Dalbawancyna – nowe możliwości leczenia zakażeń w onkohematologii

(1)

DALBAWANCYNA  NOWE MOŻLIWOŚCI LECZENIA ZAKAŻEŃ

W ONKOHEMATOLOGII

DALBAVANCIN  PROVIDING NEW OPTIONS FOR TREATING INFECTIONS IN ONCOHEMATOLOGY

1 Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu

2 Zakład Transplantologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Lublinie 3 Katedra i Klinika Hematologii Uniwersytetu

Medycznego w Łodzi

4 Katedra Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum Uniwersytetu M. Kopernika w Bydgoszczy

} LIDIA GIL

Katedra i Klinika Hematologii i Transplantacji Szpiku,

Uniwersytet Medyczny w Poznaniu, ul. Szamarzewskiego 84, 60-569 Poznań, Tel.: 61 854 93 63, Fax: 61 854 93 56, e-mail: lidia.gil@skpp.edu.pl

Wpłynęło: 11.12.2018 Zaakceptowano: 22.12.2018 DOI: dx.doi.org/10.15374/FZ2018059 * według kolejności na liście Autorów

STRESZCZENIE: Zakażenie stanowi jedno z najpoważniejszych powikłań u chorych leczonych z powodu nowotworów hematologicznych. Odcewnikowe zakażenia łożyska naczyniowego u pacjentów z uszkodzeniem odpowiedzi humoralnej i komórkowej, leczonych w przebiegu nowotworów układu krwiotwórczego i limfatycznego, są istotnym wyzwaniem współczesnej onkohematologii. Obecnie ważnym problemem jest pojawienie się patogenów opornych na antybiotykoterapię. Dalbawancyna jako nowy antybiotyk lipoglikopeptydowy, wykazujący ak-tywność przeciwko patogenom opornym na metycylinę i wankomycynę, może przyczynić się do poprawy skuteczności leczenia. Zastosowanie skutecznej terapii zakażeń w populacji cho-rych onkologicznych przekłada się na wzrost skuteczności terapii przeciwnowotworowej. SŁOWA KLUCZOWE: dalbawancyna, zakażenia bakteryjne, zakażenia związane z obecnością cewnika

ABSTRACT: Infections are among the most serious complications in patients treated for he-matological neoplasms. Catheter-related infections of the vascular bed and their treatment in patients with an impaired humoral and cellular response, who are suﬀering from neoplasms of the hematopoietic and lymphatic systems, constitutes a challenge for modern oncohematolo-gy. The emergence of pathogens resistant to antibiotic therapy is a signiﬁcant problem. Dalba-vancin is a new lipoglycopeptide antibiotic, which is active against methicillin and vancomy-cin resistant pathogens and may improve treatment of catheter-related infections of the va-scular bed. As a result, the catheter will not have to be removed and oncological therapy may continue with normal intensity.

KEY WORDS: bacterial infections, catheter-related infections, dalbavancin

WSTĘP

Zakażenia stanowią jedno z najpoważniejszych powi-kłań u chorych leczonych z powodu nowotworów ukła-du krwionośnego [2]. Dotyczą zarówno pacjentów z grup wysokiego ryzyka, poddawanych intensywnej chemiote-rapii lub transplantacji komórek krwiotwórczych (ang. stem cell transplantation – SCT), jak i leczonych przewle-kle, zwłaszcza z powodu nowotworów limfoproliferacyj-nych, w przypadku których nowoczesne leczenie głębo-ko ingeruje w układ immunologiczny. Pomimo niewątpli-wego postępu w zakresie terapii wspomagającej, powikła-nia infekcyjne stanowią istotną przyczynę śmiertelności

w tej grupie chorych [19]. W ostatnich latach opracowano rekomendacje dotyczące rozpoznawania, zapobiegania, monitorowania i leczenia zakażeń bakteryjnych, grzybi-czych oraz wirusowych w hematologii – ECIL (ang. Eu-ropean Conference of Infection in Leukemia) [1]. Proble-mem pozostaje jednak zmieniająca się epidemiologia za-każeń oraz narastanie oporności na antybiotyki, zwłasz-cza wśród bakterii.

