W badanej grupie najczęściej występowały nowotwory nerki, a w dalszej kolejno-ści jelita grubego, gruczołu piersiowego i macicy. Po uwzględnieniu rozkładu występowania nowotworów według płci, u mężczyzn z cukrzycą typu 2 najczęściej rozpoznawano raka nerki i jelita grubego, natomiast u kobiet raka piersi i jelita grubego. Dodatkowo, co warto zaznaczyć, zdecydowaną przewagę w grupie osób z rozpoznanym nowotworem stanowili chorzy z nad-mierną masą ciała (31,2%) i otyłością (48,4%) [20].
Jedne z nowszych badań kohortowych przeprowa-dzone zostało przez Hui-Lin i wsp. w Chinach. Obję-ło ono retrospektywnie okoObję-ło 36 tys. chorych z cuk-rzycą typu 2, którzy zostali poddani 6-letniej analizie (w okresie od 2004 do 2010 r.) pod względem częstości wystąpienia u nich nowotworów złośliwych. Surowy współczynnik zapadalności na nowotwory złośliwe (określający liczbę zgłaszanych po raz pierwszy w da-nym roku kalendarzowym przypadków zachorowań w przeliczeniu na 100 tys. mieszkańców) wyniósł 955,21/100000 osobolat u mężczyzn oraz 829,57/100000 osobolat u kobiet. Znormalizowany współczynnik wy-stępowania wyrażony ilorazem liczby zanotowanych przypadków raka do liczby oczekiwanych przypadków
Tabela 1. Epidemiologia nowotworów w Polsce ze szczególnym uwzględnieniem województwa śląskiego
NA
UK
A
KR
Ó
TK
O
SZK
OŁA
raka o różnej lokalizacji wyniósł 1,28 u mężczyzn oraz 1,44 u kobiet. W odniesieniu do konkretnych typów no-wotworów najsilniejszą zależność pomiędzy towarzy-szącą cukrzycą a zapadalnością na nowotwory złośliwe zaobserwowano u mężczyzn w raku odbytnicy, prostaty i pęcherza moczowego, natomiast u kobiet w raku jelita grubego, piersi i endometrium [21].
La Vecchia i wsp. już w latach 1983-1992 dokona-li oceny współwystępowania nowotworów złośdokona-liwych oraz cukrzycy. W badaniu udział wzięło ponad 10 tys. hospitalizowanych chorych na różnego typu nowo-twory (rejonu głowy i szyi, przewodu pokarmowego, narządów płciowych, układu moczowego, hemato-logicznych). U niektórych z nich cukrzyca została już wcześniej rozpoznana. Chorzy ci nie przekroczyli gra-nicy wieku równego 75 lat, a nowotwór stwierdzony został u nich w roku poprzedzającym badanie. Grupę kontrolną stanowiło 8 tys. chorych bez nowotworu przyjętych do szpitala z przyczyn innych niż nowotwo-rowe, niezwiązanych z zaburzeniami gospodarki wę-glowodanowej i hormonalnej. Średni wiek tych chorych wyniósł 53 lata. Obie grupy poddane były wywiadowi lekarskiemu w kierunku współwystępowania cukrzycy. Występowanie cukrzycy w grupie kontrolnej ocenio-no na 5,1% u mężczyzn oraz 5,4% u kobiet. Natomiast w grupie badawczej współwystępującą cukrzycę naj-częściej zaobserwowano wśród chorych na nowotwory wątroby (16,2% u mężczyzn, 12,3% u kobiet) i trzustki (14,4% u mężczyzn, 9,8% u kobiet). U kobiet chorych na raka endometrium stwierdzono, że u ponad 1/5 z nich występowała cukrzyca. Wśród badanych z cuk-rzycą wykazano także istotne statystycznie zwiększo-ne prawdopodobieństwo zachorowania na wyżej wy-mienione nowotwory złośliwe. W odniesieniu do raka wątroby i trzustki ryzyko względne (RR, ang. relative
risk) wyniosło odpowiednio 2,8 oraz 2,1 dla obu płci,
natomiast dla raka endometrium RR było równe 3,4.
Ryzyko to pozostało podwyższone nawet do 10 lat od czasu rozpoznania cukrzycy w przypadku raka wątro-by i endometrium. Odwrotną zależność zaobserwowa-no w przypadku zachorowania na raka trzustki, gdzie w miarę czasu trwania cukrzycy prawdopodobieństwo występowania tego schorzeniaistotnie zmalało. Ryzyko względne zachorowania na raka trzustki w ciągu pierw-szych pięciu lat od rozpoznania cukrzycy było równe 3,2, lecz gdy cukrzyca trwała powyżej 10 lat wartość ta zmniejszyła się do 1,3 [22].
Johnson i wsp. również przeprowadzili analizę wy-stępowania nowotworów u chorych na cukrzycę typu 2 wraz z określeniem korelacji czasowej między nimi. Według autorów, co zostało udokumentowane w do-niesieniu, najwięcej przypadków raka trzustki zostaje rozpoznanych w okresie pierwszych miesięcy od zdiag-nozowania cukrzycy. Zależność ta dotyczyła również raka prostaty, płuca, narządu rodnego, wątroby i je-lita grubego. Ryzyko względne zachorowania na raka trzustki w okresie 3 miesięcy do 1 roku (od rozpoznania cukrzycy) wynosi 3,71 i maleje wraz z upływem czasu, lecz mimo tego pozostaje istotnie podwyższone (RR 2,94 w 1-2 roku; 1,78 w 2-3 roku do 1,65 w 3-10 latach (p <0,01)). Jednak po okresie 3 miesięcy ryzyko zacho-rowania nie uległo istotnie statystycznemu zmniej-szeniu w odniesieniu do raka endometrium (RR 1,58, 95% CI 1,28, 1,94), wątroby (RR 2,53, 95% CI 1,93, 3,31) i jelita grubego (RR 1,15, 95% CI 1,05, 1,25) w porów-naniu do chorych bez cukrzycy. Jedynie w raku pro-staty, po okresie 3 miesięcy od rozpoznania cukrzycy, ryzyko zachorowania na ten nowotwór zmniejsza się (RR 0,82) [23].
W badaniu przeprowadzonym przez Carstensen i wsp. podczas 25 letniej obserwacji badawczej, stwier-dzono, że chorzy z cukrzycą typu 2, którzy nie byli leczeni egzogenną insuliną są dwukrotnie bardziej narażeni na zachorowanie na nowotwory niż osoby
bez cukrzycy. Dotyczy to w szczególności pierwszych dwóch lat od rozpoznania cukrzycy. Po tym czasie stosunek ten maleje do wartości równej 1,15. Natomiast wśród chorych otrzymujących insulinę ryzyko pojawie-nia się raka było jeszcze wyższe niż u chorych bez insu-linoterapii. Jednak co ciekawe, w miarę upływu czasu, ryzyko to zmalało niemal 5-krotnie w ciągu pierwszych pięciu lat od rozpoczęcia insulinoterapii. Do nowotwo-rów, na które zapadalność wśród chorych na cukrzycę (otrzymujących i nie otrzymujących insulinę) była naj-większa należy rak żołądka, wątroby, jelita grubego, płuca, trzustki oraz nerki. W odniesieniu do raka pro-staty ponownie wykazano, że w miarę trwania cukrzy-cy zapadalność na ten nowotwór maleje [24].
Natomiast Rousseau i wsp. ocenie poddali ponad 3 tys. mężczyzn z rozpoznaną chorobą nowotworową (m.in. rak przełyku, nerki, pęcherza moczowego, wą-troby, trzustki, jelita grubego, czerniaka, płuca) i około 500 losowo wybranych chorych bez rozpoznanej cho-roby nowotworowej. Wśród grupy kontrolnej cukrzyca występowała u 8% chorych. Natomiast w grupie osób z chorobą nowotworową współwystępowanie cukrzycy wahało się w granicach 4% (u chorych na czerniaka) do 24% wśród chorych na raka wątroby. Rak trzustki i rak prostaty wystąpił u kolejno 16,3% i 11,7% chorych na cukrzycę. Wykazano, że współwystępująca cukrzyca trzykrotnie (RR 3,1) zwiększa zachorowalność na raka wątroby i dwukrotnie (RR 2,1) na raka trzustki. Średni czas od rozpoznania cukrzycy do wystąpienia nowo-tworu był różny zależnie od typu nowonowo-tworu. W raku trzustki czas ten był najkrótszy i zdecydowana więk-szość przypadków tego raka została rozpoznana do roku od zdiagnozowania cukrzycy, natomiast w raku pęcherza moczowego okres ten był najdłuższy (11 lat od rozpoznania cukrzycy). Z kolei zwiększone ryzyko raka wątroby było niezależne od długości trwania cuk-rzycy [25].
NA
UK
A
KR
Ó
TK
O
SZK
OŁA
Jedno z najnowszych badań wydaje się dość interesu-jące. Badanie przeprowadzone przez Prieto i wsp. anali-zuje wpływ zaburzonego metabolizmu węglowodanów, jaki towarzyszy cukrzycy typu 2 z współwystępującym rakiem jelita. Wśród 1137 chorych na raka jelita grube-go cukrzyca występowała u 16% (n=185) z nich, z czegrube-go do badania zakwalifikowało się 81 chorych. Kryteria włączenia do badania były następujące:
• nowotwór złośliwy okrężnicy (pacjenci z rakiem odbytnicy byli wyłączeni z badania)
• stan po operacyjnej resekcji guza pierwotnego (do 6 miesięcy od badania)
• typ histologiczny nowotworu: gruczolakorak
• niewdrożone leczenie neoadiuwantowe
• nie stwierdzony żaden inny nowotwór
• brak leczenia immunosupresyjnego
• udokumentowana cukrzyca w centralnym reje-strze chorych na cukrzyce / zażywane w przeszło-ści leki przeciwcukrzycowe / spełnienie kryteriów rozpoznawania cukrzycy typu 2 w czasie groma-dzenia materiału badawczego.
Grupę kontrolną stanowiło 79 chorych na raka je-lita grubego bez towarzyszącej cukrzycy (te same kry-teria włączenia odnośnie charakterystyki guza). Średni wiek pacjentów z obu grup był podobny (72,9 lat dla grupy kontrolnej oraz 76,7 lat dla grupy badawczej), jak również rozkład chorych według płci. BMI pacjentów również nie wykazało znaczących różnic (23,5 kg/m2 dla grupy kontrolnej, 25,9 kg/m2 dla grupy badawczej,
p=0,06). Jednak co warto przytoczyć, w skali
sprawno-ści ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) pozwalającej określić stan ogólny i jakość życia pacjenta z chorobą nowotworową, istotnie statystycznie większa ilość chorych z grupy badawczej uzyskała wynik ≥1 w porównaniu do grupy chorych bez cukrzycy (46,9%
vs. 29,1%, p=0,02). Badanie histopatologiczne guza
no-wotworowego nie wykazało istotnych statystycznie
róż-nic w stopniu zaawansowania kliróż-nicznego nowotworu (ang. staging) (p=0,90), jego inwazyjności histologicznej (ang. grading) (p=0,73), penetracji do naczyń chłon-nych (p=0,72), ani wznowy procesu nowotworowego (p=0,63) pomiędzy obiema grupami. Śmiertelność z powodu raka jelita grubego również nie okazała się wyższa w grupie badawczej (p=0,87) [26].
Podłoże patofizjologiczne i molekularne
współwystępowania cukrzycy i chorób
nowotworowych
Zależność pomiędzy zachorowaniem na cukrzycę a ryzykiem wystąpienia nowotworu złośliwego nie jest jednoznacznie sformułowana i ustalona. Nie mniej jed-nak, istnieje dużo prób wyjaśnienia tego procesu.