Dalbawancyna jest nowym antybiotykiem o wydłużo-nym czasie działania i szerokim spektrum aktywności wo-bec bakterii Gram-dodatnich, który ze względu farmakoki-netykę i bezpieczeństwo może znaleźć zastosowanie w le-czeniu zakażeń u chorych onkohematologicznych.

(2)

CHARAKTERYSTYKA DALBAWANCYNY

 ZAKRES DZIAŁANIA

PRZECIWBAKTERYJNEGO,

FARMAKOKINETYKA, DAWKOWANIE,

DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE

Dalbawancyna jest glikopeptydem o działaniu bakterio-bójczym, zalecanym w leczeniu ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek miękkich (ang. acute bacterial skin and skin structure infections – ABSSSI) u osób dorosłych (Ryc. 1) [29]. Zgodnie z kryteriami przyjętymi przez FDA (ang. Food and Drug Administration) ABSSSI to zakażenie skóry o po-wierzchni zmian chorobowych co najmniej 75 cm2

(mierzo-nej jako obszar zaczerwienienia, obrzęku lub stwardnienia) [29]. Do ostrych bakteryjnych zakażeń skóry i tkanek mięk-kich kwalifikuje się różne stany kliniczne, obejmujące:

t [BQBMFOJF ULBOLJ ʇD[OFK cellulitis)/różę (erysipelas) – rozumiane jako rozlane zakażenie skóry z rozprze-strzeniającym się obszarem zaczerwienienia, obrzęku i/lub stwardnienia;

t [BLB˃FOJFSBONJFKTDBPQFSPXBOFHPoDIBSBLUFSZ[VKʇDF się ropnym wyciekiem z rany z obecnością zaczerwie-nienia, obrzęku i/lub stwardnienia skóry wokół rany; t EV˃Z SPQJFʤ TLØSZSPQPXJDʒ o [BLB˃FOJF

DIBSBLUFSZ-zujące się obecnością zbiornika ropy w obrębie skó-ry właściwej lub poniżej, z towarzyszącymi objawami pod postacią zaczerwienienia, obrzęku i/lub stward-nienia [4].

Zakres działania przeciwbakteryjnego dalbawancyny obejmuje bakterie Gram-dodatnie z rodzaju Staphylococcus

aureus – w tym szczepy oporne na metycylinę (ang.

methi-cillin-resistant S. aureus – MRSA) i wrażliwe na metycyli-nę (ang. methicillin-sensitive S. aureus – MSSA) –

Strepto-coccus pyogenes, StreptoStrepto-coccus agalactiae, StreptoStrepto-coccus dys-galactiae, grupę Streptococcus anginosus (w tym: S. angino-sus, S. intermedius i S. constellatus) oraz Enterococcus faeca-lis (szczepy wrażliwe na wankomycynę) [4]. Antybiotyk ten

posiada zakres aktywności in vitro porównywalny z innymi glikopeptydami, ale wykazuje większą siłę działania wobec gronkowców i paciorkowców w porównaniu do wankomy-cyny i linezolidu [6, 7, 17]. W badaniach in vitro nie obser-wuje się oporności krzyżowej pomiędzy dalbawancyną a an-tybiotykami z innych grup. Oporność na metycylinę nie ma wpływu na działanie omawianego antybiotyku [4].

Dalbawancyna wiąże się w surowicy w 93% z białkami, głównie albuminami, cechuje się dobrą penetracją do tka-nek, w tym do płynu wypełniającego pęcherze na skórze. Współczynnik stężeń kość/surowica wynosi 13%, stężenie leku mierzone w kościach jest zbliżone do wartości wyliczo-nych na podstawie stężeń w surowicy. Stężenie preparatu w kościach uznaje się za odpowiednie dla zapewnienia dzia-łania przeciwbakteryjnego [12].

Dostępne dowody naukowe w postaci wyników rando-mizowanych badań klinicznych III fazy DISCOVER-1 i DI-SCOVER-2, w których uczestniczyło łącznie 1312 chorych z ostrym bakteryjnym zakażeniem skóry i tkanek mięk-kich, wskazują na skuteczność dalbawancyny w zakresie od-setka wczesnych odpowiedzi klinicznych (przerwanie roz-przestrzeniania się zmian i ustąpienie gorączki, zmniejsze-nie wielkości zakażonego obszaru ≥20%) na poziomie zmniejsze-nie niższym (ang. non-inferior) niż leczenie dożylną wankomy-cyną z możliwością kontynuacji linezolidem [7, 16]. Wyka-zano również podobną skuteczność dalbawancyny po za-kończeniu leczenia w odniesieniu do różnych patogenów stwierdzonych przed rozpoczęciem terapii

(Staphylococ-cus aureus, MRSA, Streptococ(Staphylococ-cus pyogenes) [7, 16].