Wiadomo, że glukoza jest podstawowym źródłem energii dla komórek nowotworowych i może bezpośred-nio pobudzać wzrost guza. Badanie Heuson i wsp. zo-stało przeprowadzone na guzach gruczołów sutkowych samic szczura. Autorzy tego badania stwierdzili przy-spieszenie wzrostu masy guza pod wpływem podawa-nia im roztworu 10% glukozy. Jeszcze szybszy przyrost masy guza zaobserwowali oni w przypadku łącznego podawania glukozy i insuliny [27]. Metabolizm komó-rek nowotworowych jest nastawiony w głównej mierze na aktywność podziałową komórek i cała energia pozy-skiwana z glukozy wykorzystywana jest do proliferacji, kosztem zaniechania innych procesów biochemicznych. Zjawisko to opisuje tzw. efekt Warburga, w którym ko-mórki nowotworowe (w odróżnieniu od prawidłowych tkanek), niezależnie od zaopatrzenia w tlen, zużywają niemal całą zawartość glukozy do wytworzenia mlecza-nu w procesie glikolizy w warunkach beztlenowych. Po-zwala to na syntezę niezbędnych składowych (amino-kwasów, nukleotydów i lipidów) dla replikacji komórek. Jednocześnie produkcja ATP ulega gwałtownie
zmniej-szeniu (w procesie tym z 1 mola glukozy powstają tylko 2 mole ATP netto). Dodatkowo duże nagromadzenie mleczanu prowadzi do zakwaszenia wewnętrza komór-ki nowotworowej. Nie upośledza to jednak jej funkcji życiowych [28, 29].
Stan hiperglikemii niesie ze sobą zwiększoną pro-dukcję wolnych rodników tlenowych. Przyczyniają się one do szeregu zmian biochemicznych i tworzą tzw. nieenzymatyczne końcowe produkty glikacji białek (AGE, ang. advanced glycation end-products), które od-powiedzialne są za kliniczne powikłania cukrzycy (ma-kro-, mikro-angiopatie, neuropatie). Po ich połączeniu ze swoistym receptorem dla AGE (RAGE, ang. receptor
for AGE), komórka funkcjonuje w warunkach stresu
ok-sydacyjnego, co upośledza jej prawidłowy metabolizm i następuje przewaga procesów utleniania [30, 31]. Po-woduje to tworzenie się wolnych rodników tlenowych (ROS, ang. Reactive Oxygen Species) także wewnątrz jąder komórkowych, które bezpośrednio uszkadzają łańcuch DNA. Następuje m.in. produkcja mutagennie działających nieprawidłowych zasad azotowych, two-rzenie połączeń miedzy nićmi DNA i DNA a białkami. W tych warunkach proces karcynogenezy jest znacznie bardziej prawdopodobny. Dodatkowo w badaniach in
vitro stwierdzono, że ekspresja niektórych onkogenów
(c-fos, c-myc i H-ras) może być zainicjowana przez nad-mierną aktywność ROS [32, 33].
Białka rozprzęgające (UCPs, ang. uncoupling
pro-teins), będące białkami wewnętrznej błony
mitochon-drialnej, rozprzęgają oddychanie mitochondriów, burząc protonowy gradient elektrochemiczny wytwo-rzony przez łańcuch oddechowy mitochondriów. W mi-tochondriach UCPs niejako mają za zadanie rozpraszać energię swobodną, która pochodzi z utleniania sub-stratów oddechowych. Poprzez hamowania uwalniania ROS w mitochondriach, zmniejszają one stres oksyda-cyjny. Tym samym stanowią one istotny punkt
kontro-NA
UK
A
KR
Ó
TK
O
SZK
OŁA
lujący równowagę energetyczną komórki i działający protekcyjne na błony komórkowe [34, 35]. Niewyklu-czone, ze niedobór lub brak UCPs wiąże się z rozwojem pewnych rodzajów nowotworów. Jednym z mechani-zmów prowadzących do tego efektu jest namnażanie się jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF-κB, pro-wadzącego do transkrypcji genów odpowiedzialnych m.in. za zahamowanie apoptozy. Jednym z nich jest wzmożone biosyntezy jednego z najsilniej działają-cych antyapoptotycznie genów, tj. Bcl-2 i przewagę przeżywalności i mnożenia się komórek wadliwych genetycznie nad ich śmiercią [36]. W aspekcie leczenia cukrzycy typu 2 wykazano, że podtyp 2 białka UCP, UCP2 zmniejsza wydzielanie insuliny, stymulowane przez glukozę. Dzieje się tak, gdy w komórkach β wysp trzustkowych stężenie glukozy jest wysokie, dochodzi do jej utleniania i przesunięcia równowagi ATP/ADP w kierunku ATP. Większe stężenie ATP w cytoplazmie blokuje kanały potasowe wrażliwe na ATP i powoduje depolaryzacje błony komórkowej. Stan ten związany jest z otwarciem kanałów wapniowych bramkowanych napięciem. Napływ jonów wapnia do komórek prowa-dzi do wyprowa-dzielenia insuliny z gruczołu trzustkowego [37]. Postuluje się, że rozprzęganie oddychania mito-chondrialnego z udziałem białka UCP2 może stanowić fizjologiczny element negatywnej regulacji wydzielania insuliny, poprzez wpływ na poziom ATP powstających z utleniania glukozy w komórkach β trzustki [38, 39].