W bada-niu III fazy wykazano również podobną skuteczność dalba-wancyny stosowanej w dwóch dawkach (1000 mg w dniu 1. i 500 mg w dniu 8.) do linezolidu podawanego 2 razy dzien-nie przez 14 dni u chorych z powikłanym zakażedzien-niem skó-ry i tkanek miękkich (ang. skin and skin structure infection – SSSI), w tym zakażonych MRSA [7].

Dalbawancyna może być stosowana w dwóch schema-tach terapii dwutygodniowej: w dawce podzielonej (1000 mg w 1. i 500 mg 8. dniu) lub w jednorazowej dawce 1500 mg. W badaniu III fazy Dunne i wsp. wykazano podobne działa-nie leku działa-niezależdziała-nie od schematu dawkowania [11]. Dalba-wancyna utrzymuje się w surowicy w stężeniu przekraczają-cym wartości 0,25 μg/ml przez okres ponad 14 dni. U cho-rych z poważnym upośledzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/minutę), niedializowanych, rekomendo-wany jest schemat leczenia dwiema dawkami dalbawancy-ny, obejmujący: dawkę początkową 750 mg oraz dawkę na-stępną 375 mg. W przypadku od łagodnego do umiarko-wanego upośledzenia czynności nerek (klirens kreatyniny ≥30 ml/minutę) nie jest wymagana modyfikacja dawki leku [18]. Nie zaleca się modyfikacji dawki dalbawancyny u cho-rych regularnie hemodializowanych (3 razy w tygodniu), jak również u osób z nieznacznie upośledzoną czynnością wątroby (A w skali Childa-Pugha), pacjentów otyłych czy w wieku podeszłym [18]. Omawiany glikopeptyd nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem izoenzymów cyto-chromu CYP450, dlatego jednoczesne stosowanie substan-cji metabolizowanych przez ten cytochrom nie ma wpływu na farmakokinetykę leku [5]. Wyniki przesiewowego ba-dania in vitro na obecność receptorów nie wskazywały na prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji z innymi cela-mi terapeutycznycela-mi, ani na możliwość istotnych klinicznie interakcji farmakodynamicznych [28].

Dalbawancyna cechuje się dobrą tolerancją leczenia. Zbiorcza analiza badań klinicznych II–III fazy – obejmują-ca 2473 chorych leczonych tym antybiotykiem w pojedyn-czej infuzji dożylnej 1500 mg lub w dwóch dawkach 1000 mg oraz 500 mg podawanych w odstępie tygodnia – wykazała, że

(3)

do najczęstszych działań niepożądanych leku należały: bie-gunka (2,4%), nudności (1,9%) i bóle głowy (1,3%) [4]. Po-ważne reakcje nadwrażliwości (anafilaktyczne) oraz reakcje skórne były raportowane w związku ze stosowaniem anty-biotyków glikopeptydowych, włączając dalbawancynę (jeden przypadek reakcji anafilaktycznej) [4]. Należy zatem zacho-wać ostrożność u pacjentów z udokumentowaną nadwraż-liwością na glikopeptydy. Profil toksyczności dalbawancyny jest korzystny w porównaniu do innych antybiotyków gliko-peptydowych – nie obserwowano objawów mielo-, oto- , ne-fro- i hepatotoksyczności [4, 7, 16].