Insulina wydzielana w odpowiedzi na rosnące stęże-nie glukozy we krwi, jest jednym z głównych hormonów anabolicznych w ustroju. Cechuje się ona dużym poten-cjałem proproliferacyjnym. Krążąca w nadmiernych ilościach ma zdolność do pobudzania wewnątrzkomór-kowego szlaku kinazy białkowej aktywowanej mito-genem MAPK (MAPK, ang. mitogen-activated protein
kinase), która bierze udział w promocji replikacji
i róż-nicowania komórek [40]. Insulina ma także zdolność
do aktywacji transferazy farnezylowej – enzymu po-wodującego zwiększenie dostępności błonowego białka Ras – produktu onkogenu RAS [41]. Pisani wykazała, że podwyższone stężenie insuliny wiąże się z większym ryzykiem raka trzustki, jelita grubego oraz piersi [42]. Również wysokie stężenia peptydu C (który wydzielany jest razem z insuliną) związane były z progresją i wyż-szym ryzykiem nawrotu, jak i umieralnością z powodu raka piersi i jelita grubego [43].
Jednak zdolność insuliny do wiązania się z recep-torami dla IGF-1 (IGF-1R) wydaje się być kluczowym elementem w patogenezie procesu nowotworzenia. In-sulina oraz IGF-1 stymulują liczne szlaki metaboliczne w komórce aktywujące np. kinazę Akt (inaczej zwaną kinazą PKB, ang. Protein kinase B). Zwiększa ona ak-tywność kinazy mTOR (ang. mammalian target of
rapa-mycin kinase) w komórce, której znaczenie w aspekcie
działania pronowotworowego jest bardzo duże. Kinaza mTOR promuje powstawanie białka uczestniczącego w regulacji cyklu komórkowego, tj. cykliny D1, a na-stępnie stymuluje przejście komórki z fazy G0 do G1 oraz G1 do S cyklu komórkowego [44]. Wzrost nie-których nowotworów (np. raka piersi) może być także związany z nadmiernym stężeniem IGF-1, ekspresją i funkcją receptorów dla insuliny, działając jako bez-pośredni czynnik wzrostu guza [45-49]. IGF-1 stymu-luje też produkcję naczyniowego czynnika wzrostu (VEGF) [50].
Jedno z najnowszych doniesień naukowych pocho-dzi z 2015 r., w którym Liaw i wsp. postanowili porów-nać, jaki potencjał nowotworowy ma współwystępująca w cukrzycy typu 2 hiperinsulinemia, która nie wystę-puje w takim nasileniu w cukrzycy typu 1. Spośród niemal 10 tys. kobiet, które wzięły udział w badaniu, 0,04% z nich chorowało na cukrzycę typu 1, natomiast 7,7% stanowiły chore na cukrzycę typu 2. Wśród reszty badanych kobiet cukrzyca nie została zdiagnozowana.
Wszystkie badane kobiety poddano 6-letniej obserwa-cji pod kątem wystąpienia u nich raka piersi. Średnia zapadalność na raka piersi w tej grupie wyniosła 0,53%. Wśród kobiet na cukrzycę typu 1 rak piersi został roz-poznany u 0,30% z nich, natomiast w populacji kobiet z cukrzycą typu 2 wynik ten był trzykrotnie większy, tj. 1,10% (p< 0,001). Grupa kobiet bez cukrzycy charakte-ryzowała się zapadalnością na raka piersi równą 0,48%. Ryzyko względne (HR) współwystępowania raka piersi i cukrzycy typu 1 wynosiło 1,01 (CI=0,60-1,71), nato-miast związek tego nowotworu z cukrzycą typu 2 okre-ślony był wielkością HR równego 1,13 (CI=1,10-1,16). Badanie to pokazuje, że hiperinsulinemia występująca głównie w cukrzycy typu 2 wydaje się mieć większy potencjał promujący rozwój guza nowotworowego niż hiperglikemia [51].
Insulinooporność, która występuje u ok. 70% osób z nadwagą i otyłością, determinuje coraz większe wy-dzielanie insuliny, a tym samym jej stężenie we krwi. Na drodze postreceptorowych szlaków od receptora insulinowego, cytokiny prozapalne lub wolne kwasy tłuszczowe, uwalniane do krwi z nadmiernie rozroś-niętej tkanki tłuszczowej, prowadzą do zahamowania aktywacji insulinozależnych transporterów glukozy GLUT-4. Tworzy się w ten sposób „błędne koło”, któ-re skutkuje narastającą insulinoopornością, nasileniem glikemii i kompensacyjną hiperinsulinemią [52].
Związek otyłości z częstszym występowaniem no-wotworów o różnej lokalizacji jest niezaprzeczalny. Otyłość zwiększa także umieralność u chorych na cho-roby nowotworowe [53]. Powoduje ona tzw. subklinicz-ny stan zapalsubklinicz-ny w organizmie. Dzieje się to w głównej mierze poprzez zaburzenia w wydzielaniu jak i działa-niu hormonów tkanki tłuszczowej. Stężenie adiponek-tyny mającej działanie przeciwzapalne i zmniejszające insulinooporność maleje na rzecz rosnącego stężenia rezystyny i leptyny oraz cytokin - czynnika martwicy
NA
UK
A
KR
Ó
TK
O
SZK
OŁA
nowotworów α (TNF-α, ang. tumor necrosis factor
alp-ha), interleukiny-6 i białka C-reaktywnego (CRP, ang. C-reactive protein) [40, 53, 54].
Metformina – nowy, szerszy punkt widzenia na
ten lek
O ile pobudzający wpływ insuliny na proces kar-cynogenezy jest przez naukowców dość dobrze wytłu-maczalny, o tyle coraz szerzej komentowany jest wpływ metforminy na ten proces. Okazuje się bowiem, że ta pochodna biguanidu – jednego z najpopularniejszych doustnych leków przeciwcukrzycowych będący lekiem pierwszego rzutu w cukrzycy typu 2, może wykazywać działanie przeciwnowotworowe i przeciwstarzeniowe [55, 56]. Bannister i wsp. jako jedni z pierwszych wy-kazali, że u chorych z cukrzycą typu 2 leczonych met-forminą zanotowano nawet o 15% dłuższe przeżycie niż u osób bez cukrzycy, nieprzyjmujących metformi-ny [57].
Istnieją pewne hipotezy wyjaśniające te zależności. Uważa się, że metformina działa na wzór restrykcji kalorycznej, powodując w konsekwencji zmniejszenie stanu energetycznego komórki. Lek ten ma zdolność hamowania aktywności kompleksu I łańcucha odde-chowego, czego wynikiem jest zmniejszenie produkcji ATP. Wzrasta zatem stosunek AMP/ATP, co powoduje obniżenie statusu energetycznego komórki. Powyższy efekt jest powodem aktywacji kinazy AMPK [58, 59]. Regulacja aktywności tej kinazy w wyniku zmiany statusu energetycznego komórki może odbywać się też z pominięciem łańcucha oddechowego. Jest wtedy za-leżna również od kinazy treoninowo-serynowej LKB1 [60]. Inaktywacja genu LKB1 u myszy powoduje wy-raźny spadek aktywności podjednostek α2 AMPK, przy jednoczesnym wzroście zawartości komórkowego AMP w stosunku do ATP [61]. Zaktywowana (dzięki
metfor-minie) AMPK powoduje zmniejszenie przekaźnictwa w wewnątrzkomórkowym szlaku kinazy białkowej mTOR [62, 63, 64]. Jednocześnie zahamowane zostają szlaki różnicowania i proliferacji komórki (ryc. 1). Po-nadto działanie metforminy polegające na zmniejszeniu insulinooporności, poprawie wrażliwości tkanek obwo-dowych na insulinę oraz zmniejszeniu glikemii i insu-linemii powoduje zmniejszenie ilości wolnego IGF-1. Wyżej wymienione mechanizmy mają niepodważalne znaczenie w kontroli metabolicznej cukrzycy i redukcji cech zespołu metabolicznego i może to pośrednio przy-czynić się do mniejszego potencjału nowotworowego komórek. Niezależnie od AMPK, metformina powo-duje również zależnie od białka p53 wzrost ekspresji czynnika transkrypcyjnego REDD1. Ten ostatni zostaje aktywowany w odpowiedzi na uszkodzenie DNA ko-mórkowego i hamuje aktywność kinazy mTOR [65].
Metformina może także mieć potencjał hamujący migrację komórek nowotworowych poprzez redukcję aktywności wybranych metaloproteinaz – enzymów, które wykorzystuje guz, aby naciekać otaczające tkanki [66]. Nie do wykluczenia jest jej adiuwantowe działanie (wzmaganie działania antyproliferacyjnego) w trakcie chemioterapii niektórych nowotworów [67].
Działanie przeciwnowotworowe metforminy zosta-ło ocenione w wielu rodzajach nowotworów. Największe znaczenie terapeutyczne przypisuje się jej w raku wą-troby, trzustki, raku jelita grubego oraz nowotworach ginekologicznych [68, 69, 70]. Li i wsp. badali chorych na cukrzycę typu 2 i stwierdzili, że wśród osób leczo-nych metforminą ryzyko wystąpienia raka trzustki było o 62% niższe w porównaniu z badanymi nieprzyjmu-jącymi tego leku. Takiego efektu nie zaobserwowano w trakcie terapii pochodnymi sulfonylomocznika oraz egzogenną insuliną, wręcz przeciwnie – u tych chorych stwierdzono kolejno 152- i 399-procentowy wzrost ry-zyka rozwoju nowotworu [71]. Wśród chorych na raka
jelita grubego ze współtowarzyszącą cukrzycą jedne z ostatnich metaanaliz wskazują, ze metformina nie tyle poprawia przeżycie związane z chorobą zasadniczą u tych chorych (rakiem jelita grubego), co wydłuża ich całkowity czas przeżycia [72]. W innym badaniu prze-prowadzonym w grupie pacjentów chorujących na raka jelita grubego nie zanotowano natomiast istotnych róż-nic w kliróż-nicznej i histologicznej charakterystyce guza między chorymi na cukrzycę typu 2 leczonych (n=35) bądź nie (n=46) metforminą [26].
W raku prostaty wpływ metforminy nie został jed-noznacznie zdefiniowany. W jednym z najnowszych ba-dań metformina zmniejszała zachorowalność na raka prostaty wprost proporcjonalnie do zastosowanej daw-ki [73].
Obecnie naukowcy oceniają zastosowanie met-forminy w terapii nowotworów regionu głowy i szyi. W fazie badań klinicznych jest ocena skuteczności te-rapeutycznej metforminy połączonej z chemio-
i radio-Ryc. 1. Zależności między nieprawidłowościami
występującymi w cukrzycy i rolą metforminy w regulacji masy guza.
NA
UK
A
KR
Ó
TK
O
SZK
OŁA
terapią w miejscowo zaawansowanych rakach kolczy-stokomórkowych (SCC, ang. Squamous cel carcinoma) regionu głowy i szyi. Interesujące jest, że metformina działa hamująco na progresję zmian atypowych w obrę-bie regionu głowy i szyi do raka [74]. Lerner i wsp. opi-sują 3 przypadki chorych laryngologicznych leczonych z powodu SCC regionu głowy i szyi, nie chorujących na cukrzycę. Pierwszy chory posiadał w wywiadzie rak kolczystkomórkowy w jamie ustnej. Z kolei dwóch in-nych pacjentów miało SCC krtani. U wszystkich trzech pacjentów stwierdzono wieloogniskowe, nawracające zmiany dysplastyczne w regionach umiejscowienia no-wotworu. Zastosowana przez okres około 3 lat adiu-wantowa terapia metforminą spowodowała całkowitą lub częściową regresję zmian dysplastycznych, które nie wymagały dodatkowych interwencji zabiegowych [75].