W porównaniu do rekomendowanych i powszechnie sto-sowanych antybiotyków w leczeniu ABSSSI, przewaga dal-bawancyny przejawia się w niskich wartościach minimal-nego stężenia hamującego MIC₉₀ (ang. minimal inhibitory concentration) dla większości drobnoustrojów wrażliwych na ten preparat (0,06 μg/ml dla Staphylococcus aureus, ≤0,03 μg/ml dla Streptococcus pyogenes). Ponadto dalbawancyna cechuje się silniejszym działaniem wobec gronkowców (S.

aureus) i paciorkowców (B-hemolizujący i Streptococcus vi-ridans) w porównaniu do wankomycyny i linezolidu [6, 7,

17]. Antybiotyk ten wykazuje szybkie działanie bakterio-bójcze w stosunku do drobnoustrojów wrażliwych na dal-bawancynę oraz korzystniejszy profil bezpieczeństwa w po-równaniu do wankomycyny i linezolidu, w szczególności brak działania nefrotoksycznego oraz ototoksycznego cha-rakterystycznego dla wankomycyny. Ponadto lek można po-dawać w pojedynczym, krótkotrwałym wlewie, który gwa-rantuje utrzymywanie się w surowicy odpowiednich warto-ści MIC dla drobnoustrojów wrażliwych na dalbawancynę

przez okres 15 dni. Ten unikatowy profil farmakokinetycz-ny leku umożliwia uniknięcie lub skrócenie pobytu szpital-nego, daje ponadto pewność, że leczenie zastosowano w od-powiedniej dawce.

MOŻLIWOŚCI WYKORZYSTANIA

DALBAWANCYNY W LECZENIU ZAKAŻEŃ

TKANEK MIĘKKICH U CHORYCH NA

NOWOTWORY KRWI

U pacjentów hematologicznych, w tym w szczególności u osób z nowotworami układu krwiotwórczego i limfatycz-nego, występują zaburzenia odporności związane bezpośred-nio z chorobą podstawową oraz ze stosowanym leczeniem [14, 19, 28]. Dla tej grupy chorych opracowano kryteria ro-kownicze, diagnostyczne i terapeutyczne, niezbędne do wła-ściwego postępowania w przebiegu zakażeń [1]. Obejmują one również zakażenia skóry i tkanek miękkich, wydaje się zatem, że definicja ABSSSI nie może być zastosowana do pa-cjentów leczonych z powodu chorób hematologicznych lub poddawanych transplantacji komórek krwiotwórczych. Roz-ległość nacieku zapalnego, stanowiąca jedno ze wskazań do antybiotykoterapii, w przypadku zaburzeń odporności wtór-nych do choroby i/lub leczenia zwykle nie jest porówny-walna do populacji ogólnej, ale znacząco mniejsza [13]. Po-nadto infekcje w omawianej grupie pacjentów mogą prze-biegać bez typowych wykładników zakażenia. Te występu-jące najczęściej obejmują: gorączkę >38,5°C oraz obecność w surowicy biochemicznych wskaźników stanu zapalnego

H H H _H H H H H O O O O O O O O O O O O O O H N H N H N N H N H N NH H N OH OH OH OH OH OH NH NH OH OH OH Cl Cl OH OH CO₂H

(4)

(białko C-reaktywne, prokalcytonina i inne). Wzrost tętna >100 uderzeń/minutę czy też leukocytoza krwi obwodowej nie mają tu zastosowania. U wszystkich pacjentów hema-tologicznych, w tym poddawanych transplantacji komórek krwiotwórczych, w przypadku obecności zmian zapalnych skóry i tkanek miękkich, niezależnie od towarzyszących ob-jawów ogólnych zakażenia – w odróżnieniu od chorych z po-pulacji ogólnej – istnieją wskazania do natychmiastowej an-tybiotykoterapii, z jednoczesnym zastrzeżeniem rozważenia chirurgicznego opracowania rany. Wybór antybiotyku powi-nien być dokonywany na podstawie lokalnej sytuacji epide-miologicznej oraz wyniku oceny preparatu bezpośredniego barwionego metodą Grama [1].

Pacjenci z chorobami układu krwiotwórczego i chłon-nego w większości wymagają wielokrotnych hospitalizacji; częściej niż u innych chorych stwierdza się u nich koloniza-cję opornymi patogenami. Ponadto występują u nich często następujące konsekwencje schorzenia podstawowego oraz jego leczenia: niedożywienie, cukrzyca jatrogenna, niewy-dolność nerek lub uszkodzenie wątroby, co zwiększa ryzyko infekcji. Większość chorych ma założone cewniki lub porty naczyniowe, które ulegają relatywnie częstym zakażeniom drobnoustrojami chorobotwórczymi, w tym w szczególno-ści Staphylococcus sp.

Podstawową grupą pacjentów hematologicznych i lub poddawanych SCT, u których można rozważyć zastosowa-nie dalbawancyny, są chorzy z zakażezastosowa-niem w miejscu wy-tworzenia dostępu naczyniowego, czego konsekwencją jest zakażenie krwi związane z obecnością cewnika [22]. Naj-częściej etiologię powyższych infekcji stanowi flora bak-terii Gram-dodatnich z rodzaju Staphylococcus sp. (rzad-ko MRSA) lub rzadziej Enterococcus – bardzo rzad(rzad-ko

En-terococcus oporny na wankomycynę (ang.

vancomycin-re-sistant enterococci – VRE). Diagnostyka mikrobiologiczna większości wymienionych zakażeń w ośrodkach hematolo-gicznych jest prowadzona zgodnie z rekomendacjami Naro-dowego Programu Ochrony Antybiotyków (NPOA). Ozna-czanie wrażliwości izolatów na dalbawancynę nie jest wyko-nywane rutynowo, w związku z czym należałoby rozszerzyć zakres badania lekowrażliwości o dalbawancynę.

Przeprowadzono badania porównujące skuteczność za-stosowania dalbawancyny z wankomycyną w odcewniko-wym zakażeniu łożyska naczyniowego. Autorzy wykaza-li, że podanie dalbawancyny wiązało się z wyższym odset-kiem skuteczności, przy porównywalnej toksyczności [25]. Te obserwacje znajdują potwierdzenie w opisach przypad-ków i doświadczeniach poszczególnych ośrodprzypad-ków [3, 8, 10, 15, 21]. Z uwagi na wykazanie wysokiej skuteczności lecze-nia dalbawancyną zarówno w badalecze-niach in vitro, jak i in vivo można pokusić się o rozszerzenie wskazań do leczenia tym antybiotykiem u chorych z nowotworami układu chłonne-go z odcewnikową bakteriemią wywołaną przez MSSE (ang.

methicillin-sensitive Staphylococcus epidermidis), MSSA, MRSA, MRSE (ang. methicillin-resistant Staphylococcus

epi-dermidis). Ogromnym problemem w tej populacji pacjentów

są zakażenia łożyska naczyniowego, w tym infekcje związane z obecnością cewnika, czasem współwystępujące z zakrzepi-cą okołocewnikową. U chorych hematologicznych z cewni-kami naczyniowymi częstość infekcji odcewnikowych szaco-wana jest na 16,3 przypadku na 1000 cewnikodni [26]. W ta-kiej sytuacji klinicznej antybiotykoterapia celowana jest po-stępowaniem z wyboru. Niestety nierzadko usunięcie cew-nika naczyniowego jest konieczne w celu osiągnięcia sku-teczności leczenia. Stwarza to problemy u pacjentów onko-logicznych z dostępem naczyniowym i koniecznością konty-nuowania antybiotykoterapii, jak również w dalszym lecze-niu onkologicznym. Dlatego też zastosowanie antybiotyku o udowodnionym działaniu na biofilm bakteryjny, który jed-nocześnie może wpłynąć na pozostawienie cewnika naczy-niowego, wydaje się być atrakcyjnym postępowaniem.

Korzyści z zastosowania dalbawancyny mogą w szcze-gólności dotyczyć chorych na nowotwory limfoproliferacyj-ne, tj. przewlekłe białaczki, chłoniaki, lub na szpiczaka pla-zmocytowego, z założonymi portami naczyniowymi, któ-rzy otktó-rzymują chemioterapię w ramach oddziałów dzienne-go pobytu. Z uwagi na głębokie zaburzenia układu odpor-nościowego występuje u nich podwyższone ryzyko infekcji związanych z obecnością cewnika. Korzyści z zastosowania dalbawancyny mogą odnieść również chorzy na nowotwory limfoproliferacyjne, leczeni intensywne w ramach dłuższej, 4–6-tygodniowej hospitalizacji. Z uwagi na liczne korzyści, które wynikają z możliwości wypisania pacjenta do domu po zakończeniu leczenia choroby podstawowej – bez na-rażania go na przedłużenie pobytu w szpitalu w celu lecze-nia zakażelecze-nia – dalbawancyna wydaje się być lekiem, który koresponduje z potrzebami zarówno lekarzy, jak i chorych. Należy podkreślić fakt, że jednorazowe podanie leku powin-no skutkować ograniczonym wpływem na mikrobiom, co zmniejsza ryzyko rozwoju innych zakażeń, w tym w szcze-gólności przewodu pokarmowego.