Podsumowanie
W pracy autorzy przedstawili wzajemne zależno-ści pomiędzy współwystępowaniem chorób nowo-tworowych i cukrzycy. Niewątpliwie cukrzyca typu 2 jak i choroby nowotworowe mają wiele wspólnych patogenetycznych cech, o których wspomniano w pra-cy w sposób jak najbardziej dla czytelnika zrozumiały i zwięzły. W przytoczonych badaniach naukowych dość silnie udokumentowane jest zwiększone prawdopodo-bieństwo wystąpienia niektórych typów nowotworów (głównie rak wątroby, trzustki, jelita grubego). Zda-niem autorów, obowiązkiem lekarza jest zachować czuj-ność onkologiczną per se u pacjenta w każdym wieku, w szczególności w podeszłym. Jednak wraz z współ-towarzyszącą cukrzycą i innymi czynnikami ryzyka (np. nadwaga, otyłość, nikotynizm) czujność ta powin-na być nieco wzmożopowin-na. Jedpowin-nak pomimo wielu badań pokazujących, że zaburzenia metaboliczne obserwowa-ne w cukrzycy typu 2 mogą przyczyniać się do rozwoju
nowotworów, to wydaje się, że nie dotyczy to wszyst-kich nowotworów. Autorzy zwracają szczególną uwagę na dużą potrzebę kontynuacji i rozszerzania badań kli-nicznych w oparciu o dokładniejszy dobór chorych i/ lub stosowanych metod badawczych.
Literatura 1. http://mojacukrzyca.pl/dane-o-cukrzycy-w-polsce/ 2. http://archiwum.ptkt.pl/index.php?NATPOL_2011_prognoza_ sytuacji_zdrowotnej_Polakow_na_2020_r_&p=117# 3. http://www.mz.gov.pl/aktualnosci/who-oglasza-nowe-dane-o--cukrzycy-na-swiecie/
4. Craig M.E., Jefferies C., Dabelea D., Balde N. i wsp. Definition, epidemiology, and classification of diabetes in children and ado-lescents. Pediatric Diabetes. 2014; 15 (Suppl. 20): 4-1.
5. Peczyńska J., Peczyńska J., Jamiołkowska M. i wsp. Epidemiolo-gia cukrzycy typu 1 wśród dzieci w wieku 0–14 lat w makroregio-nie podlaskim w latach 2005–2012. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2016; 24, 1: 14-19.
6. Zasady prowadzenia badań w kierunku cukrzycy. Nazewnictwo stanów hiperglikemicznych. [W]: Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2016: A3-A5.
7. Nowotwory złośliwe ogółem [W]: Didkowska J., Wojciechowska U. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2013 roku. Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologi. Warszawa. 2015: 11-20. 8. Lozano R., Naghavi M., Foreman K. i wsp. Global and regional
mortality from 235 causes of death for 20 age groups in 1990 and 2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010. Lancet. 2012; 380: 2095-128.
9. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx
10. Nowotwory złośliwe ogółem [W]: Didkowska J., Wojciechowska U. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2013 roku. Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologi. Warszawa. 2015: 11-20. 11. Rohdenburg G.L., Bernhard A., Krehbiel O. Sugar tolerance in
cancer. J. Am. Med. Assoc. 1919; 72: 1528–1530.
12. Marble A. Diabetes and cancer. N. Engl. J. Med. 1934; 211:339– 349.
13. Green R.C. Jr, Baggenstoss A.H., Sprague R.G. Diabetes mellitus in association with primary carcinoma of the pancreas. Diabetes 1958; 7: 308–311.
14. Glicksman A.S., Lawson R.W. Diabetes and altered carbohydrate metabolism in patients with cancer. Cancer 1956; 9: 1127–1134. 15. Johnson J.A., Carstensen B., Witte D., Bowker S.L., Lipscombe
L., Renehan A.G. Diabetes and Cancer Research Consortium.
Diabetes and cancer (1): evaluating the temporal relationship be-tween type 2 diabetes and cancer incidence. Diabetologia. 2012; 55: 1607-18.
16. Renehan A.G., Yeh H.C., Johnson J.A., Wild S.H., Gale E.A., Møller H. Diabetes and Cancer Research Consortium. Diabetes and cancer (2): evaluating the impact of diabetes on mortality in patients with cancer. Diabetologia. 2012; 55: 1619-32.
17. Suh S, Kim KW. Diabetes and cancer: is diabetes causally related to cancer? Diabetes Metab J. 2011; 35: 193-8.
18. Dąbrowski M. Cukrzyca a nowotwory. Diabet. Prakt. 2010; 11, 2: 54–63.
19. Niebisz A, Kotarski P, Jasik M, Karnafel W. Cukrzyca a nowotwo-ry. Diabet. Prakt. 2008; 9: 89–93.
20. Łukasiewicz D., Jakubowska I., Pędich-Czaban M. Analiza wy-stępowania nowotworów złośliwych u chorych na cukrzycę typu 2 . Diabet. Klin. 2012; 1, 5: 177–184
21. Xu H., Fang H., Xu W., Qin G., Yan Y., Yao B., Zhao N. i wsp. Can-cer incidence in patients with type 2diabetes mellitus: a popula-tion-basedcohort study in Shanghai. BMC Cancer. 2015; 15: 852. 22. La Vecchia’ C., Negri’ E., Franceschi S., B. D’Avanzo’ B., Boyle P.
A case -control study of diabetes mellitus and cancer risk. Br. J. Cancer. 1994; 70 (5): 950-953.
23. Johnson J.A., Bowker S.L., Richardson K., Marra C.A. Time vary-ing incidence of cancer after the onset of type 2 diabetes: evidence of potential detection bias. Diabetologia. 2011; 54 (9): 2263–2271. 24. Carstensen B., Witte D.R., Friis S. Cancer occurrence in Dan-ish diabetic patients: duration and insulin effects. Diabetologia. 2012; 55 (4): 948–958.
25. Rousseau M., Parent M., Pollak M., Siemiatycki J. Diabetes mel-litus and cancer risk in a population-based case–control study among men from Montreal, Canada. Int. J. Cancer. 2006; 118, 2105–2109.
26. Prieto I., del Puerto-Nevado L., Gonzalez N., Portal-NunÄez S., Zazo S., Corton M. i wsp. Colon cancer modulation by a diabetic environment: A single institutional experience. PLoS ONE. 2017; 12 (3): e0172300.