Ponadto wykazano korzyść ekonomiczną ze stosowania dalbawancyny [8]. Pacjenci w ciągu pierwszego tygodnia le-czenia po opanowaniu gorączki mogą zostać wypisani do domu i kolejną dawkę otrzymać ambulatoryjnie.

MOŻLIWOŚCI TERAPEUTYCZNE U DZIECI

Z ZAKAŻENIAMI SKÓRY

W analizie powikłań infekcyjnych w okresie 24 miesięcy po SCT w polskich ośrodkach onkologii i hematologii dzie-cięcej, a także w pediatrycznych ośrodkach przeszczepia-nia komórek krwiotwórczych, zakażeprzeszczepia-nia tkanek miękkich stwierdzono odpowiednio u 28/1768 (2,1%) i 5/308 (1,8%) pacjentów [15]. Lista leków dopuszczonych do obrotu do

(5)

leczenia SSSI u dzieci jest bardzo krótka. W ostatnim okre-sie kilka nowych antybiotyków – takich jak: daptomycyna, ceftarolina, telawancyna, dalbawancyna i tedizolid – zostało zarejestrowanych do leczenia zakażeń o etiologii gronkow-cowej, w tym szczepów MRSA u pacjentów dorosłych. Spo-śród tych leków aktualnie tylko ceftarolina i daptomycyna posiadają rejestrację do stosowania u dzieci. Kolejnym le-kiem zarejestrowanym dla dzieci powinna być dalbawancy-na, która ma bardzo korzystny profil aktywności mikrobio-logicznej wobec gronkowców [27].

Dalbawancyna jest lekiem stwarzającym szczególne moż-liwości dla dzieci z SSSI, które dzięki zastosowaniu tego an-tybiotyku mogłyby uniknąć przedłużonej hospitalizacji i stosowania przedłużonych dostępów dożylnych. Ocenia się, że omawiany preparat jest dobrą opcją terapeutyczną w zapaleniach kości i stawów [24].

AKTYWNOŚĆ

IN VITRO DALBAWANCYNY

WOBEC SZCZEPÓW IZOLOWANYCH OD DZIECI

Dalbawancyna wykazuje wysoką skuteczność in

vi-tro wobec szczepów powodujących SSSI u dzieci. W

ana-lizie aktywności in vitro tego antybiotyku wobec nastę-pujących szczepów: Staphylococcus aureus, paciorkowce β-hemolizujące (ang. β-haemolytic streptococci – BHS), gronkowce koagulazo-ujemne (ang. coagulase-negative sta-phylococci – CoNS), Enterococcus faecalis, paciorkowce zie-leniejące (ang. Viridans group streptococci – VGS), izolo-wanych z zakażonej skóry (SSSI) u dzieci, stwierdzono, że dalbawancyna wykazywała wartości MIC_50/90 wynoszące 0,03/0,06 μg/ml wobec szczepów S. aureus i CoNS, w tym wobec opornych (MRSA) i wrażliwych (MSSA) na mety-cylinę. Wartości MIC dla dalbawancyny wobec metycyli-noopornego gronkowca złocistego były 8–32-krotnie niż-sze niż dla daptomycyny, wankomycyny i linezolidu. Leki te wykazywały 100% skuteczność wobec MRSA. Dalbawan-cyna i daptomyDalbawan-cyna cechowały się najwyższą aktywnością wobec CoNS. Natomiast w stosunku do E. faecalis dalba-wancyna była 32-krotnie bardziej aktywna niż: ampicyli-na, daptomycyampicyli-na, linezolid i wankomycyna. Dalbawancy-na, ceftriakson i penicylina były najbardziej aktywne wobec BHS. Szczepy VGS były wrażliwe na dalbawancynę, a warto-ści MIC były 32–64-krotnie niższe niż dla daptomycyny, li-nezolidu i wankomycyny.

FARMAKOKINETYKA I BEZPIECZEŃSTWO

DALBAWANCYNY U DZIECI

Dostępne są dwa badania z zakresu farmakokinetyki dal-bawancyny u dzieci w wieku od 3 miesięcy do 18 lat. Stwier-dzono, że antybiotyk ten był dobrze tolerowany w populacji

pediatrycznej. Określono dawkowanie u dzieci, które daje porównywalną farmakokinetykę jak u osób dorosłych, z czasem półtrwania wynoszącym około 15,5 dnia [9, 15].

Dawkowanie, które pozwoliło na uzyskanie parametrów farmakokinetycznych porównywalnych z tymi u osób doro-słych – u których stosowano dwie dawki 1000 mg w dniu 1. i 500 mg w dniu 8. – to: dla dzieci w wieku 6–18 lat pierwsza dawka 12 mg/kg (maksymalnie 1000 mg) w dniu 1. i druga dawka 6 mg/kg (maksymalnie 500 mg) w dniu 8.; natomiast dla dzieci w wieku od 3. miesięcy do 6 lat: pierwsza dawka 15 mg/kg w dniu 1. i druga dawka 7,5 mg/kg w dniu 8. [15].

Dawkowanie, dzięki któremu uzyskano parametry far-makokinetyczne porównywalne z tymi u osób dorosłych (u których stosowano jednorazową dawkę 1500 mg) to: dla dzieci w wieku 6–18 lat jednorazowa dawka 18 mg/kg (mak-symalnie 1500 mg), a dla dzieci w wieku od 3. miesiąca życia do 6. roku życia – jednorazowa dawka 22,5 mg/kg. Badania przeprowadzono łącznie u 43 chorych: stwierdzono tylko 5 incydentów działań niepożądanych, które mogły mieć związek ze stosowanym lekiem [15, 23].

Biorąc pod uwagę bezpieczeństwo stosowania oraz do-brą tolerancję leku u dzieci, należy mieć nadzieję na rozwój możliwości wykorzystania dalbawancyny u pacjentów pe-diatrycznych.

KONFLIKT INTERESÓW: nie zgłoszono.

PIŚMIENNICTWO

1. Averbuch D, Cordonnier C, Livermore DM et al. Targeted therapy against mul-ti-resistant bacteria in leukemic and hematopoietic stem cell transplant reci-pients: guidelines of the 4th_{European Conference on Infections in Leukemia}

(ECIL-4, 2011). Haematologica 2013;98(12):1836–1847.

2. Baden LR, Swaminathan S, Angarone M et al. Prevention and treatment of cancer-related infections, version 2.2016, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2016;14(7):882–913.

3. Barber KE, Tirmizi A, Finley R, Stover KR. Dalbavancin use for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia. J Pharmacol Pharma-cother 2017;8(2):77–79.

4. Biedenbach DJ, Bell JM, Sader HS, Turnidge JD, Jones RN. Activities of dalba-vancin against a worldwide collection of 81,673 Gram-positive bacterial isola-tes. Antimicrob Agents Chemother 2009;53(3):1260–1263.

5. Biedenbach DJ, Jones RN. Multicenter evaluation of the in vitro activity of dal-bavancin tested against staphylococci and streptococci in 5 European coun-tries: results from the DECIDE Surveillance Program (2007). Diagn Microbiol In-fect Dis 2009;64(2):177–184.

6. Billeter M, Zervos MJ, Chen AY, Dalovisio JR, Kurukularatne C. Dalbavancin: a no-vel once-weekly lipoglycopeptide antibiotic. Clin Infect Dis 2008;46(4):577–583. 7. Boucher HW, Wilcox M, Talbot GH, Puttagunta S, Das AF, Dunne MW. Once-we-ekly dalbavancin versus conventional therapy for skin infection. N Engl J Med 2014;370(23):2169–2179.

8. Bouza E, Valerio M, Soriano A et al. Dalbavancin in the treatment of diﬀe-rent Gram-positive infections: a real-life experience. Int J Antimicrob Agents 2018;51(4):571–577.

9. Bradley JS, Puttagunta S, Rubino CM, Blumer JL, Dunne M, Sullivan JE. Pharma-cokinetics, safety and tolerability of single dose dalbavancin in children 12–17 years of age. Pediatr Infect Dis J 2015;34(7):748–752.

10. Cho JC, Estrada SJ, Beltran AJ, Revuelta MP. Treatment of methicillin-sensitive Staphylococcus aureus bacteremia secondary to septic phlebitis using dalba-vancin. J Clin Pharm Ther 2015;40(5):604–606.