27. Heuson J.C., Legros N., Heimann R. Influence of insulin admin-istration on growth of the 7,12-dimethylbenz(a)anthracenein-duced mammary carcinoma in Intact, Oophorectomized, and Hypophysectomized Rats. Cancer Res. 1972; 32 (2): 233–238. 28. Vander Heiden M.G., Cantley L.C., Thompson C.B.
Understand-ing the Warburg Effect: the metabolic requirements of cel prolif-eration. Science. 2009; 324 (5930): 1029–1033.
29. Liberti M.V., Locasale J.W. The Warburg Effect: How Does it Ben-efit Cancer Cells? Trends Biochem Sci. 2016; 41 (3): 211-218. 30. Ceriello A., Hanefeld M., Leiter L., Monnier L., Moses A.,
Ow-ens D., Tajima N., Tuomilehto J. International Prandial Glucose Regulation (PGR) Study Group. Postprandial glucose regulation
NA
UK
A
KR
Ó
TK
O
SZK
OŁA
and diabetic complications. Arch. Intern. Med. 2004; 164 (19): 2090- 2095.
31. Evans J., Goldfine I., Maddux B., Grodsky G.M. Oxidative stress and stress-activated signaling pathways: a unifying hypothesis of type 2 diabetes. Endocr. Rev. 2002; 23 (5): 599-622.
32. Riehl A., Németh J., Angel P., Hess J. The receptor RAGE: bridg-ing inflammation and cancer. Cell. Commun. Signal. 2009; 7: 12. 33. Piekutowski K., Roszkowski K. Wolne rodniki tlenowe. Ochron-ne działanie witamin antyoksydacyjnych w prewencji i leczeniu nowotworów. Współczesna Onkologia. 1999 (4): 143-144. 34. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Free radicals in biology and
medi-cine, third ed. 1999. Oxford University Press, New York. 35. Woyda-Płoszczyca A., Jarmuszkiewicz W. Udział białek
rozprzę-gających w modulacji funkcji mitochondriów — perspektywy terapeutyczne. Postępy Biochemii. 2008; 54 (2): 188-197. 36. Derdak Z., Fülöp P., Sabo E. i wsp. Enhanced colon tumor
in-duction in uncoupling protein-2 deficient mice is associated with NF-κB activation and oxidative stress. Carcinogenesis. 2006; 5: 956-961.
37. Wiederkehr A., Wollheim C.B. Minireview: Implication of mito-chondria in insulin secretion and action. Endocrinology. 2006; 147: 2643-2649.
38. Zhang C.Y., Baffy G., Perret P. i wsp. Uncoupling protein-2 neg-atively regulates Insulin secretion and is a major link between obesity, beta cel dysfunction, and type 2 diabetes. Cell. 2001; 105: 745-755.
39. Chan C.B., De Leo D., Joseph J.W. i wsp. Increased uncoupling protein-2 levels in β-cells are associated with impaired glucose-stimulated insulin secretion: mechanism of action. Diabetes. 2001; 50: 1302-1310.
40. Godsland I.F. Insulin resistance and hyperinsulinaemia in the development and progression of cancer. Clin. Sci. 2009; 118 (Pt 5): 315–332.
41. Maassen J.A., Burgerng B.M.T., Medema R.H. i wsp. The role of Ras proteins in Insulin Signal Transduction. Horm. Metab. Res. 1992; 24 (5): 214-218.
42. Pisani P. Hyper-insulinaemia and cancer, meta-analyses of epide-miological studies. Arch. Physiol. Biochem. 2008; 114 (1): 63–70. 43. Ahern T.P., Hankinson S.E., Willett W.C. i wsp. Plasma
C-pep-tide, mammographic breast density, and risk of invasive breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013; 22 (10): 1786-1796
44. Sahra IB, Le Marchand--Brustel Y, Tanti J, Bost F. Metformin in Cancer Therapy: A New Perspective for an Old Antidiabetic Drug? Mol Cancer Ther. 2010; 9 (5): 1092-1099.
45. Renehan A.G., Zwahlen M., Minder C. i wsp. Insulin-like growth factor (IGF)-I, IGF binding protein-3, and cancer risk: systematic review and meta-regression analysis. Lancet. 2004; 363 (9418):
1346–1353.
46. Pollak M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia. Nat Rev Cancer. 2008; 8 (12): 915–928.
47. Sachdev D. Targeting the type I insulin-like growth factor sys-tem for breast cancer therapy. Curr Drug Targets. 2010; 11 (9): 1121-1132.
48. Yu H., Rohan T. Role of the insulin-like growth factor family in cancer development and progression. J Natl Cancer Inst. 2000; 92 (18): 1472-1489.
49. Jenab M., Riboli E., Cleveland R.J i wsp. Serum C-peptide, IGFBP-1 and IGFBP-2 and risk of colon and rectal cancers in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer. 2007; 121 (2): 368-376.
50. Gruden G., Araf S., Zonca S. i wsp. IGF-I induces vascular endo-thelial growth factor in human mesangial cells via a Src-depen-dent mechanism. Kidney International. 2003; 63 (4): 1249–1255. 51. Liaw Y., Ko P., Jan S. i wsp. Implications of Type1/2 Diabetes
Mel-litus in Breast Cancer Development: A General Female Popula-tion-based Cohort Study. J Cancer. 2015; 6 (8): 734–739. 52. Gnacińska M., Małgorzewicz S., Stojek M., Łysiak-Szydłowska
W., Sworczak K. Role of adipokines in complications related to obesity. A review. Adv. Med. Sci. 2009; 54 (2): 150–157.
53. Calle E., Rodriguez C., Walker-Thurmond K., Thun M.J. Over-weight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of u.s. adults. N. Engl. J. Med. 2003; 348: 1625– 1638.
54. Becker S., Dossus L., Kaaks R. Obesity related hyperinsulinaemia and hyperglycaemia and cancer development. Arch. Physiol. Bio-chem. 2009; 115 (2): 86–96.
55. Dmoszyńska A., Podhorecka M., Giannopoulos K. Metformin: an old drug in new application. Acta Haematologica Polonica. 2016; 47 (2): 139–145.
56. Potempa M., Jonczyk P., Szczerba K., Kandefer B., Kajdaniuk D. Metformin — today’s panacea. Clin Diabetol. 2016; 5, 4: 117–122. 57. Bannister C.A., Holden S.E., Jenkins-Jones S. i wsp. Can people
with type 2 diabetes live longer than those without? A compari-son of mortality in people initiated with metformin or sulphonyl-urea monotherapy and matched, non-diabetic controls. Diabetes Obes. Metab. 2014; 16: 1165–1173.
58. Kirpichnikov D., McFarlane S.I., Sowers J.R. Metformin: an up-date. Ann Intern Med. 2002; 137: 25-33.
59. Śliwińska A., Drzewoski J. Molecular Action of Metformin in Hepatocytes: An Updated Insight. Curr. Diabetes Rev. 2015; 11: 175-181.
60. Woods A., Johnstone S.R., Dickerson K. i wsp. LKB1 Is the up-stream kinase in the AMP-activated Protein kinase cascade. Curr. Biol. 2003; 13: 2004–2008.
61. Koh H.J.,Arnolds D.E., Fujii N. i wsp. Skeletal muscle-selective
knockout of LKB1 increases insulin sensitivity, improves glu-cose homeostasis, and decreases TRB3. Mol. Cell. Biol. 2006; 26: 8217–8227.
62. Huang S., Bjornsti M., Houghton P. Rapamycins: mechanism of action and cellular resistance. Cancer Biol Ther. 2003; 2: 222-232. 63. Sahra I.B., Le Marchand--Brustel Y., Tanti J, Bost F. Metformin
in Cancer Therapy: A New Perspective for an Old Antidiabetic Drug? Mol Cancer Ther. 2010; 9: 1092-1099.
64. X.W. Wang, Y.J. Zhang. Targeting mTOR network in colorectal cancer therapy. World J Gastroenterol. 2014; 20: 4178–4188. 65. Gong J., Robbins L.A., Lugea A. i wsp. Diabetes, pancreatic
can-cer, and metformin therapy. Front Physiol. 2014; 5: 426. 66. Hwang YP, Jeong HG. Metformin blocks migration and invasion
of tumour cells by inhibition of matrix metalloproteinase-9 acti-vation through a calcium and protein kinase Calpha-dependent pathway: phorbol-12-myristate-13-acetate-induced/extracellular signal-regulated kinase/activator protein-1. Br J Pharmacol 2010; 160: 1195-1211.
67. Coyle C., Cafferty F.H., Vale C., Langley R.E. Metformin as an adjuvant treatment for cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol. 2016; 27 (12): 2184–2195.
68. DeCensi A., Puntoni M., Goodwin P., Cazzaniga M., Gennari A. i wsp. Metformin and Cancer Risk in Diabetic Patients: A Sys-tematic Review and Meta-analysis. Cancer Prevention Res. 2010; 3 (11): 1451-1461.
69. Zhang ZJ., Zheng Z.J., Kan H., Song Y., Cui W., Zhao G. i wsp. Reduced risk of colorectal cancer with metformin therapy in pa-tients with type 2 diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care. 2011; 34 (10): 2323–2328.
70. Noto H., Goto A., Tsujimoto T., Noda M. Cancer Risk in Dia-betic Patients Treated with Metformin: A Systematic Review and Meta-analysis. PLoS One. 2012; 7 (3): e33411.
71. Li D., Yeung S.C., Hassan M.M., Konopleva M., Abbruzzese J.L. Antidiabetic therapies affect risk of pancreatic cancer. Gastroen-terology. 2009; 137 (2): 482–488.
72. Meng F., Song L, Wang W. Metformin Improves Overall Survival of Colorectal Cancer Patients with Diabetes: A Meta-Analysis. J Diabetes Res. 2017; 2014: 5063239.
73. Haring A., Murtola T.J., Talala K., Taari K., Tammela T.L., Auvinen A. Antidiabetic drug use and prostate cancerrisk in the Finnish Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. Scand J Urol. 2017; 51 (1): 5-12.
74. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02325401
75. Lerner M.Z., Mor N., Paek H., Blitzer A., Strome M. Metformin Prevents the Progression of Dysplastic Mucosa of the Head and Neck to Carcinoma in Nondiabetic Patients. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2017; 126 (4): 340-343.
NA
UK
A
KR
Ó
TK
O
SZK
OŁA
Diabetes – its role in carcinogenesis
Magdalena Potempa, Paweł Jonczyk, Aleksandra Potempa, Katarzyna Wilemska-Kucharzewska, Marek Kucharzewski Diabetes mellitus and neoplasms are more and more com-mon medical diagnosis in elderly patients. Coexistence of these two states have growing clinical importance. Con-stantly increased blood glucose concentration followed by hyperinsulinaemia are major factors predisposing to some types of cancer. Disturbed carbohydrates metabo-lism is well known in liver, pancreas, colon and gyne-cological carcinogenesis. It is also possible that diabetes can promote other types of cancer. Hyperglycaemia and insulin resistance lead to more and more insulin blood concentration. This state causes some biochemical and molecular changes, especially proproliferative cell action. Among diabetic patients carcinogenesis is also associ-ated with insulin-like growth factor (IGF-1, Insulin-like
Growth Factor-1) oversecretion. Additionally its receptor
can be activated by insulin too. Role of IGF-1 per se in carcinogenesis is commonly known. In this paper there are presented some scientific reports linking diabetes and cancer. Authors have also described explanation of their interdependence. Moreover authors have reported about anti-cancer role of metformin.
Key words: diabetes, malignant neoplasms, cancer, glucose,