(6)

A randomized clinical trial of single-dose versus weekly dalbavancin for tre-atment of acute bacterial skin and skin structure infection. Clin Infect Dis 2016;62(5):545–551.

12. Dunne MW, Puttagunta S, Sprenger CR, Rubino C, Van Wart S, Baldassarre J. Extended-duration dosing and distribution of dalbavancin into bone and arti-cular tissue. Antimicrobial Agents Chemother 2015;59(4):1849–1855. 13. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA et al. Clinical practice guideline for the use

of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;52(4):e56–e93. 14. Gil L, Styczynski J, Komarnicki M. Infectious complication in 314 patients after

high-dose therapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation: risk factors analysis and outcome. Infection 2007;35(6):421–427.

15. Gonzalez D, Bradley JS, Blumer J et al. Dalbavancin pharmacokinetics and safety in children 3 months to 11 years of age. Pediatr Infect Dis J 2017;36(7):645–653. 16. Jauregui LE, Babazadeh S, Seltzer E et al. Randomized, double-blind compa-rison of once-weekly dalbavancin versus twice-daily linezolid therapy for the treatment of complicated skin and skin structure infections. Clin Infect Dis 2005;41(10):1407–1415.

17. Malabarba A, Goldstein BP. Origin, structure, and activity in vitro and in vivo of dalbavancin. J Antimicrob Chemother 2005;55(Suppl. 2):S15–S20. 18. Marbury T, Dowell JA, Seltzer E, Buckwalter M. Pharmacokinetics of

dal-bavancin in patients with renal or hepatic impairment. J Clin Pharmacol 2009;49(4):465–476.

19. Mikulska M, Del Bono V, Raiola AM et al. Blood stream infections in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients: reemergence of Gram-nega-tive rods and increasing antibiotic resistance. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15(1):47–53.

20. Mikulska M, Viscoli C, Orasch C et al. Aetiology and resistance in bactera-emias among adult and paediatric haematology and cancer patients. J Infect 2014;68(4):321–331.

Septic arthritis in a native knee due to Corynebacterium striatum. Reumatol Clin 2018;14(5):301–302.

22. Penel N, Neu JC, Clisant S, Hoppe H, Devos P, Yazdanpanah Y. Risk factors for ear-ly catheter-related infections in cancer patients. Cancer 2007;110(7):1586–1592. 23. Pfaller MA, Flamm RK, Castanheira M, Sader HS, Mendes RE. Dalbavancin _in vi-tro activity obtained against Gram-positive clinical isolates causing bone and joint infections in United States and European hospitals (2011–2016). Int J An-timicrob Agents 2018;51(4):608–611.

24. Pfaller MA, Mendes RE, Sader HS, Castanheira M, Flamm RK. Activity of dal-bavancin tested against Gram-positive clinical isolates causing skin and skin-structure infections in paediatric patients from US hospitals (2014–2015). J Glob Antimicrob Resist 2017;11:4–7.

25. Raad I, Darouiche R, Vazquez J et al. Eﬃcacy and safety of weekly dalbavancin therapy for catheter-related bloodstream infection caused by Gram-positive pathogens. Clin Infect Dis 2005;40(3):374–380.

26. Schalk E, Hanus L, Färber J, Fischer T, Heidel FH. Prediction of central venous catheter-related bloodstream infections (CRBSIs) in patients with haematolo-gic malignancies using a modiﬁed Infection Probability Score (mIPS). Ann He-matol. 2015; 94(9):1451–1456.

27. Sharma R, Francois D, Hammerschlag MR. New antimicrobial agents for the treatment of staphylococcal infections in children. Pediatr Clin North Am 2017;64(6):1369–1387.

28. Styczyński J, Czyżewski K, Wysocki M et al. Increased risk of infections and in-fection-related mortality in children undergoing haematopoietic stem cell transplantation compared to conventional anticancer therapy: a multicentre nationwide study. Clin Microbiol Infect 2016;22(2):179.e1–179.e10. 29. Xydalba®, Angelini. Charakterystyka produktu leczniczego;

https://ec.eu-ropa.eu/health/documents/community-register/2015/20150219130765/ anx_130765_pl.pdf